Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Facultad de Farmacia y Bioqumica

DEPARTAMENTO ACADEMICO DE
FARMACOLOGIA, BROMATOLOGIA Y
TOXICOLOGIA
Farmacocintica Clnica

CIDO
Integrantes: VALPROICO
Flores Mamani Anna
Motta Pardo Angelo
Novoa Ordoez Luz
Palma Albino Cleni
Rojas Lopez Nancy
Yi Zapata Diego
 INTRODUCCION
El cido valproico, es un compuesto de cadena ramificada de cido
carboxlico (2 cido propil pentanoico) con una estructura qumica muy similar
a la de los cidos grasos de cadena corta. relacionado con el cido gamma
aminobutrico (GABA) similar en su estructura a los cidos endgenos. Es
ligeramente soluble en agua y muy soluble en disolventes orgnicos.
(Fuente : DIGEMID INFORME TECNICO N 01 2010).
Segn la informacin disponible de la Administracin de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos
(EMA), el Formulario Nacional Britnico en nios (BNFC) y el Formulario Nacional
Britnico actualizado a Septiembre del 2009, autorizan el uso de valproato en nios y
adultos para el tratamiento de la crisis generalizadas primarias, en particular crisis de
ausencia y mioclnicas y tambin para las crisis parciales como profilaxis de segunda
lnea y en el trastorno bipolar.(Departamento de Ciencias Neurolgicas Campus
Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile;2011).

El cido valproico (bajo la forma de Valproato de sodio) es un medicamento

esencial considerado en la 15 Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de
la Organizacin Mundial de la Salud, Valproato de sodio est incluido en el
Petitorio Nacional de medicamentos Esenciales (PNME) en las
presentaciones de jarabe por 150mg/5ml y tabletas orales de 300 mg y 500
mg
MOTTA PARDO
..
Cuando las concentraciones
sricas de AV superan los 850
mcg/L y el estado del paciente
es grave, la indicacin es la
hemodilisis.

La encefalopata inducida por acido

valproico es una reaccin adversa
reversible, pero potencialmente fatal
que requiere un alto ndice de
sospecha.

El CYP 2C9 / 2C19 genotipo, de acuerdo

con un segundo plano las respectivas
enzimas en el metabolismo VPA.,
En la actualidad no es de importancia
clnica para la variabilidad en la
farmacocintica de VPA.

MOTTA PARDO
 6. EFECTO DE LAS ENFERMEDADES EN LA
FARMACOCINETICA Y DOSIFICACION

ESTIMAR LA Se clasifica de
6.1.1. MTODO DEPURACION acuerdo con los
DE AJUSTE DE estados y
DOSIS INICIAL (CLEARANCE condiciones de
ESTIMATE) enfermedad

Por ejemplo, para un

paciente adulto de 70
kg con cirrosis heptica
o hepatitis aguda, se
supone un aclaramiento
de cido valproico a la
igualdad de 3-4 mL / h /
kg: 70 kg 3,5 mL / h /
kg = 245 mL / h o 0.245
L / h.
MOTTA PARDO
 INDICACIONES
Generalizada
Epilepsia Parciales

Trastornos bipolares
Cuando el Litio est
Episodios contraindicado, no se
tolera, ni responde de
maniacos forma adecuada.
Episodios maniaco mixtos

Fuera de Polifarmacia psiquitrica.

indicacin Categora D (Disminuye el
IQ en infantes)
off label
Embarazadas: Estudios de monitorizacin indican que puede
causar teratogenesis y malformaciones (incrementa el riesgo de
espina bfida)
MECANISMO DE ACCION DEL
ACIDO VALPROICO

ROJAS FLORES
El amplio espectro antiepilptico se debe a sus
mltiples mecanismos de accin.
Aumenta la concentracin cerebral de GABA:

o Aumento de su sntesis (GAD).

o Disminucin de su degradacin (SAD y de la
GABA transaminasa)
o Aumento de su liberacin.
Reduce la liberacin de acido asprtico (pero
no acido glutmico) efecto antimioclnico.
Inhibe los canales de sodio dependientes de
voltaje (no en el hipocampo).
Inhibe los canales de calcio T, (no en el
tlamo).
ROJAS FLORES
ROJAS FLORES
 INTERACCIONES CON FARMACOS

El Acido valproico es un inhibidor potente de sistemas de enzimas

de metabolismo heptico; la inhibicin de la enzima relacionada
con el cido valproico.

Tasa de aclaramiento

Concentraciones en estado
estacionario.

CLONAZEPAM, CARBAMAZEPINA, FENITONA, PRIMIDONA,

LAMOTRIGINA, Y ETOSUXIMIDA, ZIDOVUDINA, AMITRIPTILINA,
NORTRIPTILINA

NOVOA
MEDICAMENTOS QUE PUEDEN AFECTAR ACLARAMIENTO
DE CIDO VALPROICO Y CONCENTRACIN EN ESTADO
ESTACIONARIO
Disminucin de los niveles por induccin
enzimtica.
Aclaramiento de cido
valproico
Concentraciones sricas en
estado estacionario de
cido valproico.
FENITONA, LAMOTRIGINA, RIFAMPICINA,
CARBAMAZEPINA
Aclaramiento de cido
valproico
Concentraciones sricas en
estado estacionario de
cido valproico.
CIMETIDINA, CLORPROMAZINA Y
FELBAMATO
NOVOA
PARMETROS FARMACOCINTICOS

Farmacocintica no
lineal

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
PARMETROS FARMACOCINTICOS
VOLUMEN DE
DISTRIBUCIN
El volumen de distribucin del acido valproico (V = 0,15 hasta 0,2 L / kg)
se ve afectada por la unin a protenas del plasma dependiente de la
concentracin y se determina por el volumen fisiolgico de la sangre
(VB) y los tejidos (VT), as como la fraccin libre de la droga en la sangre
(fB) y tejidos (fT):

A medida que aumentan las concentraciones de cido valproico, la

fraccin libre del frmaco en la sangre aumenta lo que provoca un
aumento de los volumen de distribucin del medicamento:

Ana Gabriela Flores Mamani -13040074

FLORES
 PARMETROS FARMACOCINTICOS
BIODISPONIBLIDAD

El cido valproico se absorbe con rapidez y por completo despus de la

administracin oral. Se observa una concentracin plasmtica mxima en el
plazo de 1 a 4 h, aunque se puede retrasar varias horas si el frmaco se da en
comprimidos con capa entrica o se ingiere con los alimentos.
Forma farmacutica Biodisponibilidad (F)

intravenosa 1

intramuscular No recomendada

Capsula orales 0.95

Comprimidos gastrorresistentes con liberacin retardada 0.95

Comprimidos de liberacin prolongada 0.87

Ana Gabriela Flores Mamani -13040074

FLORES
PARMETROS FARMACOCINTICOS

La dosis de mantenimiento es 15 mg / kg / da resultando en 1.000 mg

o 500 mg dos veces al da para la mayora de pacientes adultos. Sin
embargo, debido a la edad y la coadministracin de otros frmacos
antiepilpticos que sean inductores enzimticos (por ejemplo,
carbamazepina, fenitona, fenobarbital) afect a la farmacocintica de
cido valproico.

FLORES
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 PARMETROS FARMACOCINTICOS
cido valproico
Acido valproato de sodio (la sal sdica del cido
valproico valproico)
divalproato sdico

El cido valproico se encuentra disponible como:

Uso parenteral: solucin inyectable de 100 mg / mL.

Para uso oral:
jarabe (50 mg / ml)
cpsula blanda (250 mg)
cpsulas con recubrimiento entrico (125 mg, 250 mg, y
500 mg)
comprimidos de liberacin sostenida (250 mg y 500 mg).

FLORES
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PARMETROS FARMACOCINTICOS
CLEARANCE

El cido valproico se elimina

principalmente por metabolismo
heptico (> 95%). El metabolismo
heptico es a travs de la
glucuronidacin, -oxidacin, y -
hidroxilacin. Glucuronidacin est
mediada principalmente por UGT1A6,
UGT1A9, y UGT2B7.

FLORES
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 PARMETROS FARMACOCINTICOS
El acido valproico tiene una baja
relacin de extraccin heptica. En
este caso la tasa de aclaramiento
heptico es descrita por la relacin
clsico que se utiliza para describir
la depuracin heptica:

ClH =

Dado que el cido valproico tiene

una baja relacin de extraccin
heptica, esta expresin para la
depuracin heptica simplifica a ClH
= fBClint.

FLORES
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PARMETROS FARMACOCINTICOS

Una reduccin en la unin a la albmina aumentar la fraccin

libre, farmacolgicamente activa, pero tambin la fraccin libre
disponible para ser eliminada, con lo que tambin aumenta el
aclaramiento total de cido valproico. Esto lleva a una
disminucin de la concentracin plasmtica total, mientras que la
concentracin de cido valproico libre se mantiene o incluso
aumenta. Un incremento de la dosis provocara un aumento en
la concentracin no unida a protenas, aumentando el riesgo de
toxicidad.

FLORES
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PARMETROS FARMACOCINTICOS
VIDA MEDIA
PLASMATICA

Se relaciona con el aclaramiento y volumen de distribucin

usando la misma ecuacin que para una farmacocintica lineal:

T1/2 =

Sin embargo, el aclaramiento y volumen de distribucin dependen de

la unin del acido valproico a protenas plasmticas, la vida media
tambin cambia con los cambios de dosificacin de frmaco o de
concentracin.

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
PARMETROS FARMACOCINTICOS

Usando el promedio de la depuracin y el volumen de distribucin para un adulto:

V = 0.15 L / kg,
Cl = 10 ml / h / kg o 0.010 L / h / kg

T 1 / 2 = ( 0,693 V) / Cl
T 1 / 2 = (0,693 0,15 L / kg) / 0.010 L / h / kg
T 1 / 2 = 10 h.

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
 PARMETROS FARMACOCINTICOS
Aclaramiento y volumen de distribucin aumentan a 0.30 L / kg y 0.020 l / h /
kg, respectivamente, debido a la disminucin de la unin a protenas:

T 1 / 2 = ( 0,693 V) / Cl
T 1 / 2 = (0,693 0,30 L / kg) / 0.020 L / h / kg
T 1 / 2 = 10 h.

Como las concentraciones sricas de cido valproico aumentan de 50 mg /

ml a 100 mg / ml.
En promedio, la vida media es de 12-18 horas en pacientes adultos con
concentraciones totales dentro del rango teraputico.

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
PARMETROS FARMACOCINTICOS

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
 Ana Gabriela Flores Mamani -13040

FLORES
PARMETROS FARMACOCINTICOS

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
 EJERCICIOS
1. AP es un paciente de 40 aos de edad y 75 kg que presenta convulsiones tnico-
clnicas que requiere el tratamiento con cido valproico oral. l tiene una funcin
heptica normal y no tiene en medicamentos que inducen las enzimas hepticas. Se
sugiere un rgimen de dosificacin inicial de cido valproico diseado para lograr una
concentracin de cido valproico en estado estacionario igual a 50 mg / ml. Estimar el
aclaramiento de acuerdo con los estados de enfermedad y afecciones presente en el
paciente.

Desarrollo:
La tasa de depuracin (Cl) para un
paciente adulto que no toma otros
frmacos que inducen las drogas heptica
metabolismo es 7-12 ml / h / kg.
El uso de un valor de 10 ml / h / kg,
Entonces el aclaramiento estimado sera
PARMETROS igual a 0,75 L / h
CLAVE Cl = 75 kg 10 ml / h / kg = 750 ml / h
Cl= 7 12 mL/h/Kg
0,75 L / h
(adulto)
Vd= 0.14 L/kg
(adulto)
F= 1,0 MOTTA PARDO
2. HM es un paciente hombre de 23 aos de edad y pesa 85 kg. El presenta
convulsiones tnico-clnicas que requiere el tratamiento con cido valproico
va intravenosa. l tiene una funcin heptica normal y no toma medicamentos
que inducen las enzimas hepticas. Se recomienda un cido valproico inicial
de rgimen de dosificacin diseado para lograr una concentracin de cido
valproico en estado estacionario igual a 75 mg / ml. Estimar el aclaramiento y
volumen de distribucin de acuerdo con los estados de enfermedad y
afecciones presente en el paciente.

Desarrollo :
La tasa de depuracin para un paciente adulto que
PARMETROS no toma otros frmacos que inducen las drogas
CLAVE heptica metabolismo es 7-12 ml / h / kg.
Cl= 7 12 mL/h/Kg El uso de un valor de 10 ml / h / kg, el aclaramiento
(adulto) estimado sera igual a 0,85 L / h Cl = 85 kg 10 ml /
Vd= 0.14 L/kg h / kg = 850 ml / h o 0,85 L / h.
(adulto) Si : Vd: 0,15 L / kg,
F= 1,0 Entonces el volumen de distribucin (Vd) estimado
S=1
sera de 13 L
o 85 kg 0,15 L / kg = 13 L
MOTTA PARDO
 ESTIMACIN DEL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIN A NIVEL
HEPTICO

Volumen de distribucin del cido valproico en pacientes

normales es de 0,15 L / kg para adultos y 0,2 L / kg para
menores de 12 aos de edad. Por lo tanto, para un
paciente adulto de 80 kg, el volumen de cido valproico
estimado de distribucin sera :

12 L: V = 0,15 L / kg 80 kg = 12 L.

PALMA ALBINO
PALMA ALBINO
 Perdida de
hepatocitos
En caso de
insuficiencia Ruptura del flujo
heptica aguda sanguneo del
o crnica el hgado
metabolismo de Disminuye las
los frmacos enzimas CYP 450
antiepilticos
se altera. Aumenta los
niveles sricos
de frmacos
antiepilticos
Las enzimas hepticas son afectadas de manera diferente
segn el tipo de la enfermedad heptica, por ejemplo CYP3A4
se ve afectada en su mayora en la disfuncin hepatocelular,
mientras que CYP2E1 se ve afectada en colestasis.

PALMA ALBINO
Inducen amplia variedad de isoenzimas

El valproato es un inhibidor de la isoenzima de

amplio espectro y aumenta su propio nivel de
suero y la de otros frmacos a veces causando
toxicidad. El valproato puede conducir a la
hepatotoxicidad y sndrome de Rey
PALMA ALBINO
 DATOS:

PROBLEMA 5 WPH = 22 Kg, 4

Vd= 0,2 L/Kg
Vd= ??

PH tiene 4 aos de edad, de 22 kg masculino (3 pies 4

pulg) con crisis tnico-clnicas que requiere terapia con
jarabe de cido valproico. Tiene la funcin heptica
normal y tambin es tratado con carbamazepina.
Estimate volume of distribution according to
disease states and conditions present in the
patient:

Using 0.2 L/kg, the estimated volume of distribution

would be
4.4 L: 22 kg 0.2 L/kg = 4.4 L.

PALMA ALBINO
 DATOS:

PROBLEMA 7 WFL = 75 Kg, 29

Vd= 0,15 L/Kg
Vd= ??
FL tiene 29 aos de edad, de 75 kg (5 pies 11 pulgadas) de
sexo masculino con convulsiones tnico-clnicas que requiere
el tratamiento con cido valproico oral. Tiene la funcin
heptica normal y tambin est recibiendo tratamiento con
fenitona.
Estimate volume of distribution according to disease
states and conditions present in the patient:
Using 0.15 L/kg, the estimated volume of distribution would
be
11 L: 75 kg 0.15 L/kg = 11 L.

PALMA ALBINO
 LA VIDA MEDIA Y LA CONSTANTE DE
VELOCIDAD DE ELIMINACIN
1.L.P. es una nia de 7 aos y 22 kg a quien se le esta administrando 250 mg de cido valproico cada 12

horas para el tratamiento de sus trastornos de ausencia. Se disminuyeron la frecuencia de los ataques a
solo dos ataques de ausencia por da, no presenta efectos secundarios y su funcionamiento renal y heptico
es normal. Cul es su concentracin valle esperada para L.P. con su rgimen actual.

DATOS:
7 = 22 kg
D = 250 mg a.v/12hrs
Cpss valle = ?
__
Cl = 13 ml/kg/h Cl = (13 ml/kg/h) (22 kg)
__ = 286 ml/h 0,286 l/h
Vd = 0,14 l/kg Vd = (014 l/kg) (22kg)
= 3,08 l
S=1
Ke = =
F=1
t = 7.5 h

Cpss valle =

= (

= 34,8 mg/l 35 mg/l

. La concentracin Valle esperada para L.P. con su rgimen actual es de 35 mg/l

ROJAS FLORES
 ESTIMACIN DEL RGIMEN DE DOSAJE POR
EL METODO FARMACOCINETICO

KL tiene 51-aos de edad, de 75 kg (5 pies 10 pulg) de sexo masculino con

convulsiones tnico-clnicas que requiere terapia con cido valproico oral.
Tiene la funcin heptica normal y no toma medicamentos que son
inductores enzimticos. Sugiere un rgimen de dosificacin de cido
valproico para lograr una concentracin en estado estacionario de cido
valproico igual a 50 g/mL
DATOS:
WK.L = 75 Kg, 51

Css= 50 g/mL
Dm= ??

FORMULA A
EMPLEAR F = 1 para los productos de liberacin

D rpida orales

NOVOA
 DESARROLLO
Css= 50 g/mL = 50 mg/L
Cl = 75 kg x 10 ml / h / kg = 750 ml / h 0,75
L / h.

Vd=75 kg x 0,15 L / kg = 10.5 L

t1/2 =

Dm=

Dm= 450 mg

NOVOA
INTERPRETACION:
500mg de tabletas de liberacin rpida de cido
valproico cada 12 horas.
Una concentracin srica de cido valproico a travs del
estado estacionario debe medirse despus de el estado
de equilibrio que se alcanza en 3-5 vidas medias. Dado
que se espera que el paciente tenga una vida media
igual a 10 horas, la concentracin en estado estacionario
cido valproico podra obtenerse cualquier momento
despus del segundo da de la dosificacin (5 vidas
medias = 5 10 h = 50 h).
Concentraciones sricas de cido valproico tambin se
deben medir si el paciente experimenta una crisis aguda
de epilepsia, o si el paciente presenta signos o sntomas
de toxicidad del cido valproico potenciales.

NOVOA
UO tiene 10-aos de edad, de sexo masculino y pesa 40 kg con crisis de
ausencia que requiere terapia con cido valproico oral. Tiene la funcin heptica
normal y actualmente toma carbamazepina.
Sugiere un rgimen de dosificacin cido valproico inicial diseado para lograr
una concentracin en estado estacionario de cido valproico igual a 50 g/ ml.

DATOS:
WU.O = 40 Kg, 10

Css= 50 g/mL
Dm= ??

FORMULA A
EMPLEAR CARBAMAZEPINA inductor

D enzimtico
Cl= 20 - 30 ml /h/ kg (para nio con
el uso concomitante de
carbamazepina)
NOVOA
Css= 50 g/mL = 50 mg/L

Cl = 40 kg x 25 ml / h / kg = 1000 ml / h
1 L / h.

Vd=40 kg x 0,2 L / kg = 8 L

t1/2 =

K=

D=

D= 400
mg NOVOA
INTERPRETACION
Se sugiere una dosis de 400 mg de acido valproico en jarabe
para el paciente. Una concentracin srica de cido valproico
a travs del estado estacionario debe medirse despus de el
estado de equilibrio que se alcanza en 3-5 vidas medias. Dado
que se espera que el paciente tenga una vida media igual a 6
horas, la concentracin en estado estacionario de cido
valproico se podra obtener cualquier momento despus del
primer da de dosificacin (5 vidas medias = 5 6 h = 30 h).
Las concentraciones sricas de cido valproico tambin se
debe medir si el paciente experimenta una crisis aguda de
epilepsia, o si el paciente presenta signos o sntomas de
toxicidad del cido valproico potenciales.

NOVOA
 Mtodo farmacutico pseudolineal

Una manera simple, fcil a la aproximacin de nuevas

concentraciones totales en suero despus de un ajuste de la
dosis con cido valproico es asumir temporalmente una
farmacocintica lineal, luego restar 10-20% para un aumento
de la dosis o aadir 10-20% para una disminucin de
dosificacin para tener en cuenta su farmacocintica no lineal,
de unin a protenas plasmticas dependientes de la
concentracin.

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
 Mtodo farmacutico pseudolineal

Ejemplo : UO tiene 10 aos de edad, varn de 40 kg

con crisis de ausencia, tambin conocida como petit
mal, que requiere tratamiento con cido valproico oral.
l tiene una funcin heptica normal. Despus de
ajuste de la dosis, el paciente se le prescribi 400 mg
tres veces al da (1200 mg / da) de jarabe de cido
valproico durante 1 mes, y la concentracin en estado
estacionario del acido valproico total es igual a 130
mg / ml. El paciente es evaluado para ser compatible
con su rgimen de dosificacin. Sugerir un rgimen de
dosificacin de cido valproico diseadas para lograr
una concentracin de cido valproico en estado
estacionario de 75 mg / ml.
FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
 Mtodo farmacutico pseudolineal

Dnew = () x1200 mg / da
Dnew = 692 mg / da
Dnew = 750 mg / da o 250 mg cada 8 horas.

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
Mtodo farmacutico pseudolineal
Debido a su farmacocintica no lineal,de unin a protenas dependientes
de la concentracin, se esperara que la concentracin en estado
estacionario sea 10% mayor o 1,10 veces, a 20% mayor, o 1,2 veces, que
el predicho por una farmacocintica lineal:

Css = 75 g / ml x 1,10 = 83 mg / ml

Css = 75 mg / ml x 1,20 = 90 mg / ml.

Por lo tanto, sera de esperar una dosis de 750 mg / da para producir una
concentracin en estado estacionario de cido valproico total entre 83 a 90 mg /
ml.

FLORES
Ana Gabriela Flores Mamani -13040074
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO (1)
Condiciones Caractersticas

1. Se debe 1. Permite el clculo de los

llegar al parmetros
Estado farmacocinticos nicos
estacionario del paciente.
2. Asumir 2. Ajusta la dosis utilizando
linealidad la Conc. Plasmtica
3. Supone un 3. Permite alcanzar la
modelo mono conc. Plasmatica
compartimen deseada de Ac.Valproico
tal

Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
FRMULAS

Clearance

Volumen de
Distribuicin

Tiempo de Vida Media Constante de

Eliminacin

Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Consideraciones Solucin
Aumentar la dosis DOSIS

MONO
COMPARTIME
NTAL Concentracin
Plasmtica
Concentracin
LINEALIDA
D
dependiente de la
unin a protenas
Reduccin de la
Conc. Plasmtica
ASUME ESTADO de ac. Valproico
ESTACIONARIO 10% 20%
entre
meno meno
s s
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Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Ejercicio 1

KL de 51 aos, 75 kg de sexo masculino con convulsiones tnico-

clnicas, requiere tratamiento con cido valproico oral.

Despus de ajuste de la dosis, se le recet al paciente 500 mg cada 12

horas de tabletas divalproex sdico con cubierta entrica (1000 mg / d)
durante 1 mes, y el cido valproico concentracin total en estado
estacionario es igual a 38 mg / ml.

El paciente es evaluado para ser compatible con su rgimen de

dosificacin. Sugerir un rgimen de dosificacin de cido valproico
diseado para lograr una concentracin de cido valproico en estado
estacionario de 80 mg / ml
Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Solucin Ejercicio 1 Datos - Acido
Valproico

Sugerir un
rgimen de
administrac T1/2= 12-18 h adultos
/h/Kg
in
1. Hallar Parmetros Farmacocinticos para
En la que ese paciente
se logre

Una concentracin de 2. Calcular la dosis de acido Valproico

cido valproico en
estado estacionario de
80 mg / ml

Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Ejercicio 1 Datos del paciente Datos - Acido
Comb T-C Valproico
Formulas /12h (1mes)

= 1056 mg c/12h

1. Hallar Parmetros
2. Calcular la dosis
Farmacocinticos de acido Valproico
para KL

= 1.1 L/h
Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Ejercicio 1

KL de 51 aos, 75 kg de sexo masculino con convulsiones tnico-

clnicas, requiere tratamiento con cido valproico oral.

Despus de ajuste de la dosis, se le recet al paciente 500 mg cada 12

horas de tabletas divalproex sdico con cubierta entrica (1000 mg / d)
durante 1 mes, y el cido valproico concentracin total en estado
estacionario es igual a 38 mg / ml.

El paciente es evaluado para ser compatible con su rgimen de

dosificacin. Sugerir un rgimen de dosificacin de cido valproico
diseado para lograr una concentracin de cido valproico en estado
estacionario de 80 mg / ml
Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Solucin Ejercicio 1 Datos - Acido
Valproico

Sugerir un
rgimen de
administrac T1/2= 12-18 h adultos
/h/Kg
in
1. Hallar Parmetros Farmacocinticos para
En la que ese paciente
se logre

Una concentracin de 2. Calcular la dosis de acido Valproico

cido valproico en
estado estacionario de
80 mg / ml

Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO PARMETRO
FARMACOCNETICO
Ejercicio 1 Datos del paciente Datos - Acido
Comb T-C Valproico
Formulas /12h (1mes)

= 1056 mg c/12h

1. Hallar Parmetros
2. Calcular la dosis
Farmacocinticos de acido Valproico
para KL

= 1.1 L/h
Farmacocintica Clnica -
Seminario Ac.Valproico - Yi Zapata
Diego A.
 MTODO BAYESIANO DE ESTIMACION DE
LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS
(1)
Condiciones PROGRAMA DE
ORDENADOR- NO
Caractersticas
LINEAL
1. No 1. Arroja los valores de los
necesariamente parmetros
debe llegar al farmacocinticos nicos
Estado del paciente.
estacionario 2. Ajusta la dosis utilizando
2. No la Conc. Plasmtica
Necesariamente 3. Permite alcanzar la
asume conc. Plasmatica
Linealidad deseada de Ac.Valproico
3. Puede Suponer 4. Aade Estimaciones
o no Estadsticas
un modelo Demogrficas edad,
mono peso, sexo, funcin
compartimental heptica, estado
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MTODO BAYESIANO DE ESTIMACION DE
LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS

Ejercicio 2

JB es un hombre de 50 aos de edad, de 60 kg de sexo

masculino con convulsiones tnico-clnicas que inicio con
500 mg de cido valproico cada 8 horas por va
intravenosa despus de ser administrado una dosis de
carga intravenosa de cido valproico 750 mg en 0800 H
durante 60 minutos.

La concentracin de cido valproico fue de 30 mg/ml antes

de la tercera dosis de mantenimiento. Se necesita una
dosis de cido valproico para lograr Css = 75 mg / ml

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so utilizados por el programa para calcular dosis indica que una dosis de cido valproico 300 mg cada 8 horas producir

MTODO BAYESIANO DE ESTIMACION DE

LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS

Solucion Ejercicio 2 Datos - Acido

Valproico
1. Introducir en el
programa los datos
Sugerir un del paciente
rgimen T1/2= 12-18 h adultos
Dosis de farmaco
dosificacion Concentracion /h/Kg
plasmatica /tiempo
En la que
se logre 2. El programa farmacocinetico Vd= 8.9L
Bayesiano arroja los parmetros T1/2 = 15 h
farmacocinticos Cl=0.42L/h
Una concentracin de
cido valproico en
estado estacionario de
75 mg / ml 3. Arroja la dosis para
D=300 mg c/ 8h
conseguir la Plasmtica de
Conc.P= 75mg/mL
acido Valproico deseada
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ESTRATEGIAS DE DOSIFICACIN
(1)

Uso de la Conc.plasmatica
Enfoque de dosificacin Dosis Inicial
para alterar la dosis
Parametros Metodo de dosificaicion Mtodo Parametro
Farmacocineticos / farmacocinetica Farmacocinetico
ecuaciones
Literatura base /conceptos Dosificacin recomendada Cambios de dosificacin
en la literatura base emprico con el Mtodo
farmacocintico
pseudolineal
Computarizada Programas basado en Programa computarizado
Mtodo Bayesiano Bayesiano

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ESTRATEGIAS DE DOSIFICACIN

Ejercicio 3

CD es un hombre de 42 aos de edad, de 85 kg

de sexo masculino con convulsiones tnico-
clnicas que requiere el tratamiento con cido
valproico oral. Se considera que tiene una funcion
hepatica normal.

CD paciente se le prescribi 750 mg cada 12

horas de divalproex sdico en tabletas de
recubierta entrica durante 1 mes, y el total de
cido valproico en estado estacionario es igual a
la concentracin de 40 mg / ml.

El paciente es evaluado para ser compatible con

su rgimen de dosificacin. Sugerir un rgimen de
dosificacin de cido valproico diseado para
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alcanzar un estado estacionario valproico
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concentracin de cidoDiego de A.75 mg / ml.
ESTRATEGIAS DE DOSIFICACIN

Solucin Ejercicio 3 Datos - Acido

Valproico

Sugerir un
rgimen de
dosificacion T1/2= 12-18 h adultos
/h/Kg
1. Hallar Parmetros Farmacocinticos para
En la que ese paciente
se logre

Una concentracin de 2. Calcular la dosis de acido Valproico

cido valproico en
estado estacionario de
75 mg / ml

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ESTRATEGIAS DE DOSIFICACIN

Ejercicio 3 Datos del paciente Datos - Acido

Comb T-C Valproico
Formulas /12h (1mes)

= 750 mg c/12h

1. Hallar Parmetros
2. Calcular la dosis
Farmacocinticos de acido Valproico
para CD

= 0.84 L/h
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 CONCLUSION
La unin a protenas es saturable dentro del
rango teraputico lo que resulta en menos unin
ACIDO a protenas y una mayor fraccin libre de
VALPROICO frmaco en concentraciones altas
Por lo que es recomendado monitorizar
buscando individualizacin de la posologa (2)

Los diversos mtodos parten en conocer los

parmetros farmacocineticos para proceder con
MTODOS un cambio en la dosis
En algunos casos tenemos que considerar
linealidad sin embargo se hacen arreglos en los
clculos al final

AJUSTES Los mtodos nos permiten ajustar la dosis a un

paciente especifico, para optimizar el
tratamiento
 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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manifestations of hyperammonemic encephalopathy. Epilepsy Behav 2007; (10):
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UpToDate Versin 18.2. UpToDate Inc. Wellesley, USA, 2010. consulta: enero de
2014. Disponible en: http://www.uptodate.com/es/home.
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valproic acid on individuals with mental retardation. Ment Retard 1997;35(6):468-
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Farm Hosp. 2011;35(6):326---339