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GENETICA Y COMPORTAMIENTO/

INTRODUCCION A LA
NEUROCIENCIAS
RELACION GENETICA Y CONDUCTA.

GENETICA:
Estudio de las bases
biolgicas de un individuo y
su fenotipo.

COMPORTAMIENTO:
Descripciones que puede hacer un
observador, de las interacciones que
se dan entre el ser vivo y su ambiente.
Conducta (Acciones regulares)
APROXIMACION A LA RELACION G-C.
COMO RESOLVERLO?

IMPULSIVO
MAL TEMPERAMENTO
CODUCTA ADICTIVA
TDAH
GENETICA. DOPAMINA.

DROGAS.
COMIDA.
RELACIONES SEXUALES.
BAILA.
EJERCICIO.
CANTAR.
PINTAR.
GANA CHILE.
CUANDO SE ACTIVA?

CUANDO EL RESULTADO DE UNA ACCION, ES


MAYOR A LA RESPUESTA ESPERADA.
SOLUCION.

INTERVENCION USO PRACTICO


ANTIDEPRESIVOS.
FARMACOLOGICA ANSIOLITICOS.
ANTIPSICOTICOS.

CENTRO DE
REHABILITACION

REDES DE APOYO
CONCLUSION.

PSIQUIATRA PSICOLOGO ASISTENTE


SOCIAL

GENETICA AMBIENTE COMPORTAMIENTO

Gregor Mendel
ETOLOGIA
GREGOR MENDEL
CONCLUSION.

PSIQUIATRA PSICOLOGO ASISTENTE


SOCIAL

GENETICA AMBIENTE COMPORTAMIENTO

Gregor Mendel
ETOLOGIA
Teora de la evolucin.

BASE PARA
LA
ETOLOGIA
Qu es lo ultimo?

Teora Comportamiento
Psicologa
evolucionista evolucionista
CONCEPTOS FUNDAMENTALES.

La neurona como unidad fundamental:


- Definiciones y generalidades
- Excitabilidad celular

Las dendritas:
- La espina dendrtica.
- Sntesis proteica local.

El cuerpo celular neuronal:


- Metabolismo neuronal.

Propiedades elctricas de las neuronas


La doctrina neuronal:
Teora propuesta por S. Ramn y Cajal: la neurona es
la unidad estructural y funcional del Sistema Nervioso
(fines sXIX).

Cada neurona es una clula discreta cuyas


prolongaciones se originan desde el cuerpo celular.

Las clulas gliales proveen sostn, nutricin y ayudan a


la transmisin sinptica.
Santiago Ramn y Cajal
(1852-1934)
1011 neuronas
1012 glias
1014 sinapsis

100.000.000.000.000 de conexiones funcionales!


Qu sabemos de las neuronas?

Los procesos neurolgicos dependen


de interacciones neuronales
Sinapsis neuronales permite formar circuitos neuronales
interconectados.
- Microcircuitos locales (procesamiento interno).
- Macrocircuitos (involucra distintas regiones cerebrales).

Las vas neuronales involucran micro y macrocircuitos.

La naturaleza qumica, morfologa y conectividad de las


neuronas definen la funcin de los circuitos neuronales
La Neurona:
adaptacin funcional de la morfologa.
La Neurona:
Pseudomonopolar
Monopolar Bipolar Neuronas Multipolares

Invertebrados Retina Piramidal


Purkinje
Sensoriales Primarias Motora Espinal

Hay una gran diversidad morfolgica, sin embargo el mayor


grado de diversidad se da a nivel molecular
La Neurona:
La sealizacin neuronal es estereotipada.
La Neurona:
compartimentalizacin.

A pesar de la gran diversidad de neuronas presentes


en el SNC de vertebrados, estas tienen muchas
caractersticas en comn:

Dendritas (< 1mm) regin de transduccin


respuestas graduadas
Soma (5-100 m) integracin de la seal
metabolismo celular (sntesis proteica)

Axn ( >1 m) conduccin del impulso nervioso


transporte de organelos y protenas

Terminal sinptico liberacin de neurotransmisores


Neurona:

Clulas excitables capaces de recibir, procesar y


transmitir seales (informacin).

i) Altamente especializadas (polarizadas).


ii) Amitticas (longevidad) neurognesis adulta SVZ.
iii) Alta tasa metablica (sntesis macromolculas).

Distintos criterios de clasificacin:


Estructural: bipolares, multipolares, etc.
Funcional: aferentes, interneuronas, eferentes
Accin: excitatorias, inhibitorias, moduladoras.

Neurotransmisores: colinrgicas, dopaminrgicas, etc.


La Neurona:
Territorio dendrtico y sealizacin
dendron (griego) = rbol

Dendritas:
Extensiones del cuerpo celular (hasta 1 mm
longitud!) y pueden abarcar > 95% superficie total.
En promedio, una neurona tiene 7-10 dendritas
proximales c/u ramificada ~10 dendritas terminales
(1 neurona ~100 dendritas).
Conducen seales elctricas (PPS) desde y hacia
el soma del cual proyectan.
La cantidad de ramificaciones y las
conductancias inicas presentes en una dendrita
influencia enormemente la integracin de las
seales.

Neurona larval marcada con GFP

La mayora de las dendritas presentan


ESPINAS DENDRITICAS (donde
ocurre la sinapsis)
Espinas dendrticas:

Estructuras especializadas en la transmisin sinptica


Pequeas protuberancias (< 1m largo) consistentes en una cabeza y un fino cuello, en
donde ocurre la sinapsis.

Densidad postsintica

Cuello: elemento resistivo


~ 0.1 m
Espinas dendrticas:
ms abundantes y complejas con la experiencia
Plasticidad dependiente de actividad.
Complejidad dependiente de edad.
Entrenamiento: aumenta y estabiliza el
nmero de espinas, desaparecen las viejas.
Enriquecimiento de ambiente
Deprivacin sensorial: n espinas

Remodelamiento del
citoesqueleto de actina

Trisoma 21
Trisoma 13
Espinas dendrticas:
ultraestructura

+ -

Extensa red de microtbulos.


Dendritas distales (y axn):
microtbulos con extremo distal (+).
Dendritas proximales: polaridad mixta.
Motores moleculares (ATPasas).
Migracin de protenas y organelos en los procesos neurales

Dev Cell. 2008; 14(6): 926939.


Movimiento de cargas en los procesos
neurales
Dinena citoplasmtica Kinesina (KIFs)

Heterotetrmeros
~12 subunidades
Dominio unin a microtbulos
Dominio unin a microtbulos
Dominio unin ATP
Dominio unin ATP
Hacia extremo (+):
Hacia extremo (-):
transporte antergrado
transporte retrgrado

EMBO Rep. 2005; 6(1):22-7.


Sntesis local de protenas

Cmo se gatilla el secuestro y


transporte del mRNAs?
Cuerpo celular
Soma (griego): cuerpo

Dendritas
Dimetro variable: 5 m 100 m
Fisiologa Celular de la neurona

Nuclolo
Consideraciones:
las neuronas poseen la maquinaria bioqumica para
una alta actividad metablica (gran cantidad de
mitocondrias).
Sensibles a cambios en los niveles de glucosa y O2
(glas, microcirculacin).

Ncleo Sntesis proteica (RER (Nissl) y A. Golgi altamente


desarrollados)

Cono Axonal
Axn
Integracin de las seales que provienen
del lecho dendrtico
SNC: ncleos
SNP: ganglios
Sntesis y secrecin de protenas

i)La mayora de las protenas es sintetizada en el cuerpo celular.


ii)Las protenas pueden ser modificadas durante y despus de su sntesis (RE, Complejo
de Golgi).
iii) Protenas (y organelos) son transportadas a dominios especficos
(dendritas, axn) gracias a los motores moleculares.
iv)El mecanismo de destinacin y anclaje de las vesculas est finamente regulado por
la interaccin de diversas protenas
Lactato
Lactato

Glucosa
Glucosa

Mantencin de gradientes electroqumicos: 50% oxidacin glucosa


El reciclaje de neurotransmisores tiene un bajo costo enrgetico

Durante actividad intensa, la neurona no es capaz de satisfacer su


demanda energtica Cmo lo hace?
Glutamato estimula la captacin de glucosa en los astrocitos.
Lactato liberado desde astrocitos sustrato metablico en las neuronas

Los astrocitos tienen un papel esencial en


el soporte energtico de las neuronas.
Qu pasa cuando se interrumpe el suministro
energtico a las neuronas?

Ruptura y/o bloqueo de vaso sanguneo


1/450 personas
3ra causa de muerte en el mundo (~5.5 mill/ao)
Parlisis, impedimentos cognitivos.

http://clients.mediaondemand.net/PhysiologicalSociety/
Axn

TRANSMISION SEALES TRANSPORTE ORGANELOS Y


ELECTRICAS MOLECULAS

Transporte antergrado rpido:


(300 m/min) mitocondrias, receptores
CONO AXONAL: alta densidad de
canales de Na+ potencial de accin
Transporte retrgrado rpido:
(200 m/min) reciclaje, factores trficos*
En axones mielnicos:
NODOS de RANVIER
Transporte axonal lento (antergrado):
conduccin saltatoria
(10 m/min) axoplsmico, asociado a la
restauracin del citoesqueleto (tubulina y ,
actina), clatrina, CaM.

*La sealizacin retrgrada por neurotrofinas es


esencial para la mantencin de la sinapsis:

Axotoma degeneracin, regeneracin


La actividad elctrica de las neuronas:
Es la base neuronal de la conducta

1. Generan actividad elctrica intrnseca.


2. Reciben entradas sinpticas.
3. Integran seales al combinar 1) y 2).
4. Codifican la informacin en respuestas
graduadas o binarias.
5. Distribuyen sus salidas sinpticas.

Tener presente que las neuronas tambin pueden


recibir seales no sinpticas:
Hormonas desde el torrente sanguneo.
Factores trficos.
Seales ambientales externas.

Todos estos fenmenos involucran actividad elctrica


Sumacin temporal y espacial de
potenciales postsinpticos

= RmCm = Rm/Ri
Constante de tiempo Constante de espacio
Propagacin electrotnica en las
dendritas:

Depende del largo y del dimetro de la dendrita


Conductancias inicas en neuronas:

El Sistema Nervioso Central codifica las seales de acuerdo a su frecuencia


(dado que la amplitud de la misma es constante)
Cmo relacionar actividad elctrica con comportamiento?
Electroencefalograma
(EEG):
Registro de la actividad cerebral con un EEG:

i) Electrodos bipolares: ii) Electrodos monopolares:

diferencia de potencial entre diferencia de potencial entre


ambos electrodos. el electrodo y la referencia.

(notar que la forma de las ondas depende del tipo y ubicacin de los electrodos)

Ventajas: Desventaja:
Tcnica no-invasiva Baja sensibilidad (poblaciones neuronales)
Gran resolucin temporal < ms Baja resolucin espacial
Electroencefalograma (EEG):
En un EEG es posible distinguir seales a distintas frecuencias:

Seales no-neuronales (artefactos):


i) Movimientos oculares (globo ocular, prpado)
ii) Musculatura facial (incluso cardiaca)
iii) Mtodo de registro
Neurognesis en el cerebro adulto de
rata:

Zhao et al, 2008

Slo la neurognesis en bulbo olfatorio fue (es) ampliamente aceptada (filogenia).


SVZ (funcin no determinada) evidencias ms fuertes in vivo e in vitro .
Giro dentado (hipocampo) asociado a la formacin de memoria.
Clulas gliales:

Funcin Estructural
Desarrollo del Sistema Nervioso: glias especializadas.
Soporte estructural: astrocitos, oligodendrocitos.
Aislamiento: oligodendrocitos.

Funcin Metablica
Nutricin y mantencin: astrocitos, oligodendrocitos.
Recaptura de neurotransmisores: astrocitos.
Sntesis de neurotransmisores: astrocitos.

Funcin Reguladora
Respuesta inmune del SNC: microglia.
Reparacin y regeneracin: astrocitos, microglas.
Regulacin sinptica: astrocitos.
sistema nervioso:

Fase de expansin de progenitores: proliferacin de clulas neuroepiteliales.


Fase neurognica: clulas neuroepiteliales se diferencian en glia radial en tubo neural.
Fase gliognica: glias radiales diferencian en oligodendrocitos y posteriormente en astrocitos.
Clulas neuroepiteliales y glias radiales se consideran clulas troncales/progenitoras
La glia en el desarrollo
embrionario
La gla radial: soporte y gua para las neuronas en migracin

Desarrollo temprano: la gla radial proyecta todo lo ancho del tubo neural.
La neurona se une al proceso glial y migra (o crece) a travs de l.
MZ: zona marginal; CP: placa cortical; IZ: zona intermedia; VZ zona ventricular.
La actividad neuronal
promueve actividad astroctica.

Baja actividad sinptica: actividad astroctica local (liberacin agentes neuroactivos).


Alta actividad sinptica: ondas de Ca2+ se propagan por el astrocito, regulan sinapsis distantes.
Los astrocitos: sealizacin qumica
bidireccional
Oligodendrocitos y clulas de Schwann
La vaina de mielina inhibe el crecimiento neuronal.
Funcin Estructural
Aislamiento de las neuronas:
- Barrera de difusin (homeostasis).
- Mielina: propagacin del impulso nervioso
Funcin Metablica
Secrecin sustancias trficas.

Funcin Reguladora
Secrecin factores de crecimiento, citoquinas, etc.,
Secrecin seales que inhiben crecimiento axonal.
Las clulas de Schwann: gua de
axones

El SNC adulto: ambiente que inhibe el crecimiento axonal (semaforinas, etc.,)


La axotomia (prdida de contacto) gatilla en la clula Schwann la secrecin de neurotrofinas.
Microglas:
Funciones homeostticas/inmunolgicas
Funcin Metablica
Secrecin sustancias trficas (sobrevida, diferenciacin, crecimiento).
Remocin sustancias txicas y debris celular.
Funcin Reguladora
Reparacin, regeneracin y respuesta inmune: propiedades fagocitarias (debris celular, toxinas).
- Secrecin citoquinas proinflamatorias.

Corteza normal: Corteza enferma: Patologa severa


Microglia en reposo Microglia activada Macrfago fagoctico.
Respuesta inmune microglial: la parte linda
Patgenos pueden favorecer sobrevida/proliferacin neuronal
Respuesta inmune microglial: la parte fea.
Neurodegeneracin gatillada por respuesta inmune perifrica
La barrera hematoenceflica (BHE):
Separa la sangre sistmica del lquido cefalorraqudeo
Hay tres grandes barreras:
1. El endotelio cerebral (pericitos) que forma la BHE.
2. El epitelio aracnoideo (capa media de la meninges)
3. El epitelio del plexo coroideo (secreta fluido
cefalorraqudeo)
Todas presentan una barrera fsica: uniones estrechas
que reducen la permeabilidad paracelular

Barrera hematoenceflica
Protege (aisla) el SNC de la circulacin sistmica:
- Homeostasis propia del SNC.
- Transporte selectivo de sustancias.
- Barrera teraputica.
Regula el microambiente cerebral.
La barrera hematoenceflica (BHE):
Constituyentes celulares:
BHE: barrera fsica de transporte selectivo.
Principales vas de transporte de molculas
transporte selectivo.
La captura de sustancias es proporcional a su liposolubilidad.

Hidrosolubles Liposolubles

Captura de sustancias en el SNC: cuanto se extrae desde la circulacin cerebral.


Glucosa y L-DOPA traspasan la BHE mejor de lo predicho (transportadores especficos).
Permeabilidad a fenobarbital y fenitona es menor a lo predicho (unin a protenas plasmticas).
- Esto explica el lento comienzo de la actividad anticonvulsionantes respecto a diazepam.
El Sistema Ventricular.

Lquido Cefalorraqudeo:
Provee proteccin mecnica e inmunolgica al SNC.
Producida en el Plexo coroideo (epndimo).
Permite el drenaje de desechos txicos.
Plexo Coroideo:
Potencial de membrana
DUDAS?

ESO ES TODO.?
Embriologa SNC.
Neurulacion.
Neuroporos
El objetivo de la clase de hoy es

Identificar y caracterizar distintos sistemas de neurotransmisores


Sistemas de
GLUTAMATO neurotransmisores

GABA
Glutamato (cido glutmico)

Neurotransmisor excitatorio ms abundante en SNC.


Amino cido cido (pKa ~4, ionizado a pH 7,4) .
Muy abundante e hidrosoluble.
No atraviesa la barrera hemato-enceflica.
Sntesis local a partir de vas metablicas:
i) glucosa (ciclo Krebs).
ii) glutamina (astrocitos)
Acido glutmico

Neurona
Glutaminasa
Glutamina + H2O Glutamato + NH3

Astrocito
Glutamina sintasa

Glu deshidrogenasa
-cetoglutarato + NADPH + NH4 + Glutamato + NADP+ + H2O

GABA-transaminasa
-cetoglutarato + - amino cido Glutamato + -oxo cido
Glutamato Receptores Ionotrpicos:

Gen ancestral, estructuralmente distintos a


otros receptores ionotrpicos: tetrmeros, 4TM.
Canales catinicos no selectivos.
Clasificados farmacolgicamente en dos ~95-100 kDa
grandes grupos:
i) receptores NMDA NMDA

ii) receptores no-NMDA.


Receptores NMDA:
~6 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).
Dependencia de voltaje (bloqueo por Mg2+).
Numerosos sitios de regulacin.
Alta permeabilidad a Ca2+ (plasticidad)
Asociados a plasticidad sinptica y LTP.
Antagonistas: memantina (Alzheimer)
amantadina (Parkinson)
fenilciclidina (PCP, alucingeno)
Glutamato
Receptores Ionotrpicos:

Receptores no-NMDA:
Gran diversidad (RNA splicing )
~9 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).
Dos grandes grupos: i) Receptores AMPA
ii) Receptores Kainato.

Receptores AMPA:
El ms abundante de los GluRs.
Heterotetrmeros (parejas de dmeros).
4 sitios de unin, con 2 ocupados se abre. Receptores Kainato:
Cinticas de apertura y cierre muy rpida. Los menos conocidos.
Subunidad GLU2 permeabilidad a Ca2+. 5 subunidades; tetrmeros (diversidad).
Junto con NMDARs se asocia a LTP. Gran segmento N-terminal (sitio de unin).
Antagonista: A. kinurnico (derivado Trp) Baja permeabilidad a Ca2+.
- anticonvulsionante Inestable en estado abierto.
Glutamato
Receptores Metabotrpicos (mGluRs):

El ms divergente de la superfamilia GPCRs.


Sitio de unin en cadena N-terminal.
Larga cadena C-terminal.
8 subtipos de mGluRs (854 a 1179aa).
Clasificados en 3 grupos:

Grupo I:
mGluR1 y mGluR5.
Activacin por a .quisculico.
Gq/11 PLC/PKC. Grupos II y III:
Usualmente postsinpticos. Grupo II: mGluR2 y mGluR3.
Pueden tener efectos inhibitorios. Grupo III: mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8.
Generalmente va Gi (-) AMPc/PKA.
Comunes en terminal presinptico.
Antagonista mGluRs II: LY341495
hiperlocomocin por anfetaminas.
Glutamato
Fundamental en regular
los niveles de Glu

Principal mecanismo
de regulacin

Carga de Glu:
H+-ATPasa

Principal mecanismo
de inactivacin
Sinapsis glutamatrgicas
Distribudas extensivamente en el SNC:
J Comp Neurol. 2005; 487(1):15-27

Papel protagnico en la gran mayora de las sinapsis


excitatorias en el SNC.
NMDARs, AMPARs y mGluRs participaran en LTP
aprendizaje y memoria
Episodios epilpticos, Isquemias, E. de Alzhemier:
asociado con acumulacin Glu extracelular
(Sistemas de recaptura/muerte celular)
mGluR2 y mGluR3
Enfermedad de Huntington (neurodegenerativa)
asociado a hipersensibilidad a Glu
Antagonistas glutamatrgicos (memantina NMDARs)
PAPEL NEUROPROTECTOR

Acido
Acido glutmico:
asprtico:

NMDARs

* El amino cido aspartato tambin es


considerado un neurotransmisor
excitatorio: agonista de NMDARs
Acido -amino butrico: GABA

El neurotransmisor inhibitorio ms abundante en SNC.


Derivado del metabolismo de la glucosa (ciclo de Krebs).
Su precursor inmediato es el glutamato (!)
Enzima clave: Glutamato descarboxilasa (GAD). GABA es un zwitterion a pH 7,4
Isoformas descritas GAD65 y GAD67 (cofactores).
Particularidad en la sntesis de GABA:
Glutamato GABA Succinato

Glutamato GABA -
descarboxilasa transaminasa

+ -cetoglutarato

GABA-T es una enzima clave tanto en la sntesis como en la degradacin de GABA!


(GABA shunt permite controlar los niveles de GABA)
Acido -amino butrico: GABA
Receptores Ionotrpicos: GABAARs
Estructuralmente muy similares a nAChRs. Cl-
Pentamricos (221): ~275kDa. GABA
Canal selectivo al anin cloruro (Hill= 2).
Subunidad formadora de poro.
Isoformas predominantes en SNC: 1, 2, 2. GABA
Benzodiazepinas (y otros ansiolticos):
aumentan afinidad por GABA (/).
Barbitricos (ansiolticos, hipnticos):
aumentan afinidad por GABA ().
Picrotoxina, bicuculina (convulsionantes).
antagonistas selectivos GABAARs.
Cl-

Receptor GABAC: subtipo de GABAARs?


Farmacolgicamente distintos.
Subunidad , neuronas bipolares retina.
Acido -amino butrico: GABA
Receptores Metabotrpicos: GABABRs

GPCRs con alta homologa con mGluRs.


GABA
GABAB1Rs y GABAB2Rs. K+

Isoformas GABAB1a y GABAB1b.


Funcionalmente: heterodmeros GABAB1/2Rs.
Generalmente va Gi (-) AMPc (+) IK+.
(menos comn) (-) ICa2+.
Pre- y postsinpticos (autorreceptores inhibitorios)

Baclofeno: antiespamdico (esclerosis mltiple, neuralgias, etc.)


agonista selectivo GABABRs.
Bacofleno GABA
Ciclo de vida del GABA

Inactivacin.

Factor limitante en la
sntesis (marcador)

Regulacin de la
liberacin.

Baja especificidad
(glicina); H+
Sinapsis GABArgicas
Distribuidas extensvamente en el SNC (interneuronas).
Corteza prefrontal (funcin ejecutiva).
Hipocampo (memoria).
Cerebelo (movimientos).
Cuerpo estriado (control movimientos, cognicin).
Enfermedad Huntington
Regulacin de otros circuitos (vigilia, etc.).
Bajos niveles de GABA desrdenes bipolares (c.
Valproico inhibe la GABA transaminasa).
Asociadas a ansiedad y depresin (BZD y barbitricos).
Sinapsis
GABArgicas

Causa de muerte?

Propofol
Diprivan (AstraZeneca).
Agente hipntico, induccin de anestesia.
Aumenta actividad GABAARs.
Vasodilatacin (hipotensin) y apnea.

Lorazepan
Benzodiazepina
Agente anisoltico, amnsico, relajante muscular.
Aumenta actividad GABAARs.
Glicina

Neurotransmisor inhibitorio ms importante en mdula espinal.


El amino cido ms simple.
Derivado del amino cido serina (Ser hidroximetil transferasa).
Receptor ionotrpico pentamrico, canal de cloruro.
Alta homologa con GABAARs (bloqueo por picrotoxina).
Estricnina es potente antagonista de GlyRs.
Serina

Sistema glicinrgico involucrado en percepcin sensorial


(visin, audicin) y funcin motora (mdula espinal).
GlyRs en mdula espinal terapia contra el dolor.
Mutacin en subunidad GlyR1 Hiperesplexia congnita.
Descrito solamente en vertebrados...