BIOTRANSFORMACION

DE LAS DROGAS
DR. Littner Franco
Curso farmacologia I
BIOTRANSFORMACION DE LAS
DROGAS
Los procesos de biotransformacin
cambian la estructura molecular de la
drogas hacindolas ms polares y menos
liposolubles , aumentando su excrecin y
disminuyendo la velocidad de distribucin
Biotransformacin favorece la eliminacin
de drogas y tambin la inactivacin de sus
compuestos..
BIOTRANSFORMACION DE LAS
DROGAS
Existen compuestos : metabolitos con
accin farmacolgica
Metabolitos : compuesto resultado de la
biotransformacin de las drogas ,pueden
ser:
Metabolito Activo
Metablito Inactivo
FASES DEL METABOLISMO

FASE 1 FASE 2

FARMACO METABOLISMO METABOLISMO

CONJUGADO
OXIDACION
REDUCCIONJ
CONJUGACION CON;
HIDROLISIS
Ac. Glucornico
Glicina
Sulfato
Acetato
 FORMAS DE
BIOTRANSFORMACION:
Las recacciones qumicas que participan en los
mecanismos de biotransformacin se
clasifican : Reaccioones de Fase I y II
1. REACCIONES DE FASE I o REACCIONES
DE FUNCIONALIZACIN
generalmente resulta en la prdida de actividad
farmacolgica
Convierten la Droga Madre en metabolito ms polar
por procesos de : Oxidacin, reduccin o hidrlisis
Las prodrogas son compuestos farmacologicamente
inactivos , que son corvertidos a metabolito activo
por hidrlisis de un ester o grupo amida.
 FORMAS DE
BIOTRANSFORMACION:
2. REACCIONES DE FASE II O REACCIONES
BIOSINTETICAS:
R. Sintticas o de conjugacin, incluyen
acoplamiento entre la droga y su metabolito y un
sustrato endgeno :Ac. Glucoronido, ac. Sulfrico,
acetato, aminoacidos y glutation.
Estos conjugados son altamente polares y son
rpidamente eliminados por orina y heces.
Los sistemas hepticos de enzimas microsomales
son los responsables de la biotransformacin de la
mayora de las drogas.
Sistemas Hepticos Microsomales
metabolizador de drogas:
ubicado en retculo endoplasmtico liso del
hepatocito
Enzimas microsomales Catalizan la conjugacin
de glucornidos y casi todos las reacciones de
oxidacin de drogas.
Reacciones de hidrlisis y reduccin son
catalizados por enzimas microsomales y no
microsomales
Liposolubilidad favorece penetracin al retculo
endoplasmico y su unin al citocromo P450
componente primario del sistema de enzimas
oxidativas.
 EFECTO DEL PRIMER PASO
Otros tejidos pueden contribuir a la
biotransformacin de drogas: Plasma, rin,
pulmn, aparato digestivo.
Al administrar una droga por va oral , una
significativa porcin de la droga puede ser
metabolicamente inactivada a nivel heptico
antes de pasar a circulacin sistmica , esto es
lo que se conoce como efecto del primer paso
metablico, que limita la va oral
 FORMAS DE
BIOTRANSFORMACION:
Los sistemas de enzimas involucrados en la Fase
I estn localizados primordialmente en el reticulo
endoplasmico
Los sistemas enzimticos de Fase II , estn
localizados en el citosol.
Sistema Monooxigenasa Citocromo P 450 : la
familia de las enzimas citocromo P450 catalizan
la mayora de drogas en las reacciones de
biotransformacin.
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACION DROGAS:
1.GENETICOS
2.EL MEDIO
3.FACTORES
FISIOLGICOS
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACION DROGAS:
Ms influyentes : estn genticamente
determinados por su polimorfismo de
oxidacin de las drogas y conjugacin:
influenciado por
Uso concomitante con otras drogas
Exposicin a contaminantes ambientales :
Qumicos
Estado de Enfermedad
Edad.
 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIOTRANSFORMACION DROGAS:
Los factores antes descritos son
responsables de producir:
Disminucin de la eficacia de las drogas
Prolongar efectos farmacolgicos
Incrementa su toxicidad.
 INDUCCIN:
INCREMENTAN LA SINTESIS DE NOVO P 450 ,
asociado con ciertas drogas y contaminantes
ambientales
Conduce incremento del ritmo de
biotransformacin ,disminuyendo la capacidad
de la droga original
Drogas prototipo inductores enzimticos
citocromo P450 :
Glucocorticoides,
anticonvulsivantes(fenobarbital), acetonas,
isoniacida, consumo crnico de etanol.
 INDUCTORES

Aumentan los niveles enzimticos y por

tanto, la actividad enzimtica. Adems,
en general estos inductores aumentan
el clearance de los frmacos
biotransformados por las enzimas
inducidas.
 MECANISMOS
Entre los mecanismos involucrados en la
induccin podemos mencionar el aumento
de:

La transcripcin del DNA.

La velocidad de Procesamiento del RNA.
La Estabilizacin del mRNA.
La Eficiencia translacional.
La Estabilizacin de la protena.
 CONSECUENCIAS CLNICAS DE LA
INDUCCCIN ENZIMTICA

Si el metabolito de un frmaco es inactivo, la

induccin enzimtica produce una disminucin en
la intensidad y/o duracin del frmaco cuyo
metabolismo es inducido. Se puede llegar a
producir la tolerancia farmacocintica
(barbitricos).

Si el metabolito es la forma activa teraputica del

frmaco, la induccin enzimtica provocar un
aumento de dicha actividad, y si el metabolito
produce un efecto txico, se aumentar la
toxicidad.
 Un frmaco inductor puede incrementar el
metabolismo de una sustancia endgena
como la induccin de la UDP-
glucuroniltransferasa encargada de
glucuronidar la bilirrubina y facilitar as su
eliminacin (aplicacin de Fenobarbital a
recin nacidos que tienen ictericia).

Un frmaco inductor puede inducir la

produccin de una enzima sintetizante como
es el caso de los barbituratos que inducen la
sntesis de la delta-mino-levulnico-
sintetasa, enzima clave en la sntesis del
HEM, por lo que los enfermos de porfiria
desencadenarn un crisis de porfiria.
 INHIBICION:
Inbicin de la biotransformacin:
Incrementa la droga madre
Prolonga efectos farmacolgicos
Incrementa incidencia de toxicidad
inducida por drogas
 INHIBICION:
Inhibicin por Competicin del sitio activo:
disminucin del metabolismo de una droga
: depende de la concentracin del sustrato
y de la afinidad enzimtica.
Inhibicin CVP2D6 por quinidina
Cimetidina con ketoconazol, inhibicin
oxidativa metabolismo droga por
formacin de un complejo con el hierro del
HEM del citocromo P450
INHIBICION COMPETIVA
El agente inhibidor de la actividad enzimtica en este
caso puede ser:

Sustrato de la enzima (morfina y diazepam).

Compuesto que se une al sitio activo del sustrato
pero no es metabolizado por la enzima (anfetamina
no es metabolizada por la MAO pero inhibe el
metabolismo a travs de la MAO de tiramina).
Este tipo de inhibicin puede ser superada,
aumentando la concentracin del sustrato.
INHIBICION NO COMPETITIVA

Inhibicin no-competitiva. El agente inhibidor

forma un complejo con la enzima, el cual
impide parcial o totalmente la interaccin de la
enzima con su sustrato. Esta interaccin
puede ser:

Reversible o irreversible, pero en cualquier

caso no es vencible por aumento de la
concentracin de sustrato.
Producida por intermediarios del
metabolismo que son muy reactivos que
inactivan irreversiblemente a la enzima, ya
sea debido a la unin covalente a la
protena (sistema del P450 : Cloranfenicol)
o al grupo HEM (citocromo P450 : etinil-
estradiol, secobarbital, SKF-525A).
 POLIMORFISMO GENETICO

Individuos Metabolizadores rpidos y

metabolizadores lentos.
Asociados a N-acetilacin: Isoniazida,
procainamida, hidralazina, dapsona,
cafeina ; por disminucin del nivel
funcional proteica heptico en
acdetiladores lentos por cambios en la
traslocacin
 POLIFORMISMO
Se refiere a mutaciones genticas en las enzimas
de biotransformacin que superan el 8% de la
poblacin.

Este fenmeno fue descrito aproximadamente en

la dcada de los 70. Se observ que
aproximadamente el 7% de la poblacin caucsica
tena una capacidad muy disminuida para hidroxilar
debrisoquina y sparteina. El estudio demostr que
estos individuos presentaban polimorfismo de la
isoforma del citocromo P450 CYP2D6
La razn metablica (MR) que corresponde
a la razn entre la debrisoquina recuperada
en la orina como tal y la de su mayor
metabolito, la 4-hidroxi-debrisoquina
despus de la administracin de una sola
dosis variaba polimrficamente en la
poblacin caucsica.

De acuerdo a la razn MR los individuos se

clasifican en metabolizadores pobres (PM) y
metabolizadores extensivos (EM). As, a
mayor MR menor metabolizacin y por tanto
los individuos PM tendrn MR altas (>10) y
los EM, bajas (<1).
Otro ejemplo es el polimorfismo del CYP2C19 que
hidroxila al enantimero S de la mefenitona.
Poblaciones caucsicas (3%), orientales (1525%) y
negros africanos (4-7%) se presentan como fenotipos
PM que corresponde a una mutacin autosomal recesiva
hereditable.

Las alteraciones polimrficas deben ser consideradas

especialmente en aquellos casos en los cuales el gen
mutado representa un alto% de las isoenzimas de
biotransformacin responsables del metabolismo de un
determinado frmaco.

Las variaciones en la biotransformacin ocasionan serios

cambios en la farmacodinamia y farmacocintica de las
drogas.
 POLIMORFISMO GENETICO

Existen estudios de incremento de Ca.

Vejiga en los acetiladores lentos, y una
relacin directa entre la incidencia de Ca.
Colonrectal en acetiladores rpidos.
DIFERENCIAS SEGN SEXO

La peculiaridad de los diferentes procesos

farmacocinticos.
El estado hormonal que influye sobre la
actividad principalmente de enzimas
microsmicas, a las cuales puede activar o
inhibir.
 EJEMPLOS
La testosterona reduce la vida media de la
antipirina porque activa su metabolismo.

Los anabolizantes aumentan los niveles de

oxifenbutazona porque inhibe su
glucuronidacin.

Los anticonceptivos orales inhiben de la

antipirina y la fenilbutazona.
 EDAD
En general los individuos neonatos y los
geritricos presentan reducida capacidad
de biotransformacin.
As, los infantes presentan inmadurez
metablica sumada a la inmadurez renal.
Por ejemplo, infantes de 1 a 2 semanas
de edad presentan deficiencia en la UDP-
glucuroniltransferasa; por lo tanto,
frmacos que se metabolizan
fundamentalmente por esta va pueden
alcanzar niveles txicos, como es el caso
del cloramfenicol.
Los ancianos tienen reducida la dotacin
enzimtica del hgado y adems, tienen
reducida su funcin renal. Todos estos
factores contribuyen a aumentar la vida
media de los frmacos y por ende los
riesgos de toxicidad.
DESORDENES GENETICOS
Las mutaciones en genes que codifican para las enzimas de
biotransformacin son importantes causas de las variaciones
en la respuesta que poblaciones humanas tienen frente a
determinadas drogas. Ellas pueden provocar aumento o
disminucin de la sensibilidad a las drogas.

De aqu que hoy est en auge el estudio del polimorfismo de

las distintas isoenzimas de biotransformacin y muy
especialmente de las isoformas de la mono-oxigenasa
citocromo P450.
La acetilacin lenta de la isoniazida
observada en ms del 50% de la
poblacin caucasiana se debe a una
variante en el locus del gen NAT2.

Investigue:

Otros ejemplos de variaciones genticas

en la biotransformacin de frmacos.
 FACTORES FARMACOLOGICOS

Va de administracin.

Dosis

Unin a protenas

pH urinario
 FACTORES PATOLOGICOS

Estrs produce aumento de la biotransformacin

debida a la liberacin de glucocorticoides,
inductores de la sntesis proteica.

Insuficiencia y cncer heptico disminuyen la

biotransformacin.

Enfermedades infecciosas e inflamatorias se

asocian a menudo a biotransformacin reducida
del hgado.
EFECTOS TXICOS PROVOCADOS POR
LA BIOTRANSFORMACIN

Muchas de las reacciones adversas se deben a un

disbalance entre las reacciones de bio-activacin y
detoxificacin. Ejemplos:

La necrosis heptica causada por el analgsico

acetaminofeno el cual es bio-activado por el sistema
oxidativo del citocromo P450.

Formacin de intermediarios radicales que pueden

desencadenar un estrs oxidativo (Nitro-reduccin
de Nifurtimox y Nitrofurantona).
EXCRECION DE DROGAS
DR. Littner Franco
 EXCRECION DE DROGAS

Las drogas se eliminan del organismo en dos

fromas : sin modificacin o como metabolitos.
Mayor eliminacin mientras ms polares
son, y las que son ms liposolubles
Rin es el organo excretor por excelencia
Menor grado por heces : drogas que ingresan
PVO
 EXCRECION DE DROGAS

Otras vas de eliminacin: leche

humana, pulmones ( principalmente gases
teraputicos, etanol, vapores anestsicos)
La excrecin renal: implica : filtracin
glomerular, secrecin tubular activa y
reabsorcin tubular pasiva
 Filtracin depende: Tasa de
filtracin, unin a las protenas
Tubulo proximal y distal , las formas no
ionizadas de cidos y bases dbiles sufren
reabsorcin pasiva neta ; las formas
ionizadas de electrolitos dbiles , la
reabsorcin pasiva depende del PH :
ORINA TUBULAR ALCALINA: LOS ac. Dbiles
se excretan ms rpidos y la reabsorcin pasiva
es menor
ORINA TUBULAR ACIDA: DISMINUCUION
excrecin ac. Dbiles
 Ej. La alcalinizacin de la orina incrementa
4 6 veces la excrecin de ac. Fuertes
como los salicilatos ( PH cambia de 6.4 a
8).
 FARMACOCINTICA CLNICA:
IMPORTANTE es el estudio dosis-eficacia ,
tratando de asegurar una relacin ms
cuantitativa entre la dosis y eficacia.
VARIABLES FISIOLOGICAS Y
FISIOPATOLOGICAS QUE REGULAN
DOSIS C/ PACIENTE:
 FARMACOCINTICA CLNICA:
BIODISPONIBILIDAD: fraccin de la droga
absorbida como tal en la circulacin
sistmica
CLEARANCE: depuracin metablica:
capacidad del organismo para eliminar
una droga
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN: mide el
espacio aparente disponible en el
organismo para contener la droga.
GRACIAS