Sindromul Angelman

Nume: Dinculescu Alexandra

Ce este sindromul Angelman?

Sindromul Angelman, denumit

si Sindromul papusii vesele
(Happy-Puppet-Syndrome),
este o boal genetic rar,
caracterizat prin retard
mintal i de vorbire sever,
facies caracteristic,
microcefalie, micri de tip
ataxic, convulsii i crize
paroxistice de rs.
Ce este sindromul Angelman?

Parintele poate sa nu vada semnele acestui

sindrom la nasterea copilului. De obicei,
Sindomul Angelman nu este detectat pana
cand parintii nu observa intarzierile in
dezvoltare, cand copilul are intre 9 si 12
luni. Primele crize pot apare cand copilul
are intre 2 si 3 ani.
Are o frecventa de 1:12.000-20.000
Istoric

Harry Angelman, un neurolog pediatru

britanic, a descries pentru prima data
acest sindrom in 1965, cand au fost
raportate 3 cazuri de copii cu aceasta
patologie
Ulterior, Angelman a explicat alegerea sa
de folosi denumirea de copii papusa
(Puppet-Children) prin asemanarea cu o
pictura in ulei pe care o vazuse in Italia
 Istoric

However, when on holiday in Italy I happened to

see an oil painting in the Castelvecchio
Museum in Verona called . . . a Boy with a Puppet.
The boy's laughing face and the fact that my patients
exhibited jerky movements gave me the idea of
writing an article about the three children with a
title of Puppet Children. It was not a name that
pleased all parents but it served as a means of
combining the three little patients into a single
group. Later the name was changed to Angelman
syndrome. This article was published in 1965 and
after some initial interest lay almost forgotten until
the early eighties."
Angelman quoted by Charles Williams[16]
Boy with a Puppet" or "A child with a drawing"
by Giovanni Francesco Caroto.
Istoric

In SUA, primele cazuri raportate in

literatura medicala au aparut la
inceputul anilor 1980.
In1987, s-a observant ca aproape
jumatate din copiii cu sindromul
Angelman au o mutatie genetica
foarte rara care afecteaza un mic
segment al cromozomului 15.
 Manifestari clinice

Simptomatologia sindromului Angelman este variabila de

la caz la caz, cu mentiunea ca exista cateva
caracteristici commune care contureaza fara echivoc
tabloul clinic al afectiunii. Insa in toata cazurile apare:
Intarzierea dezvoltarii psihosomatice
Un puternic handicap verbal
Afectarea motricitatii si a sistemului vestibular (problem
de echilibru)
O particularitate a copiilor cu sindromul Angelman este
dispozitia lor sufleteasca foarte vesela, exteriorizata in
manifestari de bucurie, accese frecvente si nemotivate
de ras, precum si miscarea mainilor, lovirea lor in gesturi
de aplauze
Manifestari clinice

Primele simptome apar la varsta de 3 ani:

Microcefalie

Crize epileptic
Hiperreactivitate si hipomotricitate
Copiiiinteleg de obicei ceea ce li se
spune, insa nu reusesc ei insisi sa
vorbeasca. Pentru a se exprima, folosesc
de obicei semen, sunete, gesture sau un
limbaj particular corpului
 Manifestari clinice

Alte simptome:
Hipopigmentare
Tulburari de vedere (strabism)
Probleme gastrointestinale (constipatie)
Limba scoasa
Maxilar proeminent si gura lata
Miscari masticatorii prelungite
Ceafa plata
Scolioza
Bioritm dereglat (insomnia)
Sensibilitate la caldura
Etiologie

Factoruldeclansator al
sindromului Angelman este
reprezentat de o anomalie
caracterizata prin deletia unui
segment de pe cromozomul 15
mostenit de la mama (in 60% din
cazuri)
 Etiologie

Alte posibile cauze ar putea fi:

Disomia uniparentala (prezenta in genomul unei
persoane a doi cromozomi proveniti de la un singur
parinte) - in 7% din cazuri
O mutatie in centrul de amprentare - 2-5% sau ale
genei UBE3A - 10%
O translocatie
O anomalie denumita Single Gene Mutation
apare atunci cand o gena individuala sufera o
mutatie punctiforma. In acest caz, proteinele
codificate de gena respectiva ori sunt alterare, ori
lipsesc
Etiologie
Etiologie

O persoana sanatoasa primeste 2 copii ale

cromozomului 15, una de la mama si alta
de la tata
Cu toate acestea, in regiunea in care
cromozomul prezinta mutatie,
cromozomul matern si cel patern exprima
genele intr-un mod foarte diferit. Acest
lucru este datorita amprentarii genetice
specifice pentru fiecare sex in parte
printr-un mecanism de metilare a ADN-
ului
 Etiologie

La un individ sanatos, alela materna a genei

UBE3A, componenta a caii ubiquitinei, este
inhibata specific la nivelul creierului in
dezvoltare
S-a demonstrate ca la nivelul hipocampului si
cerebelului, alela materna este aproape
exclusiv cea activa
Daca partea materna este pierduta sau
prezinta o mutatie, rezultatul va fi sindromul
Angelman
Etiologie

Alte gene de pe cromozomul 15 sunt

amprentate matern, iar atunci cand
contributia paterna este pierduta sau
prezinta o mutatie, rezultatul este
sindromul Prader-Willi
Testul de metilare care este realizat
pentru sindromul Angelman cauta sa
puna in evidenta metilarea a unei
gene vecine, si anume SNRP, care nu
se poate exprima din cauza metilarii
Etiologie

Fenotipul particular al sindromului

Angelman este cauzat de pierderea
contributiei materne din regiunea
amprentata 15q11-q13 si este atribuit
lipsei de expresie sau functie a alelei
materne UBE3A (ubiquitin protein ligase
E3A)
 Alte aspecte genetice

Indivizii cu deletii mari par a fi mai sever

afectati in comparatie cu cei cu disomie
uniparentala, cu un tablou clinic dominat
de incidenta crescuta a convulsiilor,
microcefalie, hipopigmentare, retard
sever al achizitiilor psihomotorii
De asemenea, rearanjamentele
cromozomiale care implica regiunea
critica (translocatie, inversie) se pot
identifica la 1% din acesti pacienti.
Alte aspecte genetice

Studiile initiale facute pe soareci

care nu poseda contributia materna
a genei UBE3A arata defecte majore
in formarea memoriei la nivelul
hipocampului.
In plus, s-a demonstrat ca
mentenanta plasticitatii sinaptice in
aria C1 a hipocampului in vitro este
intrerupta la soarecii Ube3a/
Diagnostic

Diagnosticulse bazeaza pe
corelarea trasaturilor
fenotipice cu testele
moleculare si/sau analiza
citogenetica.
 Criterii clinice

Criteriile de diagnostic ale sindromului

Angelman au fost elaborate in acord cu
comitetul stiintific consultativ al Fundatiei
Americane a Sindromului Angelman.
Profilurile metabolic, hematologic si biochimic
sunt de obicei normale, iar structurile corticale
au aspect normal la evaluare RMN sau CT.
Suspiciunea clinica necesita o evaluare
completa si seriata a pacientului: consult
neurologic - clinic, paraclinic si imagistic,
oftalmologic, radiologic, psihologic,
gastroenterologic
 Criterii genetice

Tehnicile citogenetice de inalta

rezolutie trebuie sa constituie
primul pas in investigarea
pacientilor diagnosticati clinic,
pentru excluderea
rearanjamentelor cromozomiale
care implica regiunea critica
15q11-q13.
Analiza de metilare a ADN-ului
poate identifica mai mult de 80%
din pacienti
Criterii genetice

Daca rezultatul este normal, trebuie urmat

de analiza secventiala a genei UBE3A.
Daca analiza de metilare este pozitiva,
trebuie urmata de testul FISH pentru
confirmarea sau infirmarea microdeletiei
regiunii critice
Testul FISH negativ necesita studiul
polimorfismului ADN pentru diferentierea
disomiei uniparenterale de defectele de
amprentare
Sfatul genetic

Sfatul genetic i opiunea testrii

genetice trebuie acordate tuturor
familiilor n care exist un copil
afectat de SA, indiferent de
mecanismul de apariie a sindromului.
Prinii unui copil cu SA cauzat de
deleia regiunii critice sau de disomia
uniparental 15 patern au un risc mai
mic de 1% de a mai avea nc un copil
afectat.
Sfatul genetic

Perioada optim de determinare a

riscului genetic i de prezentare a
disponibilitilor diagnosticului
prenatal este naintea sarcinii. n
cazul unui defect al centrului de
amprentare sau a unei mutaii n
gena UBE3A, riscul de recuren
este de 50%.
 Sfatul genetic

Sfatul genetic i opiunea testelor genetice

trebuie acordate i rudelor mamei la care s-a
identificat o mutaie UBE3A, o deleie a
centrului de amprentare sau un rearanjament
cromozomial, dar i rudelor tatlui, n cazul
disomiei uniparentale paterne. Dac mama
poart o mutaie a centrului de amprentare,
surorile ei ar putea s aib aceeai mutaie i
acelai risc de 50% pentru un copil afectat cu
sindrom Angelman. Fraii ei nu au risc pentru
un copil afectat, dar pot transmite defectul
fiicelor lor i pot avea nepoi afectai.
 Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal este posibil pentru

identificarea tuturor mecanismelor
patogenice, dar se indic dup certificarea
defectului molecular al cazului index i sfatul
genetic corelat cu acesta. Se pot preleva fie
viloziti coriale (ntre sptmnile 10 i 12 de
sarcin), fie lichid amniotic (ntre sptmnile
15 i 18 de sarcin) i se pot efectua att
analizele citogenetice convenionale i FISH,
ct i metodele moleculare discutate anterior,
dup extragerea de ADN fetal.
 Diagnostic diferential

Se face cu urmtoarele afeciuni:

suferin perinatal, encefalopatie idiopatic, paralizie
cerebral, sindromul Lennox-Gastaut sau sindromul West (carac-
teristici comune cu SA: retardul psihomotor i paraplegia
spastic);
Sindromul Rett (prezint adugarea unei evoluii neuro-
degradante i pierderea ndemnrii);
Sindromul Mowat-Wilson;
Sindromul alfa-talasemie/retard mintal X-linkat i sindromul
Phelan-McDermid (trsturi comune cu SA: retard mintal sever,
absena limbajului i convulsii);
Sindromul Prader-Willi (caracteristici comune cu SA:
hipotonia, masa muscular redus).
Tratament

Nuexista niciun tratament pentru

sindromul Angelman.
Seimpune tratament simptomatic
mai ales pentru crizele de tip
epileptic
Evolutie si prognostic

Gradul de severitate a simptomelor

asociate sindromului Angelman este diferit
de la un pacient la altul i este corelat cu
mecanismul molecular cauzal. Durata de
via este una normal i reproducerea
este posibil.
Terapia motorie i logoterapia
mbuntesc considerabil prognosticul.
Evolutiv, o parte din trsturile
sindromului (hiperreactivitatea,
convulsiile) pot diminua n intensitate i
frecven.