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O documento discute a fenilcetonúria, um erro inato do metabolismo causado por mutações no gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase, levando à acumulação de fenilalanina no organismo.
O documento discute a fenilcetonúria, um erro inato do metabolismo causado por mutações no gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase, levando à acumulação de fenilalanina no organismo.
O documento discute a fenilcetonúria, um erro inato do metabolismo causado por mutações no gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase, levando à acumulação de fenilalanina no organismo.
Definem-se como uma condio gentica onde os genes que
codificam enzimas envolvidas em vias metablicas esto mutados;
EIM leva a uma deficincia na atividade de uma enzima
responsvel por um determinado passo no processo metablico;
Individualmente, a incidncia dos erros inatos do metabolismo
rara, havendo 30 EIM para cada 100.000 nascimentos, mas quando considerada coletivamente muito frequente;
Os erros inatos do metabolismo so a principal causa gentica
de morte nascena e na infncia; Mutaes
Os quatro efeitos possveis das mutaes em protenas causadoras
de doenas:
Perda da funo da protena* - a consequncia mais comum da
mutao. Ganho de funo. Aquisio de nova propriedade. Expresso do gene em local e/ou momento errado.
*A gravidade da doena que resulta das mutaes de perda de
funo em geral est relacionada a quantidade de funo perdida. doenas devidas a mutaes em protenas desordens metablicas: Causas e consequncias Fenilcetonria
Phe Try
uma doena gentica recessiva originada pela deficincia
na enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) ou do cofator tetra-hidrobiopterina (BH4).
No existe hidroxilao da fenilalanina (Phe) a tirosina
(Try), levando acumulao da primeira no plasma e dos seus metabolitos nos fluidos biolgicos e tecidos Breve Histrico A descoberta e descrio da Fenilcetonria teve incio em 1934 quando um jovem casal noruegus, Harry e Borgny Egeland, observam seus filhos Liv e Dag.
Liv dizia apenas algumas palavras e caminhava com
irregularidade e Dag no podia falar e era incapaz de andar, comer ou beber por conta prpria.
Borgny visitou um grande nmero de mdicos especialistas,
ervanrias, e at mesmo um curandeiro psquico
Perguntou: porque eles tinham seus bebs saudveis que
gradualmente, tiveram um desvio, cado em profunda deficincia mental? Ningum tinha uma resposta. Breve Histrico Curiosamente, as crianas exalavam um forte odor de mofo de seu cabelo, pele, suor e urina. Ao ser procurado o qumico noruegus Asbjorn Flling iniciou uma srie de testes na urina das crianas
Ele acrescentou algumas gotas de soluo de cloreto frrico
acidificada para cada amostra de urina (Teste de Gerhardt). O teste foi utilizada para detectar o cido acetoactico.
Se cido acetoactico est presente na urina, a amostra fica com
uma cor prpura ou cor de vinho. Mas ambas as amostras das crianas ficou com uma cor verde-escuro, uma reao Folling nunca tinha visto antes. Breve Histrico
Folling fez uma pesquisa na literatura e ningum tinha visto essa
reao antes. Filhos de Borgny estavam excretando uma substncia desconhecida em sua urina. Em sua bancada de laboratrio, Folling estabelecido para identificar a substncia Breve Histrico Aps quatro semanas de tentativa e erro, ele inventou uma maneira de extrair, isolar e purificar o material desconhecido a partir da urina das crianas; Dois meses e 22 litros de urina das crianas mais tarde, Folling concluiu que a substncia desconhecida era cido fenilpirvico, uma substncia qumica normalmente no encontrada na urina;
Denominando a doena recm descoberta como Imbecillitas
Phenylpyruvi. Atualmente, a doena chamada de fenilcetonria ou PKU (phenylketonuria). Causas da Fenilcetonria
Deficincia da enzima Fenilalanina-hidroxilase (PAH)
Deficincia do cofator BH4
Fenilalanina Hidroxilase Fenilalanina Hidroxilase
A origem da doena inicia-se na mutao no gene que codifica
a enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) no cromossoma 12
Essa protena formada por 452 aminocidos
Tetra-hidrobiopterina (BH4)
A (BH4) um cofactor importante
envolvido na sntese da tirosina, L- DOPA, 5hidroxiltriptofano (5-HTP), xido ntrico e glicerol
O cofactor BH4 reduz o Fe3+ de cada sub-unidade de PAH a
Fe2+; uma pterina no-conjugada.
A deficincia no cofactor deve-se s enzimas envolvidas no
processo de sntese ou regenerao e causa, para alm de HPA, sinais e sintomas a nvel neurolgico visto que est envolvido na sntese de serotonina e L-DOPA Tetra-hidrobioptrina (BH4) Fenilalanina um aminocido essencial Devem fazer parte da dieta porque o organismo humano no tem capacidade de sintetizar.
Phe obtido a partir da dieta
Aps absoro, convertido
noutro aminocido, a tirosina (Try) atravs da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) e do cofator tetra- hidriobiopterina (BH4) Via metablica da fenilalanina
O metabolismo da fenilalanina (Phe) comea com a sua hidroxilao a
tirosina (Try); O processo catalisado pela enzima fenilalanina hidroxilase (PAH); Esta reao requer o cofator (BH4) que funciona como redutor; Mecanismo de regulao
Em um indivduo normal, a atividade da enzima
fenilalanina-hidroxilase regulada pela concentrao do aminocido fenilalanina. Em altas concentraes de fenilalanina, a enzima PAH ativada para converso em tirosina.
Em um individuo com PKU, com deficincia da enzima
PAH, uma via alternativa ativada, com a formao de subprodutos de fenilalanina. Via METABLICA ALTERNATIVA DA FENILALANINA Via metablica da tirosina HIPERFENILALANINEMIAS
A HPA inclui a fenilcetonria (PKU), sendo o EIM mais
comum entre a populao caucasiana, com uma incidncia de 1 em cada 10000 indivduos
A mutao do gene que codifica a enzima fenilalanina
hidroxilase (PAH) origina um espetro de fentipos que se definem de acordo com a concentrao de Phe no organismo
Originando tipos de hiperfenilalaninemias diferentes:
PKU clssica (I), PKU moderada (II) e HPA suave (III) Tipos de FENILCETONRIA
Fenilcetonria clssica ou PKU clssica (I): os nveis sanguneos de
fenilalanina so muito altos (acima de 20mg/dl) neste caso o tratamento necessrio.
Fenilcetonria leve: ou PKU moderada (II): os nveis sanguneos de
fenilalanina so entre 10 e 20mg/dl) neste caso o tratamento necessrio.
Hiperfenilalaninemia permanente ou HPA suave (III): os nveis
sanguneos de fenilalanina so mais baixos, porm acima do normal (entre 4 e 10mg/dl) Aspetos clnicos
Os fenilcetonricos apresentam-se clinicamente normais
nascena, comeando a manifestar atrasos no desenvolvimento por volta dos 6 meses de idade, juntamente com espasmos, hipotonia e erupes da pele. Apresentam diminuio na pigmentao, microcefalia e epilepsia. A excreo de fenilcetonas fornece urina um odor caracterstico
Os doentes no tratados ou os que abandonam o tratamento,
apresentam danos a nvel mental, comportamental, neurolgico e fsico. O atraso psicomotor , habitualmente, profundo, e a maioria apresenta um coeficiente de inteligncia (QI) baixo, agressividade e ansiedade. Na fase de adolescncia, estes doentes revelam comportamentos autistas e hiperatividade Crianas com pku Diagnstico
O diagnstico da HPA feito atravs de programas de
triagem neonatal. Caso o resultado seja positivo, o teste ter de ser confirmado
O teste consistia num ensaio de inibio bacteriana que se
baseava no fato das Bacillus subtilis necessitarem da fenilalanina para o seu crescimento, detectando apenas a presena, e no a exata concentrao de fenilalanina. Verificam-se alguns falso-positivos, devido ao uso do inibidor -2-tiofenilalanina
As amostras de sangue so obtidas no hospital ou no
consultrio mdico e depois enviadas para os laboratrios. Este um mtodo muito til para a triagem em massa. A espetrometria em massa tandem o mtodo mais eficaz para o diagnstico, j que permite determinar concentraes de aminocidos com elevado grau de confiana, em pequenos volumes de sangue ou plasma, com elevada preciso e exatido.
Este mtodo produz poucos falsos positivos, pois mede os nveis de
Phe e tirosina (Tyr) e a proporo Phe/Tyr, diminuindo a utilizao de outros recursos, para alm de permitir detectar outros EIM
O rastreio deve ser feito nos primeiros dias de vida, de modo a
serem tomadas medidas em caso positivo
Geralmente, as amostras de sangue so recolhidas do segundo ao
quinto dia de vida do recm-nascido, no entanto, a triagem pode acontecer at aos sete dias de vida Espectros
= 165,19 g/mol = 181,19 g/mol Teste de pesquisa do cofator BH4
O teste de pesquisa do cofator BH4 tem como finalidade
distinguir a causa de HPA, ou seja, se se deve deficincia na enzima PAH ou no cofator BH4
Quando a origem se deve mutao no gene, a resposta a
BH4 pobre, no entanto, quando o problema a nvel do cofator h uma boa resposta ao teste de pesquisa
Este teste feito para diferenciar o tipo de tratamento a ser
aplicado
Este mtodo consiste na administrao por via oral de 20
mg/kg de cofator BH4. Teste de pesquisa do cofator BH4
Os nveis de Phe no sangue so medidos antes da
administrao oral de BH4 e 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas depois.
Um resultado positivo para BH4 consiste numa
diminuio de 30 % na concentrao de Phe.
O teste deve ser feito logo que o beb seja admitido no
hospital com suspeita de desordem metablica Tratamento
O tratamento baseia-se na reduo dos nveis plasmticos de
fenilalanina, de forma a evitar os efeitos neuropatolgicos da doena. O mais importante a rapidez com que se inicia o tratamento, que deve acontecer logo que se detecte a doena.
O tratamento convencional para a PKU consiste uma dieta
hipoproteica e pobre em fenilalanina, suplementada com substitutos proteicos e tirosina. O leite materno e as frmulas comerciais infantis fornecem quantidades adequadas de fenilalanina essencial.
Suplementada com uma frmula Phe-free, contendo
aminocidos essenciais e no essenciais que compensam a falta de protena Tratamento
No entanto, apesar destas medidas terem como objetivo eliminar
os sintomas associados PKU, tm efeitos secundrios associados dieta restritiva, tais como atraso no crescimento, desenvolvimento precoce, osteoporose, entre outros.
Alm disso, a adeso dieta tem tendncia a diminuir
conforme a faixa etria, sendo difcil de manter, principalmente, na puberdade.
Nas ltimas dcadas tm sido desenvolvidos novos mtodos de
tratamento, tais como terapia com BH4, suplementao com aminocidos, terapia gnica ou ainda tratamento com enzimas de substituio. A maior desvantagem do uso do cofator no tratamento da PKU o seu elevado custo