RT03 Efectos Biologicos2 RT Es Web

OIEA Material de Entrenamiento en Proteccin Radiolgica en Radioterapia
PROTECCIN RADIOLGICA EN
RADIOTERAPIA
Parte 3
Efectos Biolgicos
Conferencia 2: Altas Dosis en
Radioterapia
IAEA
International Atomic Energy Agency
Generalidades
La radiobiologa es de gran importancia

para la radioterapia. Permite la
optimizacin del plan radioteraputico
para cada paciente con respecto a
La dosis total y cantidad de fracciones
Tiempo total del tratamiento radioteraputico
Probabilidad de control del tumor (TCP) y
probabilidad de complicacin de tejido
normal (NTCP)
IAEA
Parte 3. Efectos biolgicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 2
Objetivos
Comprender los antecedentes radiobiolgicos de

la radioterapia
Lograr familiarizacin con los conceptos de
probabilidad de control del tumor y de probabilidad
de complicacin de tejido normal
Conocer de la existencia de modelos
radiobiolgicos bsicos que se pueden emplear
para describir los efectos de la dosis de radiacin
y de su fraccionamiento
IAEA
Contenido
1. Radiobiologa bsica
2. El modelo cuadrtico lineal
3. Las cuatro Rs de la radioterapia
4. Tiempo y fraccionamiento
IAEA
1. Radiobiologa bsica
El objetivo de la radioterapia es matar las

clulas tumorales sin daar los tejidos
normales
Fuentes de braquiterapia
Haz 2
Haz 1 Haz 3
Paciente
Tumor
Tanto en la irradiacin externa como en

braquiterapia, inevitablemente, el tejido
normal tambin recibe cierta dosis
IAEA
Radiobiologa bsica: blanco
El objetivo de la radioterapia es matar clulas

tumorales estas pueden estar en un volumen
tumoral, en ndulos linfticos drenantes, y/o en
pequeas diseminaciones microscpicas.
La radiobiologa del tumor es compleja la

respuesta depende no solo de la dosis sino tambin
de la radiosensibilidad individual, de la intervencin
oportuna y del factor tiempo, de la magnitud de cada
fraccin, de otros elementos que se presentan al
unsono (ej. quimioterapia),
Existen varias vas para la esterilizacin del

tumor [ej. muerte celular mittica, apoptosis (=
muerte celular programada), ]
IAEA
Curvas de supervivencia
IAEA
Radiobiologa: tumor
La irradiacin mata clulas

Existen diferentes mecanismos para matar
las clulas
Diferentes tumores tienen diferente
radiosensibilidad
La reduccin de sus dimensiones hace al
tumor
Mejor oxigenado
Crecer ms rpido
IAEA
Radiobiologa: micrometstasis
Los tumores se pueden difundir primero a

travs de tejidos adyacentes y ndulos
linfticos vecinos
Necesario irradiar tempranamente pequeos
depsitos de clulas clonognicas
Se requiere menor dosis puesto que cada
fraccin de radiacin reduce la cantidad de
clulas por un determinado factor
IAEA
El blanco en radioterapia
El volumen tumoral
Puede resultar posible distinguir
diferentes partes del tumor en
trminos de radiosensibilidad y de
actividad clonognica
Confirmada propagacin del
tumor
Potencial propagacin del tumor
IAEA
Recordatorio
Tumor palpable (1cm3) = 109clulas !!!

Gran masa (1kg) = 1012 clulas necesita
una eliminacin celular mayor en tres
rdenes de magnitud
Tumor microscpico, micrometstasis =
aprox. 106 clulas -
necesita menos
dosis
IAEA
Radiobiologa: tejidos normales
No afectar los tejidos normales es esencial

para un buen resultado de la radioterapia
La radiobiologa de los tejidos normales puede

ser an ms compleja que la de los tumores:
Los diferentes rganos responden de forma
diferente
La respuesta es en s de un conglomerado de
clulas y no de las clulas individualmente
En general lo ms importante es la reparacin del
dao
IAEA
Diferentes tipos de tejido
rganos seriados (ej. rganos paralelos (ej.

col. vertebral) pulmones)
IAEA
Diferentes tipos de tejido
rganos seriados (ej. rganos paralelos (ej.

col. vertebral) pulmones)
Los efectos de la radiacin en el rgano son diferentes
IAEA
Efectos de volumen
Mientras ms tejido normal sea irradiado en

rganos paralelos
Mayor ser el dolor del paciente
Mayor probabilidad de fallo total de un rgano
Regla prctica mientras mayor el volumen
menor ha de ser la dosis
En rganos seriados incluso un pequeo
volumen que sea irradiado por encima de un
umbral puede provocar fallo total del rgano
(ej. mdula espinal)
IAEA
Clasificacin de los efectos de las
radiaciones en los tejidos normales
Reacciones tempranas o Reacciones tardas
agudas Incluyen
Incluyen Telangectasia
Enrojecimiento de la Dao a la mdula
piel, eritema espinal, parlisis
Fibrosis
Nuseas
Fstulas
Vmitos
Cansancio Se presentan a partir
de 6 meses despus
Por lo general ocurren
de la irradiacin
durante el curso de la
RT o en un intervalo de
3 meses
IAEA
Clasificacin de los efectos de las radiaciones
en los tejidos normales
Reacciones tempranas Reacciones tardas

o agudas
Los efectos tardos pueden ser un

resultado de reacciones tempranas severas:
heridas por radiacin con trascendencia
IAEA
Efectos tardos
Con frecuencia se les denomina complicaciones (consultar ICRP report 86)
Pueden aparecer muchos aos despus del tratamiento
Pueden ser clasificados los grados inferiores seran los ms frecuentes
IAEA
Comentarios sobre la vascularization
Los vasos sanguneos desempean un rol muy

importante en la determinacin de los efectos
de las radiaciones tanto en los tumores como
en los tejidos normales
La vascularizacin determina la oxigenacin y
por tanto la radiosensibilidad
Los efectos tardos pueden estar relacionados
con dao vascular
IAEA
Resumen de los efectos de las radiaciones
El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y

su propagacin confirmada y/o sospechada
Es necesario conocer tanto los efectos sobre el
tumor como sobre los tejidos normales
Los tejidos normales deben ser considerados como
todo un rgano
Los efectos de las radiaciones son complejos la
discusin detallada de los efectos de las radiaciones
no est en el alcance de este curso
Se emplean modelos para reducir la complejidad y
permitir la prediccin de los efectos...
IAEA
Existe una considerable experiencia clnica con la
radioterapia, sin embargo, se desarrollan nuevas
tcnicas y la radioterapia no siempre se administra
de la misma manera.
Los modelos radiobiolgicos pueden

ayudar a predecir los resultados clnicos
cuando los parmetros del tratamiento
son modificados (incluso si resultan
demasiado rsticos para describir la
realidad con exactitud)
IAEA
Modelos radiobiolgicos
Existen muchos modelos

Se basan en la experiencia clnica, en
experimentos a nivel celular o simplemente en
la maravilla o simplicidad de las matemticas
Uno de los modelos ms simples y ms
empleados es el llamado cuadrtico lineal o
modelo alfa/beta desarrollado y modificado
por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos
otros.
IAEA
2. El modelo cuadrtico lineal
Supervivencia celular:
fraccin nica: S = exp(-(D + D2))
(n fracciones de tamao d: S = exp(- n (d + d2))
Efecto biolgico:
E = - ln S = D + D2
E = n (d + d2) = nd ( + d) = D ( + d)
IAEA
Efectividad biolgica
E/ = BED = (1 + d / (/)) D = RE D
donde
BED = dosis efectiva biolgicamente, la dosis que
sera requerida para obtener un cierto efecto a una
tasa de dosis infinitesimalmente pequea (sin
matanzas beta)
RE = eficacia relativa
IAEA
Pregunta rpida
En qu unidades fsicas se da la
relacin a/b?
IAEA
BED resulta til para comparar el efecto de
diferentes planes de fraccionamiento
Se necesita para conocer el cociente a/b de

los tejidos involucrados.
a/b por lo general para tejidos normales es
menor que para tumores
IAEA
El modelo cuadrtico lineal
1
0 2 4 6 8 10
Probability of cell survival
0.1
0.01
cell kill (low a/b)

cell kill (high a/b)
0.001
Dose (Gy)
IAEA
El modelo cuadrtico lineal
1
0 2 4 6 8 10
Alfa determina
0.1
la pendiente inicial
0.01
Beta determina
la a/b)
cell kill (low curvatura
0.001
Dose (Gy)
IAEA
Regla prctica para los cocientes a/b
Cocientes a/b grandes Cocientes a/b pequeos
a/b = 10 a 20 a/b = 2
Reacciones tempranas o Reacciones tardas en los

agudas en los tejidos tejidos, ej. mdula espinal
Potencialidad de cncer
La mayora tumores
de prstata
IAEA
El efecto del fraccionamiento
1
0 2 4 6 8 10
0.1
0.01 cell kill (low a/b)

fractionated (low a/b)
fractionated (low a/b)
0.001
Dose (Gy)
IAEA
Fraccionamiento
Tiende a evitar reacciones tardas en los

tejidos normales mientras menor el
tamao de la fraccin se salvaran ms
tejidos con a/b bajo
Prolonga el tratamiento
IAEA
Precauciones
Esto es solo un modelo

Se necesita conocer los datos radiobiolgicos de
los pacientes
Suposiciones importantes:
Que entre dos fracciones hay reparacin total
Que no hay proliferacin de clulas tumorales que el
tiempo total de tratamiento no influye en nada
IAEA
3. Las 4 Rs de la radioterapia
R Withers (1975)
Reoxigenacin
Redistribucin
Reparacin
Repoblacin (o Regeneracin)
IAEA
Reoxigenacin
El oxigeno constituye un refuerzo importante para

la aparicin de efectos de las radiaciones
(Cociente de Refuerzo por Oxgeno / Oxygen
Enhancement Ratio)
El tumor puede presentar hipoxia (en especial en
su centro, que puede tener un deficiente
suministro de sangre)
Se debe permitir la reoxigenacin del tumor, lo
cual por lo general ocurre un par de das despus
de la primera irradiacin
IAEA
Redistribucin
Las clulas tienen diferentes sensibilidades a las

radiaciones en las diferentes fases del ciclo celular
La mayor sensibilidad a las radiaciones es al
comienzo de la fase S y a finales de la fase G2/M del
ciclo celular
G2 M (mitosis)
G1
S (sntesis)
G1
IAEA
Redistribucin
Por lo general no se puede tener influencia

sobre la distribucin de las clulas en las
diferentes fases del ciclo sin embargo las
radiaciones por s mismas provocan un
bloqueo celular en la fase G2, que conduce a
una sincronizacin
Se debe tener esto en cuenta cuando se
irradien clulas, con intervalos de pocas
horas.
IAEA
Reparacin
Todas las clulas reparan los daos por

radiaciones
Esto forma parte de la reparacin normal de
daos en el ADN
La reparacin es muy eficaz porque el ADN se
daa mucho ms debido a otras influencias
normales (ej. temperatura, compuestos qumicos)
que debido a las radiaciones (por un factor de
1000!)
El tiempo medio para las reparaciones, t r, es del
orden de minutos a horas.
IAEA
Reparacin
Es esencial permitir que los tejidos normales

reparen todos los daos por radiacin posibles,
antes de proseguir con otra fraccin de radiacin.
Esto implica un intervalo mnimo entre fracciones
de seis horas.
La mdula espinal muestra tener una reparacin
especialmente lenta por tanto los intervalos entre
fracciones cuando sta se irradia han de ser de 8
horas al menos.
IAEA
Repoblacin
La poblacin de clulas tambin aumenta durante

la radioterapia
En el caso de las clulas tumorales, esta
repoblacin contrarresta parcialmente la muerte
celular por efecto de la radioterapia
El tiempo potencial de duplicacin de los tumores,
Tp (ej. tumores de cabeza y cuello; o cncer de
cuello del tero) puede ser tan breve como 2 das
por tanto, a medida que avanza el tratamiento de
radioterapia, se pierde hasta el equivalente a 1 Gy,
en muertes celulares
IAEA
Repoblacin
El tiempo de repoblacin de las clulas

tumorales aparentemente vara durante la
radioterapia al inicio puede ser lento (ej.
debido a hipoxia), sin embargo, un cierto
tiempo despus de la primera fraccin de
radioterapia (con frecuencia llamado kick-off
time, Tk) la repoblacin se acelera.
La repoblacin ha de ser tenida en cuenta si se
prolonga/pospone la irradiacin ej. debido a
interrupciones planificadas (o no planificadas),
tales como das feriados.
IAEA
Repoblacin / Regeneracin
Tambin el tejido normal se regenera esto

es un mecanismo importante para reducir los
efectos secundarios de, por ej., la irradiacin
de la piel o de la mucosa
Los planes de irradiacin han de permitir un
tiempo de regeneracin suficiente teniendo en
cuenta los tejidos que reaccionan de forma
aguda
IAEA
Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre
fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T
Reoxigenacin Necesidad T mnimo
Redistribucin Necesidad t mnimo
Necesidad de un t mnimo
Reparacin para tejidos normales
Repoblacin Necesidad de reducir el T
(o Regeneracin) del tumor
IAEA
Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre
fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T
Reoxigenacin Necesidad T mnimo
o do de
Redistribucin edeNecesidad l ograr t t mnimo
a n pa r a
s e p u a r e l pl
N o p t im iz c a so
v e z- o e c a d a
u n a Necesidad
n c ia s d de un t mnimo
Reparacin un s t a
las circ para tejidos normales
Repoblacin Necesidad de reducir el T del

(o Regeneracin) tumor
IAEA
4. Tiempo, dosis y fraccionamiento
Necesidad de optimizar el plan de

fraccionamiento para las condiciones
especficas
Parmetros:
Dosis total
Dosis por fraccin
Tiempo entre fracciones
Tiempo total de tratamiento
IAEA
Ampliacin del modelo cuadrtico
lineal (LQ) para incluir el tiempo:
E = - ln S = n d ( + d) - T
se iguala a ln2/Tp siendo Tp el tiempo

potencial de duplicacin
ntese que el trmino T tiene signo
opuesto al trmino + d indicando
crecimiento del tumor en lugar de muerte
celular
IAEA
El tiempo potencial de duplicacin
El menor tiempo en el cual un tumor puede

duplicar su volumen
Depende del tipo de clulas y puede ser del orden
de los 2 das en caso de tumores de crecimiento
rpido
Se puede determinar con experimentos biolgicos
a nivel celular
Requiere condiciones optimas a favor del tumor y
es la peor variante de resultados
IAEA
Ampliacin del modelo cuadrtico lineal
(LQ) para incluir el tiempo:
E = - ln S = n d ( + d) - T
Incluyendo Tk (kick off time / tiempo de inicio)

que tiene en cuenta un intervalo de tiempo
antes de que el tumor adquiera la mxima
velocidad de repoblacin:
BED = (1 + d / (/)) nd - (ln2 (T - Tk)) / Tp
IAEA
Evidencias del kick off time
IAEA
Empleo del modelo cuadrtico lineal en la
radioterapia con haz externo
Determinar esquemas equivalentes de

fraccionamiento
Determinar parmetros radiobiolgicos
Determinar el efecto de los intervalos en el
tratamiento
ej. Es necesario aplicar dosis adicionales
debido al intervalo largo de fin de semana?
IAEA
Determinacin de esquemas equivalentes
de fraccionamiento
Suponer que dos esquemas de

fraccionamiento son idnticos en efectos
biolgicos si producen el mismo BED:
BED = (1+d1/(/))n1d1 = (1+d2/(/))n2d2
Esto obviamente solo es vlido para un
tipo tejido/tumor con un conjunto de
valores de alfa, beta y gamma
Ver ejemplo al final de la conferencia
IAEA
Braquiterapia
Por lo general no implica una

distribucin homognea de dosis
Permite tratamiento a bajas tasas de dosis
Los tratamientos con altas tasas de dosis
por lo general son dados con fracciones
mayores que las de radioterapia con haz
externo
En algn punto intermedio; tasa de dosis
pulsante
IAEA
El modelo cuadrtico lineal se puede
extender a la braquiterapia
Respecto a las HDR con fracciones breves

de altas dosis se puede proceder de manera
muy similar a la radioterapia con haz
externo
Sin embargo, las heterogeneidades en las
dosis, inherentes a la braquiterapia (vanse
las partes 6 y 11 de este curso), hacen que
resulte difcil efectuar buenos clculos
IAEA
Braquiterapia de LDR
Es una extensin del modelo cuadrtico

lineal para abarcar las bajas tasas de dosis
que logran una reparacin significativa
durante el tratamiento
La Matemtica fue desarrollada por R Dale
(1985)
Demasiado compleja para el presente
curso
IAEA
Braquiterapia
El modelo LQ permite el clculo de BED
para la braquiterapia
Es posible la comparacin entre haz externo y
braquiterapia
Es posible la adicin de dosis biolgicamente
eficaces
La braquiterapia tiene el potencial de
minimizar la dosis a las estructuras
normales probablemente, el factor ms
importante an resulta la buena geometra
de los implantes
IAEA
Sin embargo, tener precaucin
Todos los modelos son eso: modelos

Los parmetros radiobiolgicos no son
bien conocidos
Parmetros para una poblacin de
pacientes pueden no ser aplicables para
un paciente en especfico
IAEA
Observaciones sobre las caractersticas
de las radiaciones
No solo en proteccin radiolgica existe una eficacia

diferente de los diversos tipos de radiaciones sin
embargo:
El efecto preocupante es diferente
La Eficacia Biolgica Relativa (valores de la RBE;
Relative Biological Effectiveness) es diferente - ej. para
los neutrones en terapia RBE es aprox. 3
El efecto del fraccionamiento puede ser muy diferente
IAEA
Adaptada de Marco Zaider (2000)
IAEA
Comparacin de la respuesta a dosis
de neutrones y de fotones
neutrones
fotones
IAEA
Resumen
La radiobiologa es esencial para comprender

los efectos de la radioterapia
Tambin es importante para la proteccin
radiolgica del paciente puesto que permite
minimizar los efectos de las radiaciones en los
tejidos saludables
Existen modelos que permiten estimar los
efectos de un determinado plan de radioterapia
La precaucin es necesaria al aplicar un
modelo a cada paciente como individuo, - no
se debera ignorar el criterio clnico
IAEA
Dnde obtener ms informacin?
En otras sesiones
Referencias:
Steel G (ed): Radiobiology, 2nd ed. 1997
Hall E: Radiobiology for the radiologist, 3rd ed.
Lippincott, Philadelphia 1988
Withers R. The four Rs of radiotherapy. Adv.
Radiat. Biol. 5: 241-271; 1975
IAEA
Preguntas?
IAEA
Pregunta
Por favor; determinar la dosis por

fraccin en un tratamiento de cinco
fracciones de una radioterapia
paliativa que resulta en la misma dosis
biolgicamente efectiva al tumor que
una sola fraccin de 8Gy [asumir a/b =
20Gy (tumor) o 2Gy (mdula espinal)].
IAEA
Respuesta (parte 1)
Asumiendo que no hay efectos en funcin del tiempo (es

decir, que el tiempo entre fracciones es suficientemente
largo para permitir la reparacin total; y que el tiempo
total del tratamiento es lo suficientemente corto para
evitar una repoblacin significativa durante el
tratamiento) la dosis biolgicamente eficaz [biologically
effective dose (BED)] de los planes de tratamiento se
puede calcular como:
BED = nd (1 + d/(a/b)) siendo n el nmero de fracciones,
d la dosis por fraccin y a/b el cociente alfa-beta
BED (tumor, una sola fraccin) = 1 8 (1 + 8/20) =
11.2Gy
IAEA
Respuesta (parte 2)
Para obtener una BED similar en cinco fracciones

para el tumor; se necesita administrar 2Gy por
fraccin (BED = 11Gy)
BED (mdula espinal, una sola fraccin) = 1 8 (1 +
8/2) = 40Gy
Para obtener una BED similar en cinco fracciones
para la mdula espinal; se necesita administrar 3.1Gy
por fraccin (BED = 39.5Gy)
Este ejemplo ilustra cuanto ms sensible al
fraccionamiento resulta el tejido normal de reaccin
tarda. La dosis nica de 8Gy es casi 4 veces ms
txica para la mdula espinal que para un tumor.
IAEA

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La radiobiologa es de gran importancia

Comprender los antecedentes radiobiolgicos de

El objetivo de la radioterapia es matar las

Tanto en la irradiacin externa como en

El objetivo de la radioterapia es matar clulas

La radiobiologa del tumor es compleja la

Existen varias vas para la esterilizacin del

La irradiacin mata clulas

Los tumores se pueden difundir primero a

Tumor palpable (1cm3) = 109clulas !!!

No afectar los tejidos normales es esencial

La radiobiologa de los tejidos normales puede

rganos seriados (ej. rganos paralelos (ej.

rganos seriados (ej. rganos paralelos (ej.

Los efectos de la radiacin en el rgano son diferentes

Mientras ms tejido normal sea irradiado en

Reacciones tempranas Reacciones tardas

Los efectos tardos pueden ser un

Los vasos sanguneos desempean un rol muy

El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y

Los modelos radiobiolgicos pueden

Existen muchos modelos

Se necesita para conocer el cociente a/b de

cell kill (low a/b)

Cocientes a/b grandes Cocientes a/b pequeos

Reacciones tempranas o Reacciones tardas en los

0.01 cell kill (low a/b)

Tiende a evitar reacciones tardas en los

Esto es solo un modelo

El oxigeno constituye un refuerzo importante para

Las clulas tienen diferentes sensibilidades a las

Por lo general no se puede tener influencia

Todas las clulas reparan los daos por

Es esencial permitir que los tejidos normales

La poblacin de clulas tambin aumenta durante

El tiempo de repoblacin de las clulas

Tambin el tejido normal se regenera esto

Reoxigenacin Necesidad T mnimo

Redistribucin Necesidad t mnimo

Reoxigenacin Necesidad T mnimo

Repoblacin Necesidad de reducir el T del

Necesidad de optimizar el plan de

se iguala a ln2/Tp siendo Tp el tiempo

El menor tiempo en el cual un tumor puede

Incluyendo Tk (kick off time / tiempo de inicio)

BED = (1 + d / (/)) nd - (ln2 (T - Tk)) / Tp

Determinar esquemas equivalentes de

Suponer que dos esquemas de

Por lo general no implica una

Respecto a las HDR con fracciones breves

Es una extensin del modelo cuadrtico

Todos los modelos son eso: modelos

No solo en proteccin radiolgica existe una eficacia

La radiobiologa es esencial para comprender

Por favor; determinar la dosis por

Asumiendo que no hay efectos en funcin del tiempo (es

Para obtener una BED similar en cinco fracciones

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