Hipogonadismo

y salud masculina

Dr. Jos Alberto Pabn Prez

Mdico Urlogo Andrlogo

Santiago, mayo 2017

Conflicto de interes
 1935 Testosterone synthesized
1940 Aub NEJM reports on T
therapy in hypogonadal men:
- Erections occur immediately
- Greater psychological
assurance and vigor are obvious
1941 Huggins and Hodges
report:
- Cancer of the prostate is
activated by androgen
injections
For next 60y only rare use of
TTh-eg, pituitary tumors,
anorchia.
 1935 SINTESIS
1940 Aub NEJM , efecto:
- Erecciones inmediatas
- Efecto obvio : siquico_:
seguridad. Mas vigor
1941 Huggins and Hodges
reporta:
- Ca. de P. activado por
inyecciones de androgenos
Ss. 60 a. poco uso (tumores
de hipofisis, anorquia)
 1930s-pellets, T propionate (daily injection),
oral methyltestosterone

1950s-longer acting injections of T esters-

enanthate and cypionate

Oral methyltestosterone clinically abandoned

1980s due to liver toxicity.

1970s-oral T undecanoate
 1930s-pellets, T propionato (inyeccion diaria),
oral metiltestosterona

1950s-uso prolongado de inyeccions of T

esters- enantato and cipionato

Oral metiltestosterona clinicamehte

abandonada 1980s, toxicidad hepatica.

1970s-oral T undecanoato
 High T causes Pca

Low T protects against Pca

T administration in men with know Pca is like

pouring gasoline on a fire or feeding a
hungry tumor
 Testosterone use was RARE
T believed to CAUSE prostate CA
Treatment restricted to Young men with
- Absent/atrophic testes
- Pituitary/hypothalamic tumors
- Klinefelters
- Aplastic anemia

Treatment options:
- Injections (cypionate/enanthate) q 4 wk
-Oral methyltestosterone liver toxicity
 1996 First data challenging androgen hypothesis
(Morgentaler et al, JAMA)
2000 US approval of first topical T gel
2004 No compelling evidence supporting PCa
risk (Rhoden et al, NEJM)
2006 and 2009 Saturation model (Morgentaler,
and Morgentaler and Traish, Eur Urol)
2013 cv risk controversy (Vigen et al, JAMA)
2015 FDA label change
2016 Testosterone Trials-First large NIH-funded
RCT demonstrates multiple benefits, without
increased risks (Snyder et al, NEJM)
 We now have level 1 evidence confirming what
clinicians have recognized for centuries
Men in their middle years are vulnerable to a
set of symptoms and signs including reduce
sexual desire and ability, fatigue, and
depressed mood
1932 Male climacteric Brid Med J
1952 Andropause
We have rediscovered the obvious
- T deficiency is common, important
- Treatment provide benefits critical to men
TESTOSTERONA
Origen
 TESTOSTERONA
Sntesis
Suprarrenal
DHEA
Testculo
Androstenediona
Androstenediona DHEA-S

Testosterona
Testosterona

Testosterona DHEA DHEA-S

Testosterona Androstenediona DHEA

5- reductasa Aromatasa
Estrona
Dihidro- Aromatasa
Testosterona
Estradiol
Testosterona Tejidos Perifricos
TESTOSTERONA

Transporte sanguneo de Testosterona

2% Testosterona libre

98% de T se une a protenas transportadoras:

60% est unida a SHBG (Sex Hormone Binding Globulin)
38% est unida a albmina.

Testosterona biodisponible:

2% Testosterona Libre

38% unida a albmina

TESTOSTERONA

Free
Testosterone 1-2%

30-45%
Fast dissociation
rate Kd= 10 uM SHBG
Tightly Bound
Testosterone
50-65% Slow
Albumin dissociation rate
Kd= 10 nM
Weakly Bound
Testosterone

FT = T unbound
Bioavailable T = FT + Albumin bound T
Total T = FT + SHBG bound T + Albumin bound T
 Increased SHBG
levels reduce free T
considerably.

Therefore, the
fraction of
biologically active T
readily accessible to
target cells is
reduced.

Zakharob et al., Molecular and cellular Endocrinology 399 (2015)190 - 200

 Total T concentrations are influenced by SHBG
concentrations.
SHBG concentrations vary widely between
individuals.
Factors influencing SHBG concentrations:

Aging
Obesity
Liver disease
Steroid use
Thyroid conditions
Idiopathic/polymophism
Trost et al. J Sex Med 2016; 13:1029 e 1046
TESTOSTERONA

Las clulas de Leydig producen 5 a 7 mg diarios en el hombre adulto.

La vida media de la testosterona libre en la sangre es de 10 minutos.

Testosterona, DHT y estradiol son metabolizadas en el hgado.

TESTOSTERONA

Testosterona

Dihidrotestosterona Estradiol

Diferenciacin sexual
Diferenciacin sexual Masa sea
Musculatura
Vello secundario Accin psicotrpica
Masa sea
Produccin de sebo Metabolismo lIpdico
Eritropoyesis
Prstata
Accin psicotrpica
Potencia/ Libido
Metabolismo lipdico
 HIT

CAMBIOS ENDOCRINOS POR EDAD

HIPOGONADISMO

Rangos normales en sangre

Rango de Factor de
Parmetro Referencia conversin

12-35 nmol/l nmol/l x 0.2884=ng/ml

TESTOSTERONA
TOTAL 350-1000 ng/dl ng/dl x 0.03467=nmol/l
3.5-10 ng/ml ng/ml x 3.467= nmol/l

TESTOSTERONA 0.17 - 0.9 nmol/l pmol/l x 0.3467=pg/ml

LIBRE 60-312 pg/ml pg/ml x 2.884=pmol/l

1-3.5 nmol/l nmol/l x 0.289=g/l

DHT
2.9-10 ng/dl ng/dl x 0.0344=nmol/l

SHBG 30 - 70 nmol/l
 Men with normal TT/low cFT had the lowest
overall sexual function score and the highest
proportion of men with infrequent sexual
thoughts, erectile dysfunction, and infrequent
morning erections.

HOMBRES CON TT NORMAL Y BAJA T

LIBRE tienen bajo resultado en score de
funcion sexual y mayor frecuencia de
ausencia de pensamientos sexuales,
disfuncion erectil y erecciones matinales

In contrast, sexual symptoms were not

different in men with low TT/normal cFT
compared to the referent group
 Men with normal TT/low cFT had the lowest
gait speed and the lowest physical function
score

Men with normal TT/low cFT and low TT/low

cFT were more likely to report limitations in
doing vigorous activities
 Free T concentrations correspond more closely
than total 'f with symptoms o f T deficiency

We recommend measuring free T together with

total T for evaluation of men suspected of
having T deficiency, particularly in older and/
or obese individuals

Antonio et al, J Clin Endocrin Metab 101: 2647-2657, 2016

 Presence of symptoms or signs is Paramount.
Low levels of either total T or free T
Total T useful but often misleading due to
SHBG
If symptoms, treat for total T <350 ng/dl or
free T<15 pg/ml (RIA), or <100 pg/ml (cFT)
If free T ir low, the total T concentration is
irrelevant
Low T levels without symptoms/signs does
not (yet) merit treatment
 HIPOGONADISMO
Definicin
MENOR PRODUCCION DE TESTOSTERONA
Primario: falla testicular
Secundario: hipotalmico o alteracin pituitaria
Mixto: disminucin pulstil de gonadotrofinas y
menor respuesta de clulas de Leydig

CONGENITO (s de Kallman) o ADQUIRIDO (adenoma

hipofisiario)

MULTIFACTORIAL: edad, enfermedad, hbitos y

medicamentos.
 FORMAS DE DEFICIENCIA
DE TESTOSTERONA
HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO
PRIMARIO SECUNDARIO
(hipogonadismo (hipogonadismo
hipergonadotrofico) hipogonadotrofico)

Falla testicular en Falla del mecanismo

produccion adecuada central de estimulo
de T en respuesta a adecuado al testiculo
adecuado estimulo para producir T
(ALTA LH) (BAJA LH)
FORMAS DE DEFICIENCIA DE
TESTOSTERONA
MIXTO
(combinacin de factores hipogonadismo
primario y secundario)

LH normal
Forma mas comn de presentacin en
adulto mayor, baja de testosterona
asociada con LH en rango normal
HIPOGONADISMO

Clasificacin clsica del hipogonadismo

Hipogonadismo Cuando la hipofuncin es

primario dependiente de lesiones o
hipergonadotrpico alteraciones del mismo
(LH y FSH) testculo ( LH y FSH)

Hipogonadismo Es consecuencia de un dficit

de la secrecin de
secundario
gonadotropinas por parte de
hipogonadotrpico
la hipfisis ( LH y FSH) .
(LH y FSH)

Hipogonadismo relacionado con la edad (HIT)

Otros: Resistencia del rgano blanco

Defectos en el receptor andrognico
Deficiencia de 5 alfa reductasa
 HIT

(HIPOGONADISMO DE INICIO TARDO)

HIT

Mujer

Nacimiento

fertilidad
Pubertad Menopausia

Y el Hombre..?

Nacimiento

fertilidad
Pubertad

Andropausia..?
 HIT

CAUSAS

No han sido totalmente establecidas:

1.Pudiera deberse a una disregulacin hipotalmica con una

disminucin de la secrecin de GnRH por el hipotlamo.

2.O por una disminucin de la respuesta de las clulas de Leydig a la

estimulacin de la LH.
HIPOGONADISMO

Signos y sntomas clnicos de deficiencia de andrgenos

Fuerza Muscular Piel

Disminucin de la fuerza Resequedad
Disminucin de la actividad Disminucin de la produccin
de sebo
Adelgazamiento del vello
Funciones sexuales secundario
Disminucin de la libido
Osteoporosis
Disfuncin erctil
Dolor de espalda
Composicin corporal Fracturas
Aumento de la grasa muscular Disminucin de la estatura
Disminucin de la masa sin Otros
grasa Anemia
Fatiga crnica
Tabla para determinar
Testosterona Libre
Calculada (TLC) a partir
de la Testosterona Total
(TT) y Globulina
Ligadora de Hormonas
Sexuales (SHBG)34

El valor de TLC es el
obtenido en la
interseccin de la lnea
que une los valores de
TT y SHBG con la curva
de TLC
 Niveles de testosterona y sus sntomas
434 Hombres entre 50-86 aos
n=
74
20

69
Testosterona Total (nmol/L)

15

Baja de apetito sexual Los sntomas

84 aumentan
Baja de vigor
conforme
12 baja la
concentracin
Obesidad 65 de testosterona
10
- Sentirse de primido - Falta de concentracin 67
- Trastornos del sueo
8
- Bochornos
75
- Disfuncin Erctil

0
 HIT
Y
SNDROME METABLICO
SNDROME METABLICO

El Tringulo de las Bermudas

Sdrome
Metablico

Deficiencia
Disfuncin
de
Erctil
Testosterona
SNDROME METABLICO

Diagnstico de SM segn la Federacin Internacional de Diabetes (IDF)

Circunferencia de la cintura mayor de 90 cm,

y por lo menos 2 de los siguientes factores:

1. Triglicridos elevados (mayor a 150 mg/dl o tratamiento para

dislipidemia)

2. Colestero HDL bajo (menor de 40 mg/dl o tratamiento para

dislipidemia)

3. Hipertensin (ms de 130 mmHg sistlica y/o ms de 85 mmHg

distlica o tratamiento antihipertensivo)

4. Glucosa en sangre elevada (en ayunas mayor de 100 mg/dl o

con diabetes tipo 2 diagnosticada/tratada)
SNDROME METABLICO

Grasa visceral: el crculo vicioso

La deficiencia de testosterona causa una menor liplisis, menor tasa metablica,

deposicin de grasa visceral y resistencia a la insulina
 SNDROME METABLICO

Grasa visceral
Aumenta con la obesidad

Cortisol Testosterona

Cortisona
IL-6
Testosterona
TNF

Testosterona
Estradiol Testosterona

Disminuye al perder peso

 High aromatase activity in
adipocytes converts T to E2
TD facilitates triglyceride storage in
adipocytes and stimulating
pluripotent stem cells to mature
into adipocytes

Increased adipocytes mass is

associated with greater insulin
resistance

E2, TNFa, IL-6 leptin inhibit the

hypothalamic pituitary- testicular
axis response to decreasing T
levels

E2 inflammation and leptin

resistance reduce GnRH
stimulation of the pituitary and LH
release in reduced T biosynthesis.

Kelly D and Jones THJ Endocrinol 217 (3): R25 R45 (2013)
 Traish AM Zitzmann M Rev Endocr Metab Disord. 2015 Sep; 16(3):249 -68

Increased Risk of
CVD
Hypertension
Metabolic syndrome
Testosterone Deficiency

Diabetes

Obesity
Insulin resistance
Hyperglycemia
Inflammatory State
Decreased muscle
Mass
Increased Fat Mass
SNDROME METABLICO

El dao de los vasos sanguneos provoca arteriosclerosis que es un

precursor de la Disfuncin Erctil.

Diabetes
Hipertensin Colesterol

Fumar Obesidad

Dao en los Vasos Sanguneos

Disfuncin
Arterioesclerosis Erctil

Enfermedad Cardiovascular
AACE/ACE Obesity CPG, Endocr Pract. July 2016
Recomendaciones en la evaluacin y tratamiento de la Obesidad AACE/ACE

AACE/ACE Obesity CPG, Endocr Pract. July 2016

 In summary, there is no convincing
evidence of increased CV risks with T
therapy. On the contrary, there appears to
be a strong beneficial relationship between
normal T and CV health that has not yet
been widely appreciated.
 Abdominal obesity
Hyperglycemia
Insulin resistance
Dyslipidemia
Hypertension
 Androgen hypothesis-
Increasing concentrations of
androgens lead to ever greater
PCa growth

Studies show there is a limit to

the ability of androgens to
simulate prostate growth
(benign and malignant)

PCa is sensitive to changes in T

at very low concentrations
Morgentaler, Eur Urol 2006
Insensitive once saturation Morgentaler and Trush, Eur
point is reached Urol 2009
TESTOSTERONA Y CNCER PROSTTICO

Cul es el inicio de esta historia?

The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland

Huggins et al. Arch. Surg 1941

Aunque no hay indicios de que los andrgenos realmente originen

carcinomas prostticos, s pueden favorecer el crecimiento de un
carcinoma de prstata ya existente.

Se debe descartar la presencia de carcinoma de prstata antes de

iniciar el tratamiento con preparados de testosterona.

Se recomienda que todo hombre despus de los 40 debe realizarse

regularmente exmenes de la prstata, est o no bajo terapia
andrognica.
 Original prohibition based on poor outcomes in
previously castrated men with metastatic disease.
No evidence that therapy adds risk to hormonally
intact men with PCa
Limited safety data for men with PCa
Safest population- men with apparent cure and
low-risk dz
Caution: Recurrences/ progression happen with
cancer, regardless of whether T therapy used!
Caution: Men with t well below saturation point
(aprox 250 ng/dl) are at risk for androgenic
simulation of PCa
 Testosterone 600 mg
or placebo weekly for
10 weeks

PSA did not change

significantly from
baseline despite
supraphysiologic
testosterone levels
(>2500 ng/dL)
 Testosterone stimulates

NOS: NO

Testoster
Bladder
one acts
Testoster on non-
one postsyna Prostate Urethra
receptos ptic
receptors
receptors Detrusor
Testosterone
receptor
 TESTOSTERONA y
SALUD MASCULINA
FUNCION ENDOTELIAL, SALUD
CARDIOVASCULAR Y ANDROGENO-
DEFICIENCIA DEL VARON ANOSO
Ligada a masa muscular y la resistencia
fsica, actividad sexual.
Recientemente valorada al establecerse
un sndrome, varios nombres (Andropausia,
LOH) o Sindrome de Deficiencia de la
Testosterona (TDS).
Testosterona y enfermedad periferica
arterial

Bajos niveles de testosterona o altos

niveles de estrogenos estan asociados con
enfermedad arterial periferica en
extremidades inferiores en hombres
mayores
 Diagnostico
Hipogonadismo
 ISA, ISSAM, EAU, EAA & ASA
Recomendaciones
Rec #2 Dx Clinico y cuestionarios (L 3, gr A)
Signos y sntomas clnicos presentes
Libido disminuda
Disfuncin erctil
Alteracin en relacin masa magra y grasa
Disminucin de la densidad sea
Sntomas relacionados con baja de T

Cuestionarios (AMS, ASAM) no

recomendados por baja especificidad (L 3,
gr B)
 Plasma total testosterone test
- Measures free plus protein- bound fractions.
- Morning simple recommended
- <300 ng/Dl suggests low testosterone*

Plasma free testosterone test

- Measures non- protein- bound testosterone
fractions
- Measures bioavailable testosterone
- Recommended in older patient& in special
conditions
- <50 pg/mL suggests low testosterone*
 ISA, ISSAM, EAU, EAA & ASA
Recomendaciones
Rec #3 Laboratorio
Libre y biodisponible utiles cuando T no diagnostica (L2b, gr
A)
Generalmente limite inferior dudoso
T libre < 225 pmol l-1 comprobacion

Metodo de equilibrio en dialisis GOLD STANDARD

Medir SHBG con T total confiable permite clculo exacto de la

T libre.

T Libre calculada se correlaciona a la medida por equilibrio en

dilisis
 Suspected or Alt For Low
Testosterone

Assess Symptoms

If Present

If Testosterone is Morning Testosterone Seek

Low ( 300ng/dL) Normal Other
Levels
Causes
DRE
PSA Abnormal
LH/FSHA DRE=Digital Rectal Exam,
Prolaction PSA= Prostate Specific
Antigen, TRT=Testosterone
Evaluate Replacement Therapy, LH=
Normal Further Lutenizing Hormone,
FSH=Follicle Stimulating
TRT Hormone
 ISA, ISSAM, EAU, EAA & ASA
Recomendaciones
Rec #1 Hipogonadismo de aparicion tardia (L3,grA)

Sindrome clinico y bioquimico

Asociado con edad avanzada
Sintomas y niveles de T por debajo del rango para
el adulto joven y saludable
Disminucin de calidad de vida
Puede afectar negativamente funcin de diferentes
rganos
HIPOGONADISMO

De acuerdo a las guas actuales el tratamiento del

hipogonadismo con testosterona est indicado cuando existe
una combinacin de :

Concentracin disminuida de testosterona de manera

repetida,

Cuando los signos clnicos de la deficiencia de andrgenos

son obvios y

Cuando las contraindicaciones estn excluidas.

TRATAMIENTO

Presentaciones de uso teraputico:

ORALES:

1. Undecanato de testosterona (Andriol) Variabilidad de absorcin

y poca biodisponibilidad. Se toma tres veces al da.

2. Mesterolona (Proviron) Derivado de la DHT no puede ser

aromatizada a estrgenos. Como ventaja se une ms a la SHBG
por lo que ms nivel de testosterona nativa queda libre.

3. Metenolona (Primobolan) Tiene un efecto anablico 5 veces

ms alto que la testosterona aunque su efecto andrgenico slo
es de un dcimo de ella.
 T deficiency associated with increased fat mass,
decreased lean mass
T therapy increases Jean, decreases fat, reduces
waist circumference
T therapy may be a novel approach to
treatment of obesity.
T therapy ameliorates components of metabolic
syndrome and improve functional metabolism.
TRATAMIENTO

Presentaciones de uso teraputico:

ORALES (2):

4. Fluoximesterona (Stenox) Particularmente hepatotxico,

puede producir quistes hepticos hemorrgicos o ictericia y tumor
heptico maligno. Su uso se considera obsoleto pero
desafortunadamente, se utiliza ampliamente como anablico entre
las personas que practican el fisicoculturismo.
5. Prasterona (Biolaif y Bio-DHEA) Supuestos efectos para
frenar el envejecimiento. De ella se dice que aumenta la energa,
la vitalidad, la memoria, la libido y produce un estado de bienestar
general, pero los mdicos serios la miran con reserva.
 Diet and exercise
Improved glycemic control
Weight loss
Improved sleep
Stress reduction
Varicocele repair
 Restriction of sleep for 8 nights to 5 h (00:30
05:30 hours) a night decreased testosterone
levels by 10% - 15%

When sleep is restricted during the first half of

the night and permitted from 0400 0800 for 5
nights there was no significant change in
testosterone
 Retrospective review of
53 infertile men
undergoing varicocele
repair
Mean testosterone
values increased from
319 +/- 12 to 409 +/- 23
ng/dl (p<0.0004)
Men with at least q
firm testis
preoperatively had a
greater increase in
serum testosterone (p <
0.005) Mean serum testosterone levels
(ng/dL) increased after
varicocelectomy, n=53 in each
group p <0,0004 (*)
 Healthy internal medicine residents (means = 11.8 +/- 1.1
nmol/L. n=7) significant decrease in T levels in
compared with other hospital personnel (means = 20.6
+/- 5.3 nmol/L, n = 18) (approx. 250 ng/dl)

Hypogonadism significantly associated with 4 factors:

Hypertension (P<0.025)
tobacco abuse (P<0.0059)
sleep apnea (P<0.0001)
work stress (P<0.041)
Long work hors (>50 h per week)
multiple Jobs (> 1 job)
long daily commutes (>1 h each way)
quotas or deadlines to meet, and/or
feared losing employment because of layoffs and
mergers
TRATAMIENTO

INTRAMUSCULARES

1. Propionato de testosterona Altos picos de concentracin y

como se elimina muy rpidamente se han hecho combinaciones
con otros steres de testosterona para aumentar sus intervalos de
aplicacin cada 30 das (Sten) o incluso cada 3 semanas
(Sostenon).
2. Enantato de testosterona (Primoteston) Fluctuaciones en los
niveles plasmticos muy altos y luego tan bajos que suelen llegar
a un rango hipogonadal antes de la siguiente inyeccin.
Aplicacin cada 3 semanas.
TRATAMIENTO

SUBCUTNEOS
1. Implantes de testosterona en pellets. Slo en Australia, GB y
Sudfrica. Requieren de ciruga menor para su implante 2 veces
al ao.

DRMICOS (no en Mxico)

1. Parche escrotal de testosterona (Testoderm) Reacciones en
piel en el 8% de los casos. Aumenta la DHT que est ms
involucrada en el cncer prosttico. De uso diario.
2. Parches corporales (Androderm) Reacciones en piel del 9%.
Abandono del 50%.
TRATAMIENTO

DRMICOS (2)
3. Gel de testosterona (Lowtyel) Con base de alcohol es inflamable:
no aplicarlo cerca del fuego, flama o incluso no fumar hasta que el
gel se haya secado. Puede ocurrir transferencia de testosterona a
otra persona cuando se mantiene contacto vigoroso piel-a-piel
con el sitio de aplicacin.
Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto de su piel con
los sitios de aplicacin de Lowtiyel en los hombres. La
testosterona puede ocasionar dao fetal.
Un 5% de los pacientes que se aplican el gel presentan eventos
adversos en el sitio de aplicacin.
La aplicacin debe ser diaria.
NEBIDO
NEBIDO

Efectos secundarios
Dolor en el sitio de inyeccin
Cefalea
Acn
Diarrea

Contraindicaciones

Cncer andrgeno-dependiente como lo son los de:

- Prstata
- Glndula mamaria del varn
- Hgado
Hipersensibilidad a los componentes
 Fluid and electrolyte disturbances
Hematologic reactions i.e. polycythemia
Liver toxicity (oral supplements)
Spermatogenesis suppression
Lipid abnormalities
Sleep apnea
Gynecomastia
Effects on prostate gland
 Baseline
1. DRE
2. PSA
3. AUA or IPSS score (<22)
4. Hct
5. (LFTs)
F/U at 3-6 months, 12 months, then
yearly
1. DRE
2. PSA
3. AUA or IPSS score (<22)
4. Hct
5. (LFTs)
 Male hypogonadism or Testosterone Deficiency (TD) is
underdiagnosed and undertreated
As men age, their testosterone levels gradually diminish; to
hypogonodal levels in some men
TD is characterized by changes in body fat/lean muscle
ratio; bone mineral density; cognition, memory, & mood;
sexual desire & function in the setting of low testosterone
levels
Testosterone replacement therapy (TRT) can increase
hormone levels to normal rangers and improve symptoms
Assessment of serum testosterone is essential for diagnosis
Monitoring of hematocrit, PSA and DRE on a regular basis
is recommended for physicians prescribing testosterone
 TRT reasonable for symptomatic men at low risk
for clinically significant PCa

In localized PCa patients treated successfully with

a high chance of cure, the risk of inducing
progression not an issue

Link between TRT and CV disease still

controversial

Potential benefits must be weighed against risks

 The androgen receptor is the prostate caner oncogene!

A credentialed therapeutic target

Uninterrupted DHT stimulation of AR increases

genomic instability and oncogenic alterations

- Example: ETS rearrangement: ligand activated AR

results in ETS overexpression downstream of a translocated
ARE

- AR regulated DNA repair kinase induces pro

metastatic signalling
 AR and ER both ligand activated transcription factors
that promotes proliferation and survival in target
cancers

Almost all prostate cancers are AR driven

- only subgroups of breast cancer ER driven

Large RCTs show increased breast cancer mortality

with HRT post menopause, and for women given
estrogen after breast cancer diagnosis

Given confounders of older age, long natural history,

and analogous biology, presence of a similar risk is
plausible
 The numbers of men receiving T are large and increasing
We need large, well designed trials of TRT in men at risk
Powered to allow the assessment of key clinical outcomes:
- Bone-fracture rates, muscle strength, avoidance of falls
-Psychiatric disease
- Prostate cancer
-Cardiovascular disease
We owe it to our patients to have much better data and
guidelines for the administration of this critical hormone.
Until then: Counsel men at risk for prostate cancer
recurrence that.
 Hipogonadismo de aparicin
tarda y riesgo de cncer de
prstata
El riesgo aumenta con la edad 2

Prevalencia aumentada en hombres hipogondicos

comparados con normales2
Estudios prospectivos no muestran una asociacin
consistente entre la testosterona endgena y el riesgo de
cncer
asociacin positiva : 1 de 10 (10%)
sin asociacin: 9 de 10 (90%)
Estudios Caso-control no muestran una relacin consistente
entre la testosterona y el riesgo de cncer
asociacin positiva : 4 de 27 (15%)
sin asociacin: 14 de 27 (52%)
asociacin inversa : 9 de 27 (33%)
Niveles bajos de testosterona en pacientes con cncer de
prstata est asociado a enfermedad de alto grado3 o
indiferenciada con menos sobrevida
1Mller, 2001; 2Hoffman et al. 2000; 3Schatzl et al. 2001; 4Ribeiro et al. 1997
 ISA, ISSAM, EAU, EAA & ASA
Recomendaciones
Rec #3 Laboratorio
T total entre 7-10AM (L2, gr A)
Generalmente limite inferior dudoso
T > 350ng/100 ml no requiere otras pruebas
T < 230ng/100ml requiere comprobacin
Variaciones de diferentes mtodos a tener en
cuenta
LH diferencia primario de secundario (L3, gr
B)
Prolactina cuando T < 150ng/100ml
 Drogas Asociadas con baja
Testosterona
Antiarritmicos Opiaceos
(ej, amiodarona) Fenotiazina ,
Anticonvulsivantes antipsicoticos
(eg, fenitoina) Estatinas (altas dosis)
Antimicoticos Esteroides
(ej, ketoconazol) (ej, glucocorticoides,
Quimioterapicios espironolactona)
Estrgenos, progestinas Tiazidas
Agonistas y Antiulcerosos
antagonistas GnRH (ej, cimetidina)

Dobs AS, et al. Metab. 2000;49:1234-1238. The Endocrine Society. Summary from the
Second Annual Andropause Consensus Meeting; April 20-22, 2001; Beverly Hills, Ca.
Perry HM 3rd, et al. J Am Geriatr Soc. 1993;41:818-822. Rinieris P, et al. Eur Arch
Psychiatry Neurol Sci. 1988;237:189-193. Tenover JL. Endocrinol Metab Clin North Am.
1998;27:969-987.
 Testosterona y todas las causas de
mortalidad. Resumen
Niveles de testosterona endogena
inversamente relacionados a
mortalidad debida a enfermedad
cardiaca y a todas las causas de
mortalidad
Baja Testosterona puede ser un
marcador predictivo para paciente con
alto riesgo de enfermedad
cardiovascular
Khaw KT et al. Circulation. 2007;116:2694-2701
 RESUMEN
1. Hipogonadismo es subdiagnosticado y
subtratado.

2. Con la edad los niveles para el hombre de

testosterona disminuyen (fisiologico vs.
patologico)

3. Hipogonadismo sintomas y signos

variados. Sospecharla.
 RESUMEN
4. TRT puede aumentar los niveles a rangos
normales y mejorar los sintomas

5. Comprobacion de testosterona serica por

laboratorio

6. Control de hematocrito, PSA y tacto rectal

debe ser regular y obligatorio en pacientes
con TRT
 Hipogonadismo
SALUD MASCULINA

Gracias
Dr. Jos Alberto Pabn Prez
Medico Urlogo Andrlogo
Esperanza de Vida Mujeres-Hombres
85
80
Mujeres
75 Hombres
70
65
Esperanza 60
De vida 55
(aos)
50
45
40
1900 1920 1940 1960 1980 2000
Dcada de nac
Statistisches Jahrbuch. 1998
PREVALENCIA HIPOGONADISMO
Y EDAD

% hipogonadismo (T BIODISPONIBLE <2.5 nmol/L)

100

75 70

50 44

29
25
8

0
40-49 50-59 60-69 > 70
Age group (Years)

Morley et al. Metabolism 2000;49:1239-1242

 HIPOGONADISMO
Prevalencia y tratamiento

4 a 5 Millones hombres con Hipogonadismo

US Food and Drug Administration Updates. Available at: http://www.verity.fda.gov/search97cgi.

Accessed December 10, 1999.
 Efectos de la edad
Menor produccin de testosterona
baja de niveles de testosterona
Efectos a largo plazo de bajos niveles
aumento grasa
disminucin masa muscular
disminucin masa sea
aumento incidencia osteoporosis y
osteopenia y FRACTURA
disminucin de la libido y funcin
erctil
HIPOGONADISMO mayor incidencia
por enfermedades asociadas
Diabetes
Uso de corticoides o neurolpticos
EPOC
SIDA
Insuficiencia renal crnica
Artritis reumatoidea
Alcoholismo
Hepatopatas crnicas
Radio o quimioterapia por cancer testicular

Sources: Kaufman JM, Vermeulen A. Ballires Clin Endocrinol Metab. 1997;11:289-309;

Tenover JL. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:969-987.
 TESTOSTERONA

La testosterona es el androgeno mas

representativo
TESTOSTERONA
estructura
 TESTOSTERONA
EXPRESIONES :
Fenotipicas y Genotipicas
Los caracteres sexuales
secundarios, timbre de voz,
distribucion del vello, morfogenesis
genital, masa muscular, funcion sexual
y reproduccion.
 TESTOSTERONA

VARIACION DE ACCION
- Segn la edad y de un area
corporal precisa
- Puede hacerlo directamente, tras
su conversion en DHT o por
aromatizacion estrogenica.
TESTOSTERONA
metabolismo
TESTOSTERONA. Distribucin
BIOSINTESIS

Testosterona Biodisponible

2% libre
40% unida a albumina
Testosterona en la circulacion

98% T circulante unida a molculas transportadoras

Mayora de T (y DHT) unida a SHBG
Fuerte unin a SHBG NO biolgicamente disponible
Resto unido a otras protenas, especialmente
albmina
T libre fraccin no unida
Biodisponible = T libre + unida a albmina
 TESTOSTERONA LIBRE
DISPONIBLE PARA ORGANOS BLANCO

TESTOSTERONA TOTAL

SHBG ALBUMINA
Gran afinidad .baja concentracin Baja afinidad alta GLOBULINA UNIDA A CORTISOL
Moderada capacidad de unin concentracin. Alta Baja afinidad y concentracin
44% Capacidad de unin Baja capacidad de unin
50% 4%

TESTOSTERONA LIBRE
2%
 Testosterona total
variaciones en ciclo de vida

600
Testosterona total (ng/dL)

400

200

100

0
Fetal Neo- Pre- Puberal Adulto Senectud
Natal Puberal

Schlegel PN, Hardy M. In: Walsh PC et al, eds. Campbells Urology. 8th ed.
Philadelphia, Pa: W.B. Saunders; 2002:1437-1456.
 Secrecin Normal Testosterona
3 a 10 mg/da
Concentracin sangre ~ 300 to 1,000
ng/dL
Variacin diurna AM - PM
 Variacin diurna Testosterona
Total
800
Testosterona total (ng/dL)

700
joven

600

500

Hombre mayor
400

0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800

Horas

Bremner WJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1983;56:1278-1281.

TESTOSTERONA
Cambios x edad
 SHBG NIVELES
estrgenos andrgenos
uso en evaluacin de resistencia parcial de andrgenos

hormonas tiroideas
relacin hipogonadismo y tirotoxicosis

hormona de crecimiento
Acromegalia hipogonadismo

cortisol sindrome de cushing e hipogonadismo

SHBG alta en nios y hombres sobre 50 a.

 Testosterona y Metabolitos
EFECTOS

Testosterona

Dihydrotestosteron Estradiol (E2)

a (DHT)

Vello facial y corporal Masa muscular Osteognesis

Acne Ccto. esqueltico Ginecomastia
Calvicie Espermatognesis
Ccto.Prostata Funcin sexual
Bases hormonoterapia
ORGANOS BLANCO Morley JE. at al Metab. 2000 1239,1242
 Efectos de la edad
BAJOS NIVELES DE TESTOSTERONA
CAUSAN
Interrelaciones con marcadores de
salud cardiovascular, obesidad,
hipertensin, disfuncin erctil,
sarcopenia, sndrome metablico,
envejecimiento y otras

Tenover JL. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:969-

987.
Sntomas. Hipogonadismo de
aparicin tarda
Densidad mineral sea
Masa muscular y fuerza
Libido
Disfuncin erectiva
Funcin cognitiva
Bienestar

Obesidad abdominal
Hematopoyesis
Depresin
1Morales et al. 2000; 2First Annual Andropause Consensus 2000 Meeting
DEFICIT DE TESTOSTERONA
SIGNOS Y SINTOMAS
SEXUAL
Disminucin de la libido
Disfuncin erctil
Dificultad para lograr orgasmo
Disminucin de ereccioones espontneas

NO SEXUALES Y SICOLOGICOS
Disminucin de energia, sensacin de vitalidad o bienestar
Fatiga
Disminucin del estado de nimo
Deterioro cognitivo
Menor motivacin

FISICOS Y METABOLICOS
Disminucion de la densidad sea
Disminucin de la maza y fuerza muscular
Aumento de la grasa corporal
Ginecomastia
Anemia
Insulino resisteancia
 TESTOSTERONA
SALUD GENERAL
TESTOSTERONA NORMAL ASOCIADA CON
MEJOR SALUD Y MAYOR LONGEVIDAD.
T TOTAL (T LIBRE) PUEDEN SER
IMPORTANTES INDICADORES DE SALUD
TOTAL EN HOMBRE
T TOTAL (T LIBRE) MEJOR INDICADORES
QUE COLESTEROL, GLUCOSA Y PSA.
TERAPIA CON TESTOSTERONA, TRT
BENEFICIA A HOMBRES CON DEFICIENCIA
Y MEJORA SU CALIDAD DE VIDA
 TESTOSTERONA Y S
METABOLICO
TRT MEJORA SINDROME METABOLICO
NIVELES DE GLICEMIA
Hb glicosilada
Resistencia a insulina
HOMA ndice de insulino-resistencia
circunferencia abdominal, IMC, colesterol
Prevalencia de sndrome metablico
(despus de un ao)
 HIPOGONADISMO

ENVEJECIMIENTO ES MULTIFACTORIAL
Y ESPECIALMENTE ENDOCRINO
HIPOGONADICO

SEDENTARIO
HIPERFAGICO
ESTRESADO
 DIAGNOSTICO HIPOGONADISMO
EXAMEN FISICO
EVALUACION GENERAL
Bienestar y sexualidad
Estatura
Vello corporal (cantidad y distribucin)
Presencia de ginecomastia, galactorrea
EVALUACION GENITALES
Escroto
Testculos (largo y ancho), consistencia
Prstata

Petak SM, et al, for the AACE Hypogonadism Task Force. Endocr Pract. 2002;8:439-456.
Analisis Hormonales
 Evaluacion Hormonal
Por que?
Confirma diagnstico clnico y fsico
Identifica causa mas probable
Excluye causas corregibles de
terminantes
Permite seguimiento al tratamiento
Excluye efectos secundarios (Hct,
lpidos, FSH, LH supresin)
DIAGNOSTICO HIPOGONADISMO
Laboratorio inicial
Testosterona total en plasma
Valora libre y fraccion unida a proteinas
Medicion matinal
< 300 ng/dL sugiere baja testosterona*
Testosterona libre en plasma
Fraccion de testosterona no unida a proteinas
Mide testosterona biodisponible
Recomendada en pacientes mayores
< 50 pg/mL sugiere baja testosterona libre*
*Range varies by laboratory.
Braunstein JD. Testes. In: Greenspan FS, Strewler GJ, eds. Basic & Clinical Endocrinology.
5th ed. Stamford, Conn: Appleton & Lange; 1997:403-433. Petak SM, et al, for the AACE
Hypogonadism Task Force. Endocr Pract. 2002;8:439-456. Tenover JL. Endocrinol Metab Clin
North Am. 1998;27:969-987.
 NORMAS DE REFERENCIA PARA
NIVELES DE TESTOSTERONA
Basadas en gran nmero de mediciones en
laboratorio general
Falsos positivos en adultos mayores con
patologas asociadas
Pocos estudios en hombres sanos
Y mucho menos que incluyan evaluacin de
fertilidad, anlisis de semen y funcin sexual
normal.
Rangos publicados : 200 ng/dl a 1700 ng/dl
BASES HORMONOTERAPIA
VALORES NORMALES
Tratamiento Hipogonadismo
Testosterona beneficios
terapia de remplazo
Energia
Estado de nimo
Masa grasa corporal
Masa grasa total
Libido y actividad sexual
Densidad mineral sea
Mejoria anemia

AACE Hypogonadism Task Force. Endocrine Pract. 2002;8:439-456

Matsumoto AM, J. Gerontol: Med. Sciences. 2002;57A(2):M76-M99
 Pacientes adecuados para TRT

Hombre con hipogonadismo sintomatico y niveles de

T Total <200 ng/dL pueden ser candidatos a TRT
En algunos estudios 2.5 ds por debajo del hombre
joven sano, ha sido el limite para inicio de terapia
(aproximadamente 319 ng/dL)
EN GENERAL un paciente es candidato a TRT si el
beneficio supera el riesgo.

AACE Hypogonadism Task Force. Endocr Pract. 2002;8:439-456.

 Consideraciones en la TRT
Hematocrito

PSA, BPH*, y Cancer de Prostata

Apnea de Sueo

Edema en pacientes con y sin enfermedad

cardiaca, hepatica o renal preexistente

Monitoreo del paciente requerido

130
Dean JD, et al. Rev Urol 2004;6 (suppl 6):S22-9.
 Guia basica para control TRT

PERIODICIDAD 3.6.12 MESES

Tacto rectal
PSA
HCTO
PERFIL LIPIDICO
IPSS
PERFIL ANDROGENICO
Testosterona: libre y total
LH
RIESGOS DE TRT
 Contraindicaciones y Riesgos
de TRT
Contraindicaciones
Cancer de prostata
Cancer de seno
Obstruccion por HPB y desordenes de miccion.
Riesgos
Hepatotoxicidad (uso prolongado o altas dosis orales
ej, metiltestosterona)
Aumento de riesgo de CaP en pacientes con clinica o
caracteristicas demograficas.
Edema en pacientes con enfermedad preexistente cardiaca,
renal o hepatica
Ginecomastia
Apnea del sueo

Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2003;3230-3232.
Petak SM, et al, for the AACE Hypogonadism Task Force. Endocr Pract. 2002;8:439-456.