HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN 5-

PIRAZOLIDINDION SEBAGAI INHIBITOR SELEKTIF SIKLOOKSIGENASE 2

DENGAN METODE HANSCH

Oleh : Pembimbing :
Fx Hendrick Sebastian Drs. Muharam Marzuki, MS., Apt
3311131006 Rina Anugrah, S.Farm, M.Si., Apt.

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2017
LATAR BELAKANG
Inhibitor Enzim
Siklooksigenase

Non-Selektif Selektif

COX-1 COX-2 COX-2

METODE PENELITIAN

HANSCH hidrofobik log P

HOMO, LUMO
elektronik dan Momen
dipol.

harary index,
randic index, dan
sterik molar
refractivity
MODIFIKASI STRUKTUR

LB-CADD ( Ligan Based Computer Aided Drug Discovery )

METODE PENELITIAN
(lanjutan)
senyawa
inhibitor
selektif
Training
Sets
COX-2 Test Sets
beserta
strukturnya
Perhitungan (Data sets) Perhitungan
deskriptor deskriptor

Membangun Validasi
persamaan PRESS Persamaan
HKSA HKSA

r,r2, SE , Persamaan
Fhit/Ftab RMSD
HKSA terbaik
METODE PENELITIAN
(lanjutan)
Struktur senyawa
turunan 5-
pirazolidindion
Nilai deskriptor Persamaan HKSA
(sampel) terbaik

Pemilihan dan
Perhitungan
deskriptor Prediksi aktivitas
Inhibitor selektif
COX-2 senyawa
turunan 5-
Pirazolidindion
Nilai deskriptor
(sampel)
Hasil modifikasi Struktur Senyawa 5-
Pirazolidindion
NO KODE LIGAN R1 R2
NO KODE LIGAN R1 R2
12 A12 NH2 CH3

1 A1 OH H 13 A13 SO3H CH3

14 A14 SO2NH2 CH3

2 A2 COOH H
15 A15 COOH OH

3 A3 O-CH3 H 16 A16 SO3H OH

17 A17 SO2NH2 OH
4 A4 CONH2 H
18 A18 CONH2 OH
5 A5 NH2 H 19 A19 NH2 OH

20 A20 OH O-CH3
6 A6 SO3H H
21 A21 COOH O-CH3
7 A7 SO2NH2 H
22 A22 SO3H O-CH3

8 A8 OH CH3 23 A23 SO2NH2 O-CH3

24 A24 CONH2 O-CH3

9 A9 COOH CH3
25 A25 NH2 O-CH3
10 A10 O- CH3 CH3 COOH NH2
26 A26
27 A27 SO2NH NH2
11 A11 CONH2 CH3
 NO KODE M_Synthetic_ NO KODE LIGAN M_Synthetic_
LIGAN Accessibility
Accessibility
Hasil prediksi synthetic
accessibility senyawa turunan 5-
4,31
Pirazolidindion 1 A1 16 A16 5,36

2 A2 4,57 17 A17 5,38

3 A3 4,40 18 A18 4,59

4 A4 4,62 19 A19 4,38

Keterangan : 5 A5 4,34 20 A20 4,89
4,92
Kurang dari 3 : Mudah untuk 6 A6 21 A21 4,62
4,94
disintesis 7 A7 22 A22 5,42

8 A8 4,97 23 A23 5,45

3 sampai 6 : Memungkinkan
9 A9 4,55 24 A24 4,67
untuk disintesis atau sedang
10 A10 5,04 25 A25 4,47
Lebih dari 6 : Sulit untuk 11 A11 4,61 26 A26 4,54
disintesis 4,98
12 A12 27 A27 5,41

13 A13 5,50 28 CELECOXIB 4,13

14 A14 5,52 29 ROFECOXIB 3,75

15 A15 4,53 30 VALDECOXIB 3,80

 Hasil perhitungan nilai deskriptor training sets
dan test sets
Kode Energi Energi Momen dipol Molar refractivity Log 1/IC50
No senyawa Log P HOMO (eV) LUMO (eV) (Debyes) Harary index Randic Index (A3) (M)
1 D1 4,01 -9,514 -1,261 7,424 98,35 12,05 102,66 1,102
2 D2 2,56 -9,472 -1,741 3,457 76,98 10,47 92,02 1,921
3 D3 2,51 -9,236 -1,385 2,919 81,91 11,27 98,09 1,854
4 D4 2,81 -9,377 -1,381 3,071 81,91 11,27 100,68 1,444
5 D5 1,79 -9,147 -1,235 3,620 81,91 11,27 98,97 0,842
6 D6 2,72 -9,189 -1,230 4,596 81,91 11,27 97,97 1,854
7 D7 3,02 -9,224 -1,238 4,641 81,91 11,27 100,57 1,319
8 D8 1,9 -9,014 -1,131 5,607 81,91 11,27 97,25 1,292
9 D9 1,95 -9,487 -1,480 3,643 87,19 11,81 98,03 1,292
10 D10 2,51 -9,161 -1,398 2,973 81,91 10,86 98,09 1,854
11 D11 2,51 -9,018 -1,514 4,49 82,68 10,88 98,09 1,553
12 D12 2,89 -9,180 -1,389 3,134 81,91 10,86 102,67 1,745
13 D13 2,84 -8,999 -1,299 4,331 81,91 10,86 102,24 1,796
14 D14 2,46 -8,851 -1,282 4,47 91,05 11,9 109,08 2,398
15 D15 3,26 -8,349 -1,308 4,338 91,05 11,9 115,52 1,276
16 D16 1,59 -8,512 -1,266 4,781 81,91 10,86 101,51 0,728
17 D17 2,82 -9,628 -0,990 3,677 77,04 10,47 94,84 2,301
18 D18 2,79 -9,496 -1,250 3,567 87,01 11,34 105,44 -0,037
Hasil persamaan analisa regresi multilinier

Model Persamaan HKSA

1 Log 1/IC50 = 23,690+0,887 (LogP)+1,730(HOMO)-0,491(LUMO)-

0,192(MD)-0,047(HI)+ 1,261(RI) -0,189 (MR)

2 Log 1/IC50 = 26,764+0,903(LogP)+1,728(HOMO)-0,247(MD)-

0,024(HI)+1,077(RI)- 0,210(MR)

3 Log 1/IC50 = 28,832+0,913(LogP)+1,870(HOMO)-0,294 (MD)+0,950(RI)-

0,222(MR)
 Model Deskriptor yang koefesien r r2 SE Fhit Ftab Fhit/Fta
digunakan b
konstanta 26,690
Log P 0,887
Energi HOMO (eV), 1,730
Energi LUMO (eV),
Momen dipol -0,491
1 (Debyes),
0,989 0,153
Hasil persamaan analisa regresi Harary index, Randic -0,192 0,978 19,960 237 0,084
Index, Molar
multilinier refractivity (A3) -0,047
1,261
-0,189
Keterangan Tabel : konstanta 26,764
Log P, 0,903
Koefesien : bilangan yang memuat variabel
Energi HOMO (eV), 1,728
Momen dipol
r : koefesien korelasi (Debyes), Harary -0,247
2 index, Randic Index
r2 : persentase aktivitas biologis ,Molar refractivity -0,024 0,988 0,976 0,139 27,995 19,33 1,448
(A3) 1,077
SE : standar eror -0,210

F : Hubungan yang bermakna

konstanta 28,832
Log P, 0,913
Energi HOMO 1,870
(eV),
3 Momen dipol -0,294
(Debyes), Randic 0,986 0,972 0,137 34,404 9,01 3,818
Index ,Molar 0,950
refractivity (A3) -0,222
Hasil validasi lanjutan persamaan HKSA

Log(1/IC50) Prediksi Log(1/IC50) Prediksi

Kode Senyawa Log(1/IC50) Kode Senyawa Log(1/IC50)
eksperimen Model 2 Model 3 eksperimen

Model 2 Model 3

D1 1,102 1,168 1,174

D2 1,921 1,957 1,957
D10 1,854 1,597 1,659
D3 1,854 1,921 1,923
D11 1,553 1,472 1,499
D4 1,444 1,367 1,314
D5 0,842 1,067 1,031 D12 1,745 0,904 0,905
D6 1,854 1,803 1,736
D13 1,796 0,967 0,942
D7 1,319 1,456 1,354
D14 2,398 0,309 0,300
D8 1,292 1,267 1,178
D9 1,292 1,271 1,256 D15 1,276 0,579 0,578
D16 0,728 0,722 0.741 D17 2,301 1,275 1,212
D18 -0,037 -0,025 -0,062
Nilai RMSD 0,830 0,832
Nilai PRESS 0,0901 0,0943
Persamaan HKSA terbaik

Model Persamaan HKSA

1 Log 1/IC50 = 26,764+0,903(LogP)+1,728(HOMO)-0,247(MD)-
0,024(HI)+1,077(RI)- 0,210(MR)
Hasil perhitungan nilai deskriptor pada sampel
set
Molar
Energi HOMO Energi LUMO Momen dipol Harary Randic refractivity
No Kode senyawa Log P (eV) (eV) (Debyes) index Index (A3)
1 A1 2,86 -9,102 -0,515 4,469 90,82 12,07 77,58
2 A2 2,82 -9,548 -0,871 3,575 101,03 12,98 82,65
3 A3 3,01 -8,931 -0,485 4,690 95,67 12,61 82,35
4 A4 2,02 -9,462 -0,672 6,251 101,03 12,98 84,47
5 A5 2,34 -8,601 -0,402 0,829 90,82 12,07 80,59
6 A6 2,35 -9,728 -1,286 2,923 106,88 13,28 86,22
7 A7 1,77 -9,609 -0,999 4,545 106,88 13,28 89,23
8 A8 3,38 -9,010 -0,493 4,817 96,08 12,07 82,62
9 A9 3,34 -9,321 -0,927 1,893 106,46 12,98 87,69
10 A10 3,52 -8,924 -0,458 4,698 101,02 12,61 87,39
11 A11 2,53 -0,928 -0,640 2,212 106,46 12,98 89,51
12 A12 2,85 -8,733 -0,354 4,767 96,08 12,07 85,63
13 A13 2,86 -9,550 -1,261 3,33 112,4 13,28 91,26
14 A14 2,29 -9,473 -0,977 5,223 112,4 13,28 94,27
(Lanjutan)
Molar
Kode Energi Energi Momen dipol refractivity
No senyawa Log P HOMO (eV) LUMO (eV) (Debyes) Harary index Randic Index (A3)
15 A15 2,52 -9,283 -0,928 3,441 106,46 12,98 84,34
16 A16 2,04 -9,761 -1,323 3,813 112,4 13,28 87,92
17 A17 1,47 -9,326 -0,980 7,436 112,4 13,28 90,92
18 A18 1,71 -9,213 -0,760 3,845 106,46 12,98 86,16
19 A19 2,03 -8,626 -0,399 5,317 96,08 12,07 82,28
20 A20 2,71 -9,291 -0,439 5,624 101,02 12,61 84,05
21 A21 2,67 -9,134 -0,931 2,218 111,55 13,52 89,11
22 A22 2,19 -9,294 -1,251 5,84 117,57 13,82 92,69
23 A23 1,61 -9,231 -0,960 8,075 117,57 13,82 95,69
24 A24 1,86 -9,413 -0,717 1,358 111,55 13,52 90,93
25 A25 2,18 -8,599 -0,379 6,012 101,02 12,61 87,05
26 A26 2 -8,847 -0,810 4,666 106,46 12,98 87,35
27 A27 0,94 -8,853 -0,906 8,004 112,4 13,28 93,93
Hasil perhitungan IC50 prediksi senyawa sampel

NO SAMPEL IC50
1 A1 9,10301 x 10-8
2 A2 7,47402 x 10-7
3 A3 1,31188 x 10-7
4 A4 3,09608 x 10-5
5 A5 1,92116 x 10-7
6 A6 1,038 x 10-5
7 A7 2,3 x 10-4
8 A8 3,99318 x 10-7
9 A9 6,09941 x 10-7
(Lanjutan)

NO SAMPEL IC50
10 A10 6,83644 x 10-7
11 A11 8,22805 x 10-6
12 A12 1,65912 x 10-6
13 A13 3,45183 x 10-5
14 A14 1 x 10-3
15 A15 1,37837 x 10-6
16 A16 1,1 x 10-4
17 A17 2,2 x 10-3
18 A18 1,70612 x 10-8
(Lanjutan)

NO SAMPEL IC50
19 A19 1,61703 x 10-6
20 A20 5,34549 x 10-6
21 A21 9,69243 x 10-7
22 A22 1,4 x 10-4
23 A23 5,7 x 10-3
24 A24 2,34787 x 10-5
25 A25 5,44767 x 10-6
26 A26 6,17113 x 10-6
27 A27 6 x 10-3
DAFTAR PUSTAKA
1. Siswandono, Soekardjo Bambang. Kimia Medisinal Edisi kedua. Surabaya: Universitas Airlangga; 2000.
Hal 298-299.
2. Saleh Wahidin. Studi Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktifitas Anti-Tuberkulosis senyawa Amidasi Etil P-
Metoksisinamat dengan pendekatan Hansch dan Penambatan Molecular pada Enzim Inh A. Tugas Akhir
Sarjana Farmasi. Jakarta: Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah; 2015. Hal 31-34
3. Meek I. L, van de Laar M.A.F.J, dan E.Vonkeman H. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Overview
of Cardiovascular Risks. journal of Pharmaceuticals. 2010; (3): 2146-2162.
4. Zarghi Afshin dan Arfaei Sara. Selective COX-2 Inhibitors: A Review of Their Structure-Activity
Relationships. Iranian Journal of Pharmaceutical Research 2011; 10 (4); 655-683.
5. El-Sayed Magda A.-A, Abdel-Aziz Naglaa I, El-Azab Adel S, ElTahir Kamal E.H. Synthesis, Biological
evaluation and Molecular Modeling study of Pirazole and Pyrazoline derivatives as selective COX-2
inhibitors and anti-inflammatory agents. Journal of Bioorganic & Medicinal Chemistry.2011; 19; 3416
3424.
6. Abbas, A. K., Aster, J. C., Kumar, V., & Robbins, S. L. Robbins basic pathology (Ninth edition.) Vol 1.
Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2013. Hal 29-75.
7. Pranowo Harno D. Pengantar kimia komputasi.Yogyakarta: Universitas Gadjah Mada. 2009. Hal 185-189.
TERIMA KASIH
 Persamaan HKSA Log 1/IC50 = 26,764+0,903(LogP)+1,728(HOMO)-
1 0,247(MD)-0,024(HI)+1,077(RI)- 0,210(MR)
Log50 = a + b + cEs + d

= parameter hidrofobik
(Log P)

= parameter elektronik
( Homo, Lumo, Momen dipol)
Es = parameter sterik
( Harary Index, Randic index, Molar
refractivity)