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rganos linfoides:

MEDULA OSEA Y
MADURACIN DE LOS
LINFOCITOS B
Mdula osea
Maduran las clulas B.
En este proceso intervienen
las clulas del estroma que
producen citocinas que se
requieren para el desarrollo
de las CB.
Durante este proceso se
seleccionan las CB, en el que
se eliminan aquellas clulas
que reconocen antgenos
propios.
El ambiente permite que
vivan clulas plasmticas por
mucho tiempo y que
produzcan Ac, as como LT de
memoria.
Generacin, activacin y
diferenciacin de CB
CB1 son un subgrupo de las Cb CB-1 y CB-2
que se originan antes de las
CB2 que son el grupo principal
de CB de humanos y de ratones.
CB1 aparecen durante la vida
fetal y expresan IgM en la
superficie, y muy poca o nada
IgD, tambin tienen CD5
(aunque parece no ser vital para
el linaje de las CB1).
En animales en los que B2 es la
principal poblacin de CB , las
B1 son poco abundantes en los
rganos linfoides secundarios,
pero son muy abundantes en
el periotoneo.
Durante la etapa embrionaria,
las B1 se forman en la MO,
pero despus del nacimiento, se
generan en otras partes del
organismo, y a partir de otras
B1.
Muchos de sus miembros son
clulas portadoras de IgM que
no pasaron por la
hipermutasin somtica ni
switching. Consecuentemente,
los Ac producidos por la CB1
son de poca afinidad.
Muchas de las leucemias
linfocticas crnocas se
originan a partir de B1
Generacin, activacin y diferenciacin
de CB

Para que se puedan producir CP y CM, las CB deben pasar


por tres etapas:
Generacin y maduracin de CB (inmunocompetentes)
Activacin (por su encuentro con el Ag.)
Diferenciacin a CP o CM

Se produce una gran cantidad de CB a lo largo de la


vida, pero muy pocas maduran. Estas circulan como CB
naive que tienen un tiempo de vida de 3 das a 8 semanas
si no encuentran a su Ag en ese tiempo se apoptotisan.
Cuando la CB deja la MO lo hace como B inmadura y tiene
IgM como BCR. Circula por sangre y linfa hasta que llega a
los rganos linfoides secundarios en donde adquiere la IgD,
entonces es una B madura con una sola especificidad
antignica en su membrana.
Si encuentra a su antgeno,
se activa, prolifera
(expansin clonal) y se
diferencia para generar
una poblacin de CP
generadoras de Ac y CM
antgeno especficas.
Durante el estado de
activacin maduran la
afinidad de sus Ac y se da
el switching (se escoge la
clase) de los Ac que se
van a producir.
Generacin y maduracin de CB
inmunocompetentes

Las CB se generan desde la etapa


embrionaria y contina a lo largo de la vida
del individuo.
En el embrin se producen en el saco
vitelino, el higado y la MO fetales, y
despus del nacimiento se producen en la
MO
La MO
y su ambiente
Hace que
se divida

El desarrollo de las CB comienza con una clula


madre que se diferencia desde momentos muy
tempranos como del linaje de B que se conoce como
CB progenitora o clula Pro-B, que expresa
CD45RA que es una tirosina fosfatasa
transmembranal.
Las clulas del estroma juegan dos Brindan contacto fsico y les dan sostn
papeles muy importantes: Secretan citocinas como la 7 que son vitales
para su desarrollo.

Hace que
diferenciacion
se divida

El contacto fsico entre las CE y las CB es mucho, y para ello intervienen las molculas
de adhesin. Este contacto es muy importante desde el estado Pro-B, y aqu intervienen
VLA-4 (B) con su ligando VCAM-1(CE). Despus del contacto inicial se produce c-Kit
que interacta con su ligando que es una molcula de la superficie de las CE conocida
como Stem-cell factor (SCF). Esta interaccin induce a la pro-B temprana a que se
divida y a que comience a diferenciarse en una pre-B, entonces comienza a expresar el
receptor para la IL-7. La IL7 producida por las CE es la que dirige el proceso de
desarrollo y maduracin de las CB.
La expresin de las
molculas de adhesin que
expresa la pre-B se van
modificando, de manera que
las clulas que van
proliferando se pueden
despegar de las CE, ya que
en este estadio ya no
requieren de un contacto tan
cercano entre ambas pero
siguen requiriendo de la IL7
para seguir su desarrollo y
llegar a la madurez.
Rearreglo de los genes de las Ig
La maduracin de la CB VDJ y C
depende de los arreglos SEGMENTOS
que se den en el DNA DE GEN
que codifica para las Ig VJ y C
desde los primeros
estadios de las clulas
progenitoras.
Una de las caractersticas mas impactante del sistema
inmune de los vertebrados es su habilidad para responder
a un aparentemente ilimitado nmero de antgenos
extraos.
Cada molcula de anticuerpo est formada por una
secuencia nica de aa en su regin variable y solo una de
un nmero limitado de secuencias invariantes en su
regin constante.
Las bases genticas para esta combinacin de constancia
y tremenda variacin en una sola molcula proteica
subyace en la capacidad de organizacin de los genes que
codifican para estas protenas
Durante la maduracin de las clulas B en la mdula sea los segmentos de
genes se acomodan al azar y pueden generar mas de 106 combinaciones.
Subsecuentes procesos incrementan la diversidad del repertorio del sitio de
unin de los anticuerpos a ms de 108 antgenos.

Durante el desarrollo y
maduracin de las clulas B,
la clula B progenitora pasa
por una secuencia ordenada
de eventos en los que se dan
los rearreglos de los genes
que codifican para las
diferentes fracciones que
juntas darn como
consecuencia un gen que
codificara para una cadena
de una Ig. Aunado a esto se
dan modificaciones de ese
gen resultante, lo que
contribuye a la diversidad
del producto final.
Al final de este proceso,
la clula B
inmunocompetente
contendr secuencias
codificantes
funcionales para la
regin variable de la
cadena pesada y de la
ligera, de manera que la
clula B poseer una
especificidad
determinada, ya como
clula B madura.
Despus de la
estimulacin antignica
en los rganos linfoides
secundarios, la clula B
rearregla los genes de la
regin constante, de
manera que se pueden
generar cambios en el
isotipo de la
inmunoglobulina que se
expresar (switching), as
como de la regin
variable, por lo que se
mejorar la afinidad
(hipermutasin somtica)
sin que haya cambios en
su especificidad.
El rearreglo de los genes es una caracterstica esencial para la
diferenciacin de los linfocitos, y no se ha visto ninguna otra
clula de vertebrados que pase por un proceso parecido.
Organizacin multignica de los genes de las
Ig`s
Las cadenas ligeras k y l, as como las cadenas pesadas
estn codificadas por familias multignicas situadas en
diferentes cromosomas.
Organizacin multignica de los genes de las
Ig`s

En el DNA de la lnea
germinal, cada una de
estas familias
multignicas contienen
diferentes secuencias
codificantes, llamadas
segmentos de genes,
separados por
secuencias que no
codifican para nada o
secuencias no
codificantes.
Cada familia multignica tiene
caractersticas propias
Las familias de cadenas ligeras k y l contienen los segmentos de
genes V, J y C. El rearreglo de los segmentos VJ codificarn para el
dominio variable de la cadena ligera y C para los constantes

La familia de las cadenas pesadas contiene los segmentos de genes


V,D,J y C. El rearreglo de los segmentos VDJ codificarn para el
dominio variable de la cadena pesada y C para los constantes.

Cada gene que codifica para el segmento V de la


cadena pesada o ligera est precedido por una
secuencia seal o pptido lider (L) que lo gua al
RNAm a travs del retculo endoplsmico. Este es
cortado antes de que la cadena se ensamble con las
dems cadenas y se termine de ensamblar la Ig.
Familia multignica de la cadena l

Los genes funcionales que


codifican para la regin
variable de la cadena l
tiene 2 segmentos
codificantes, un segmento
V 5y uno J 3

Los cuales en el DNA de la


lnea germinal (no arreglado)
estn separados por una
secuencia de DNA no
codificante.
La familia multignica de la cadena l de la lnea germinal contiene:

Los Jl tienen sus


respectivos Cl.
J codifica para la
unin entre la regin
variable y la
constante.
V y J codifican para
la regin variable de
la cadena ligera, y
cada uno de los
segmentos C
codifican para la
regin constante de
cada uno de los tres
subtipos de cadenas
ligeras l (l1, l2,
l3), por esta razn
hay subtipos.
Familia multignica de la cadena k
4 segmentos funcionales J
k y l pseudogene
75
Tambin en este
caso los segmentos
Vk y Jk codifican
para la regin
variable de la cadena
ligera k y el
segmento Ck para la
regin constante.
Ya que solo hay un
solo segmento Ck no
hay subtipos de la
cadena ligera k.
Familia de multigenes de la cadena
pesada

aa 1-94 95-97 98-113

La regin variable completa de la cadena pesada est


codificada por 3 segmentos:
Los segmentos VH codifican para los aa 1 a 94
Los segmentos JH codifican para los aa 98 a 113
Los segmentos DH codifican para los aa 95 al 97 que son los
que unen las fracciones anteriores y tambin codifica para aa
que estn dentro del CDR3. Esta regin contribuye de
manera determinante en la generacin de diversidad de los
anticuerpos, por ello se les conoce como segmento D, por
diversidad
Familia de multigenes de la cadena pesada
El orden se relaciona con la expresin
Cada gene-segmento CH secuencial de las clases de las Ig`s en el
est conformado por curso del desarrollo de las cel B,
exones e intrones, cada incluso, la IgM es la primera que se
exn codifica para cada expresa en un primer encuentro Ag, as
uno de los dominios de la
regin constante de los como en la vida de un individuo
diferentes isotipos de las
Igs.
Rearreglo de los genes de la regin variable
El rearreglos de los segmentos de genes de esta regin se da
en un orden determinado y durante la maduracin de la cel B
en la mdula sea.

Primero se rearreglan los


genes de la regin variable

especificidad
de la cadena pesada y
despus los de la ligera, de
manera que al final de este
proceso, cada cel B tenga
una sola secuencia de
DNA funcional que
codifica para cada una de
estas regiones, lo que trae
por consecuencia que la
clula B ya madura tenga
una especificidad
determinada y nica
El rearreglo del DNA de la cadena ligera
(genes-segmentos V-J)
Este proceso se da en ambas
cadenas ligeras, k o l.
En humanos, cualquiera de los

especificidad
genes funcionales Vl puede
combinarse con las 4
combinaciones funcionales Jl-
Cl.
En ratones, el Vl1 se puede unir al
Jl1 o con el Jl3 o Vl2 puede unirse
al Jl2.
La cadena k de humanos o
ratones, cualquiera de los
segmentos Vk se puede unir con
cualquiera de los segmentos Jk
funcionales
El rearreglo del DNA de la cadena ligera
involucra los genes-segmentos V-J
En el orden 5a 3 los genes
rearreglados de k o l tienen las
siguientes regiones:
Un exon que codifica para la secuencia
lider
.
Un intrn
Un segmento VJ
Un intrn
La regin constante
La secuencia arreglada de la cadena
ligera es transcrita por la RNA
polimerasa, de la regin L a la regin
C, hasta que llegan al codn de
trmino, por lo que se genera el
transcrito primario del RNA de la
cadena ligera
El rearreglo del DNA de la cadena ligera
involucra los genes-segmentos V-J

Se retiran los intrones y se


forma un RNAm maduro que ya
puede salir del ncleo.
.
Se le unen los ribosomas y lo
traducen a protena.
La secuencia lider que se
encuentra del lado del amino
terminal le permite entrar al
lumen del retculo
endoplsmico y posteriormente
es cortado
El arreglo del DNA de las cadenas pesadas
involucra los genes-segmentos V-D-J

Para que se den

especificidad
las cadenas
pesadas
funcionales se
requiere de dos
eventos de arreglo
de genes-
segmentos en la
regin variable:
especificidad

Un gen-segmento DH
se une primero a un
segmento JH
originando un
segmento DHJH que
se une ahora a VH
para generar una
unidad VHDHJH que
codificar para la
regin variable
entera.
Lo que originar un DNA con los
segmentos de 5a 3:
Una secuencia Lider
Un intrn
Un segmento VDJ unido
Genes-segmentos C
Una vez acomodados los genes se
transcribe incluyendo los
intrones
Al RNAm se le realiza
splicing alternativo, por lo que
se pueden dar RNAm maduros
que porten Cm como Cd con la
misma secuencia de la regin
variable, ambos se traducirn y
al final se tendrn cadenas M y
D, por lo que la CB madura
puede tener en su superficie
IgM o IgD como BCR con
exactamente la misma
especificidad antignica.
Expresin simultanea de IgD e IgM

Tambin en este caso la CB madura


hace un procesamiento simultneo de
las IgM e IgD. El transcrito de la
cadena pesada contiene tanto
secuencias Cm como la Cd y la falta
de una secuencia de switch entre
ellas permite que se de entero el
transcrito, es decir, que tenga las
secuencias VDJCmCd para ser Si el trasnscrito de la cadena pesada
transcritas a un solo RNAm primario es cortado en el sitio 2, entonces ser
de alrededor de 15 kb, el cual contiene una IgM de membrana, si la Poly-A
4 sitios poli-A: 1 y 2 asociados a Cm, despus del sitio 4, despus de los
3 y 4 a Cd. exones Cd cuando se haga el splicing
del RNA se removern los exones
Cm
Mecanismos de arreglo de genes de
la regin variable
Los diferentes genes-segmentos se pueden rearreglar porque
tienen secuencias nicas que lo permite, las RSS
(recombination signal sequences) que flanquean cada
gene-segmento V, D o J de la lnea germinal.
Una secuencia RSS se localiza en el extremo 3de cada
segmento V, del lado 5 de cada segmento J y de los
dos lados de los segmentos D.
Mecanismos de arreglo de genes de
la regin variable
Funcionan como seales para el
rearreglo y recombinacin de los genes.
El rearreglo de los segmentos V, D y J
se da al azar entre los diferentes
segmentos, es decir, se escoge al azar
un V, un J y un D entre las diferentes
opciones.
Los linfocitos maduros pierden la
capacidad de rearreglo de los genes y
solo las clulas precursoras de B en la
MO pueden hacerlo
Estas secuencias de 12 o 23
Cada SSR tiene una (no conservadas) pares de
secuencia palindrmica en bases corresponden a una o
ambos extremos, las cuales dos vueltas de la hlice de
estn muy conservadas y DNA, por esta razn estas
son ricas en A y T. Estn secuencias se conocen como
separadas por 12 o 23 pares seales de
de bases recombinacin de una o
dos vueltas
Las secuencias seal que tienen un
espaciador de una vuelta se unen a
las que lo tienen de dos vueltas. A
esto se le llama regla de unin de
una vuelta/dos vueltas o
regla12/23.

Esta regla asegura


que, por ejemplo,
VL solo se puede
unir a JL y no a
otro VL

Tambin esta regla


asegura que VHDH y JH
se peguen en el orden
correcto
Las recombinasas unen los
genes-segmentos

RAG-1 y 2 (recombination acting genes) son


los genes que codifican para las
recombinasas que actan juntas para realizar
la unin de V-(D)-J tanto de la cadena
pesada como de la ligera.
La recombinacin de los genes-segmentos de
la regin variable se da en varios pasos, y
todos son catalizados por recombinasas
El resultado de la
N-nucletidos.-
recombinacin es un
Es una secuencia
de mas de 15 conjunto codificante
nucletidos que Coding joint y un
son insertadas por anillo de DNA que
la enzima est unido por las
desoxinucleotidil
secuencias RSS
transferasa
terminal en el Singnal joint
extremo
resultante del
corte de las
secuencias de V,
D y J de la cadena
pesada

DSBR.- Double Strand Break Repair


Hay ocasiones en que
los dos genes que se
van a unir tienen
diferente orientacin,
entonces, al final no
se forma el anillo de
DNA, mas bien se
incorpora la secuencia
donde debe ser y
quedan juntos los
SRR. Esto se ve en la
cadena k al unir el V
con el J
El rearreglo de los genes Ig
puede ser productivo o no

El resultado de la recombinacin de los


genes-segmentos es la diversidad de los
productos, que aunque el cortado del DNA de
las diferentes secuencias, V, D o J se da de
manera muy precisa, la unin de los
segmentos es el momento crtico para la
generacin de esta diversidad, ya que la
unin es imprecisa. Para la unin de los
diferentes segmentos se utilizan diversos
mecanismos:
Variacin en el corte del hairpin para generar P-nucletidos
Variacin en el corte de las secuencias codificantes
Variacin en la adicin del N- nucletido
Flexibilidad en la unin de las secuencias codificantes.

Tambin se pueden unir de manera imprecisa los genes-


segmentos (VDJ o VJ) y esto ocasiona que el marco de lectura
queda fuera de fase.

La introduccin de secuencias Si as fuera no sera posible hacer


azarosas durante el proceso de la traduccin de esta secuencia
pegado de los genes-
segmentos ayuda a generar
diversidad en los sitios de Si un alelo no fuera productivo, queda
unin del antgeno y el otro, si este tampoco lo fuera, la
contribuye a la CB se apoptotisa, por esto, solo el
hipervariabilidad 11% de las CB en estado pre-B salen
maduras de la MO como B madura
La exclusin allica asegura
una sola especificidad
antignica
Las CB son diploides,
pero solo utilizan la
informacin de uno
de los cromosomas
para rearreglarlo y
expresarlo, a esto se
le llama exclusin
allica, lo que
asegura que las CB
funcionales nunca
contendrn ms de
una unidad VDJ o VJ
por clula.
Generacin de la diversidad
de los anticuerpos
Hasta este momento se han identificado varios procesos diferentes
por medio de los cuales se genera diversidad en las
inmunoglobulinas de humanos y ratones. Los seis primeros se dan
antes de que la CB encuentre a su Ag. Estos elementos crean una
regin variable nica del BCR antes de que salga de MO, la ltima
se da despus de que se ha encontrado al antgeno:
1. Multiplicidad de los genes-segmentos de la lnea germinal.
2. Diferentes combinaciones de unin de V-(D)-J
3. Flexibilidad en las uniones
3.1 Delecin
3.2 Adicin de P- nucletidos en la regin de corte
3.3 Adicin de N- nucletidos en la regin de corte
4. Asociacin combinada de las cadenas pesadas y las ligeras
5. Hipermutacin somtica
Sin embargo, no se sabe cuanto contribuyen cada una de ellas a la
diversidad final de los anticuerpos
1 y 2. Mltiplicidad de los genes-segmentos de la
lnea germinal y Diferentes combinaciones de
unin de V-(D)-J

En la lnea germinal
se encuentran
numerosas copias
de los diferentes
genessegmentos
V, D y J que al
unirse pueden dar
106 posibles
combinaciones, de
las cuales, cualquier
individuo es
portador de una
parte.
3. Flexibilidad en las uniones genera diversidad
Este proceso aumenta la diversidad ya generada por las posibles combinaciones
de V, D y J, y se refiere a:

Aunque las SSR


siempre se unen de
manera precisa, la
unin de los
segmentos que se
unen es imprecisa.
Este proceso puede
llevar a rearreglos
no productivos, sin
embargo tambin
genera
combinaciones
productivas, que
pueden originar
codones alternativos
en cada punto de
unin, por lo que se
genera diversidad de
los anticuerpos.
variacin constancia
Estas uniones
imprecisas de los
segmentos pueden
resultar de la
delecin de los
nucletidos en la
regin de unin
y/o la adicin de
nucletidos
nuevos, llamados
P y/o N durante la
recombinacin de
los fragmentos
V(D)J.
3.1 Delecin

Durante los ltimos pasos de la recombinacin de V(D)J las hebras de DNA


de los 2 segmentos estn listas para que acte sobre ellas una exonucleasa
previo a que la DNA ligasa los pegue y elimina algunos nucletidos de la
secuencia original. Despus se da la unin quedando la secuencia
ligeramente diferente a la que le dio origen.
3.2. Adicin de P- nucletidos en la regin de
corte
El corte puede generar extremos pegajosos que son
llenados con nuevos nucletidos por enzimas
reparadoras de DNA y despus se unen las hebras

La variacin de
la posicin del
corte del hairpin
es la base de la
variacin de esta
secuencia

Se generan secuencias palindrmicas


que son los P-nucletidos
Durante el proceso de unin de
3.3. Adicin de N- nucletidos las secuencias D-J y V a D-J en
en la regin de corte reacciones catalizadas por la
Desoxinucleotidil Transferasa
Es un evento casi (tDt), se agregan los N-
exclusivo de las cadenas nucletidos, esta enzima es
pesadas responsable de la adicin

El corte puede generar extremos pegajosos

La variacin de
la posicin del
corte del hairpin
es la base de la
variacin de
esta secuencia
+
Se pueden agregar hasta
15 nucletidos tanto a la
unin de V-DJ o D-J de
la cadena H, por lo que
Se generan secuencias quedara una unidad
Secuencia
palindrmicas que son los P- VHNDHNJH
al zar
nucletidos
Se ha visto que la variacin relacionada con estos
tres puntos quedan en la secuencia que codifica para el
CDR3, tanto en la cadena pesada como en la ligera
4. La fuente final de diversidad es la asociacin de
la cadena pesada y la ligera.
En humanos existe el potencial de
generar como resultado de los rearreglos
de los genes de la regin variable 6624
genes que codifiquen para la cadena
pesada y 375 genes para la ligera. Si se
asume que la expresin de cualquiera de
los posibles genes de la cadena pesada y
ligera puede ocurrir al azar en la misma
clula, el nmero potencial de
combinaciones entre las dos cadenas es de
2,484,000 . Este nmero es
probablemente mas alto que la diversidad
generada en un individuo, por que no es
probable que todos los VH y VL se
apareen unas con otras, es ms, los
procesos de recombinacin no son
completamente al azar, no todos los genes
Vh, D, o Vl son usados con la misma
frecuencia. Algunos son usados a
menudo, otros solo ocasionalmente. Y
otros nunca.
4. La fuente final de diversidad es la asociacin de
la cadena pesada y la ligera.

Es difcil de calcular con precisin el No de sitios


diferentes posibles de unin al Ag, porque hay un
nmero muy grande de secuencias nuevas creadas por la
flexibilidad de la unin entre los P-nucletidos y los N-
nucletidos que se da en el CDR3, que estn
acomodados para influir en la estructura del sitio de
unin con el Ag.
Pro-B:
Las Pro B tempranas: Son las primeras clulas hematopoyticamente hablando
que son del linage de B.
Tienen marcadores de superficie especficos (VLA4 y Ckit)
Sus genes se encuentran sin cambios, es decir, con su configuracin de clula
germinal.
Las Pro B tardas: Se inicia el rearreglo de la regin variable de la cadena
pesada, D se une a J primero de un cromosoma.
Se expresan las Iga e Igb del complejo BCR
Pre-B:
Pre-B temprana: DJ se une a V
Los genes de la cadena ligera no se rearreglan por lo que no se pueden expresar.
Se expresa la cadena pesada m. de un cromosoma con una cadena surrogada ligera
solo para poderla sacar a la superficie en el lugar donde se expres el Iga e Igb
del complejo BCR y formar el complejo pre-BCR que se expresa
transitoriamente. No puede reconocer antgenos como tales, pero parece que se
une a molculas del estroma y la hacerlo se da la seal de que la cadena pesada m
se expres correctamente.
Si los rearreglos de la regin variable no quedaron bien prueba con la informacin
del otro cromosoma que tambin se prueba como otro pre-BCR, si tampoco
quedan bien se apoptotiza.
Pre-B tarda: Se da si se forma un pre-BCR funcional y empieza el rearreglo de los
genes de la cadena ligera
Solo las que forman una IgM correcta en la superficie pasan a ser B inmaduras
RAG-1 y 2 se
requieren para el
proceso de
recombinacin de
la cadena pesada y
de la ligera.
Ambas enzimas
recombinasas se
expresan durante el
estado pro y pre B
Receptor de la clula Pre-B.

Pro-B: Se forman
las cadenas Ig-a y b

Pre-B:
La cadena pesada m se asocia con un complejo de membrana conocido como
cadena ligera surrogada, la cual est conformada por dos protenas, una Vpre-B
y una C-like llamada l5 las cuales se asocian no coovalentemente para formar
una estructura semejante a una cadena ligera.
El receptor entonces estar formado por las cadenas pesadas m y el complejo de
la cadena ligera surrogada. Solo si forman este receptor pordrn continuar su
proceso de maduracin.
Como clula pre-B sufren mltiples divisiones produciendo
de 32 a 64 descendientes cada una, y cada una de stas
nuevas clulas puede dar lugar a diferentes rearreglos en
la cadena ligera, por lo que se incrementa la variabilidad
y la diversidad del repertorio de Ag que pueden
reconocer.
B inmadura: Solo expresan IgM en toda la superficie de la
membrana.
No prolifera ni responde a antgenos extraos
En este momento da la seleccin clonal y las que reconocen antgenos
propios tienen una segunda oportunidad de rearreglar sus genes de
la regin variable, a esto se le llama edicin del receptor.
Este proceso se da principalmente en la cadena ligera, si aun as sigue
reconociendo Ag propios se apoptotiza (seleccin negativa).
Solo del 2-5% de las clulas producidas diariamente son seleccionadas
positivamente.
Se queda en la MO aun por 1-3 das, en lo que produce nuevas
molculas de adhesin y receptores de homing para llegar por la
sangre a los rganos linfiodes secundarios
Seleccin de CB inmaduras autoreactivas

Se sabe que aprox el


10% de las clulas
que se producen
mueren cada da sin
haber dejado la MO,
y al parecer se da
porque las CB
inmaduras reconocen
auto-Ag.
Seleccin negativa.
Cuando la CB
reconoce Ag propios
muere por apoptpsis.
Seleccin negativa de CB
maduras autoreactivas
Dado que no todos los Ag propios tienen
acceso a la MO, no todas las CB
autorreactivas pueden ser eliminadas en
este sitio, por lo que es necesario que estas
CB autorreactivas sean eliminadas en los
rganos linfoides secundarios
Transicin hacia la CB madura.- En este momento se conoce como
Clula B transicionales tipo1 clula T1B, las cuales llegan primero
a la pulpa roja del bazo
Cuando pasan a las PALS se conocen como Clula B transicionales
tipo2 clula T2B. Para que esto suceda es vital que se produzca la
citocina BAFF (B lymphocyte activating factor que pertenece la
familia del TNF)
Las T2B son las que se acomodan en la regin de B del bazo y
adquieren la habilidad de poder migrar a los ganglios.
Empiezan a generar IgD en la membrana junto con la IgM.
CB madura.-Una vez que las T2 B se establecen en los
folculos linfoides (tambin conocidas como CB
foliculares), acaban de madurar. La mayora de las CB se
quedan en ese lugar, no estn recirculando entre los
diferentes rganos linfoides. Estas clulas tienen menos
IgM que las T2B pero mucha ms IgD.
Ya no tienen RAG1 ni RAG2 ya que no habr cambios en la
regin variable.
Pro-B: Se produce la cadena pesada de la IgM, primero prueba con la
informacin de un cromosoma, si no sale bien se prueba con las del
otro.
Pre-B: Ya tiene la cadena pesada de la IgM
B inmadura: Se produce la cadena ligera, para ello se expresa un
isotipo de la cadena ligera. Una vez que tiene completa su Ig
como receptor ya es una B inmadura que es exclusiva para un Ag
determinado. Solo expresan IgM en toda la superficie de la
membrana. Se da la seleccin clonal en los org linf secundarios
B inmadura. La transicional tipo 1 empieza a expresar IgD en su
superficie y esta en pulpa roja. La tipo2 esta en las PALS
CB madura.- Tiene poca IgM y mucha IgD. Migran a ganglios.
Pocas en circulacin.
Complejo BCR y sus correceptores..
El correceptor de las CB es un
complejo de 3 protenas, CD19, CR2
(CD21), y TAPA-1 (CD81):
CD19.- Miembro de la superfamilia
de las Ig y tiene 3 dominios
extracelulares.
El CR2 (CD21) es un receptor para
C3d, que viene del sistema de
complemento.
CD81 es una protena transmembranal
que atraviesa la membrana 4 veces,
que tambin reconoce a C3b.

Como en las CT la seal que se da desde


los correceptores ayuda a la primera
seal de activacin de los LB.

Aparte de los correceptores estimuladores, est el CD22, el cual se asocia


constitutivamente al BCR en las clula cuando est en reposo y este genera
seales negativas que hacen que la CB sea ms difcil de activar.
Marcadores de superficie.
CD19 se expresa desde Pro-B. Es parte del
correceptor
c-Kit que es un receptor para el factor de
crecimiento producido por las CE y se
encuentra tambin en la superficie de las
clulas pro-B.
Cuando las clulas progresan de pro-B a pre-B
ellas expresan muchos de los mismos
marcadores que se presentaron durante el
estado pro-B, sin embargo dejan de producir
c-Kit y CD43. Se empieza a producir CD25
que es la cadena a del receptor de IL2.
El despliegue del pre-BCR es una
caracterstica que indica que est saliendo de
pre-B y que est pasando a ser inmadura.
Despus del rearreglo de la cadena ligera,
las Ig de superficie completas aparecen y
entonces ya es una CB inmadura. Al
desaparecer el pre-BCR, tambin desaparece
el CD25.
El desarrollo de las CB hasta que se origina
una CB maduras (naive) y puede exportarse
hacia la periferia se termina cuando se
expresan tanto IgD como IgM en la superficie