UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

FAMACOCINTICA

Dr. Juan D. Arbayza Fructuoso

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 MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES

La linealidad farmacocintica se presenta cuando existe proporcionalidad

directa de las velocidades de transferencia entre los diferentes
compartimentos y las concentraciones o diferencias de concentraciones.

Los procesos cinticos corresponden a una cintica de primer orden, los

parmetros farmacocinticos no cambian al cambiar la dosis.

La cp de frmaco a un tiempo dado es directamente proporcional a la dosis

administrada y el ABC vs tiempo es una funcin lineal de la dosis
administrada por va I.V.

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 Logartmica
Lineal

Log Concentracin plasmtca

Concentracin plasmtca

Or
de
Or nc
de er
nc o
ero
Pri
me
r ord
Pri en
m er
ord
e n

Tiempo Tiempo

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 Los parmetros farmacocinticos de la mayora de los frmacos son
constantes e independientes de la dosis administrada y el tiempo,
cuando se administran tanto en dosis simple como en dosis
mltiples.

Esto es debido a que la o el se incrementa de forma proporcional al

aumento de la dosis de frmaco administrado.

Si la o el se normalizan respecto a la dosis administrada, sus valores

tienden a ser aproximadamente iguales, cumplindose el principio
de superposicin.

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 FARMACOCINTICA NO LINEAL:
Debido a que uno o ms procesos cinticos que experimenta el frmaco en
el organismo se ajustan a cinticas ms complejas que la de primer orden.
En estos procesos intervienen sistemas enzimticos o transportadores
especficos en cuanto al sustrato y finitos en cuanto a su capacidad puede
dar lugar a su saturacin a las concentraciones de frmaco que se alcanzan
en el organismo.
El metabolismo o biotransformacin y la secrecin tubular activa son los
procesos cinticos que se saturan con frecuencia, especialmente en
situaciones de sobredosificacin.
Debido a estos procesos cinticos saturables la relacin entre la o el y la
dosis no es lineal.
Este fenmeno tiene inters en clnica, cuando se presenta a dosis
habituales en teraputica.
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 FARMACOCINTICA NO LINEAL:

DDC

No lineal Lineal

DDD

Dosis

Relacin entre la cc plasmtca o el y la dosis administrada para frmacos con cintca lineal y no lineal.

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 Farmacocintica lineal Farmacocintica no lineal

Dosis independiente Dosis dependiente

Dosis independiente
Los cambios de la dosis provocan Los cambios en la dosis no provocan
Los cambios de la dosis provocan
cambios proporcionales en la cp del cambios proporcionales en la cp del
cambios proporcionales en la cp del
frmaco frmaco
frmaco
Al menos uno de los procesos ADME
LaLaabsorcin,
absorcin, distribucin y eliminacin
distribucin y eliminacin
siguen cintica de primer orden es saturable.
siguen cintica de primer orden
Los parmetros farmacocinticos t , Los parmetros farmacocinticos t1/2,
Los parmetros farmacocinticos t1/21/2 ,
Cl , Vd son constantes e independientes Clt , Vd son dependientes de la cp del
Clt ,t Vd son constantes e independientes
de la cp del frmaco frmaco.
de la cp del frmaco

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 CAUSAS DE COMPORTAMIENTO CINTICO NO LINEAL

El ADME queda definido por una serie de parmetros farmacocinticos

como: F, Ka , Vd y el Clp que permiten predecir la evolucin en el tiempo
del frmaco en el organismo.

Cuando el frmaco presenta una cintica no lineal, uno o una

combinacin de estos parmetros no se mantienen constantes sino se
modifican con la administracin de dosis diferentes o con el tiempo
(cintica dosis-dependiente o tiempo-dependiente).

Segn Ritschel, Rownald, Shargel: Las causas de la no linealidad pueden

ser mltiples al estar asociadas a diferentes procesos que regulan la
cintica de disposicin del frmaco.
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 En relacin con el proceso de absorcin y el efecto de primer paso, la
cintica no lineal puede ser atribuida a:

Baja solubilidad del frmaco dar lugar a una disminucin de la fraccin

disuelta de frmaco a medida que aumenta la dosis (DDD): fenitona,
griseofulvina, carbamazepina.
Saturacin del sistema de transporte activo responsable de la absorcin del
frmaco a nivel intestinal (DDD): Vit. B2, B12, c. Ascrbico, -lactmicos,
levodopa ,amoxicilina.
Modificacin del flujo sanguneo intestinal.
Saturacin del sistema enzimtico intestinal o heptico responsable del
efecto del primer paso (DDC): salicilamidas, alprenolol, 5-fluorouracilo,
hidralazina, nicardipina, propoxifeno, propranolol y verapamilo.
Competitividad o saturacin de los sistemas portadores, como la P-
glicoprotena.
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 Respecto a la distribucin:

Saturacin de la unin del frmaco a las p plas a concentraciones

alcanzadas con dosis teraputicas (DDD): disopiramida, lidocana,
naproxeno, salicilatos y valproato.

Saturacin de los lugares de unin del frmaco a nivel tisular. (DDC):

Cpl Vd . c. Valproico, prednisolona a altas dosis.

Saturacin de algn sistema de transporte al LCR : bencilpenicilina.

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 Procesos de excrecin, renal y biliar, debido a:

Saturacin del proceso de secrecin activa del frmaco a nivel tubular (DDC): penicilina,
mezlocilina.
Saturacin de la reabsorcin tubular activa (DDD): riboflavina, cefapirina y c. ascrbico.
Saturacin del metabolismo (DDC): alcohol, fenitona, salicilatos, dicumarol, Teofilina?,
tiopental? y ciclosporina?
Saturacin a la fijacin a las prs plas. inducen un de la fl y el de la filtracin glomerular.
Modificacin del pH urinario que afecte a la fraccin de frmaco o sus metabolitos
que experimentan reabsorcin tubular.
Modificacin del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis.
Saturacin del mecanismo de la excrecin biliar por transporte activo (DDC): yodipamida
y bromosulftalena
Variaciones importantes en el ciclo enteroheptico: cimetitina e isotretinona.
Autoinduccin enzimtica (TD): carbamazepina, salicilatos, clorpromazina, rifampicina? y
fenitona?

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 Cambios en el metabolismo.

Saturacin de los sistemas enzimticos responsables del

metabolismo al incrementarse la dosis administrada.
Autoinduccin enzimtico desarrollado con el tiempo.
Inhibicin enzimtica.
Saturacin de la fijacin a prs. pl. para frmacos con bajo coeficiente
de extraccin heptica.
Modificacin del flujo sanguneo heptico para frmacos con alto
coeficiente de extraccin heptica.

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 MECANISMO
Absorcin
Transporte saturable en la pared
intestnal
Metabolismo saturable en el primer paso
Frmacos con baja solubilidad (dosis
altas)
Distribucin
Unin saturable a protenas plasmtcas fenilbutazona, warfarina, fenitona
Transporte saturable a tejidos
Metabolismo
Biotransformacin de carcter saturable
Limitaciones en el aporte de cofactores
Autoinduccin enzimtca
Excrecin renal
Secrecin tubular actva
Reabsorcin tubular actva
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FRMACO
L-dopa, baclofeno, ceftibuten
Gabapentna, ribiflavina, amoxicilina
Propranolol
Clortazida, griseofulvina, danazol
Disopiramida, cido valproico,
Metotrexato
Fenitona, cido saliclico
Salicilamida, acetaminofeno
Carbamazepina
Penicilina, cido para-aminohiprico
dicloxacilina
cido ascrbico, riboflavina.
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CINTICA NO LINEAL A NIVEL DE LA ABSORCIN
Si la absorcin del frmaco es tiempo o dosis dependiente se observarn
cambios en la F o en Ka con la dosis o el tiempo. Esto puede ser atribuido a
tres tipos de causas:
A baja solubilidad y velocidad de disolucin del p.a. en el T.G.I.
ello explica, que la F de estos frmacos disminuya a medida que la dosis
administrada aumenta, ejem. Griseofulvina (solubilidad: 10 mg/L), F
disminuye cuando la dosis incrementa de 250 a 500 mg.
La saturacin de los transportadores de la membrana intestinal puede
contribuir a que disminuya la F al aumentar la dosis de frmacos absorbidos
por transporte activo. Los alimentos tambin pueden contribuir a la saturacin,
si algunos componentes (vitaminas, aminocidos) utilizan los mismos
sistemas de transporte que el frmaco. La B 12 se absorbe por transporte
facilitado y la magnitud de su absorcin disminuye con incremento de la dosis

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 La amoxicilina, absorbida por transporte de pptidos en el intestino delgado,
es otro ejemplo de estos casos, habindose observado un descenso
significativo de la FD cuando se administra 3 g por va oral, respecto a la
dosis de 0,5 g. este transporte saturable se da con las penicilinas, la vit. B 2 .
Para identificar si el proceso implicado
1 en la linealidad es la absorcin se debe
administrar el frmaco a dosis
Concentracin plasmtca/dosis

crecientes y observar si se produce una

2 reduccin de Ka y normalizada por la
3 dosis (/D). En la fig. sgte. Se observa
4 que hay una disminucin de Ka y F.

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Tiempo (h)
 El comportamiento cintico no lineal, tambin puede deberse a la
saturacin en el metabolismo del frmaco durante su primer paso a
travs de la pared intestinal y el hgado cuando es administrado por v.o.
de la D una > parte escapa a la biotransformacin, alcanzado la
circulacin sistmica y F.
La Lorcainida (antiarrtmico) y nicardipina
(antihipertensivo) son frmacos dosis
ABC (mg/L). h)

dependiente, como consecuencia de la

saturacin de su metabolismo en su paso a
travs del hgado. /D, F aumenta cuando se
incrementa la magnitud de la dosis oral. Otros
frmacos tambin son de carcter limitado
como: alprenolol, 5-fluoruracilo, hidralazina,
propoxifeno, propranolol, salicilamida y
verapamilo.
Cantdad administrada (mg)
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 Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos

El nmero de lugares de unin a las prot. plasm. es funcin de la cc de las

prot. por las que el frmaco tiene afinidad. Si el N de mol. de p.a. supera
al N de lugares de unin, la f l al incrementarse la dosis o la cc.

Si el p.a se eliminar por fg , un de la fl dar lugar a una > proporcin

de frmaco filtrado por unidad de tiempo. Por tanto el Cl total del
frmaco , a pesar que el Cl de f l se mantenga inalterado. Adems, el Vd
debido a una mayor distribucin.

Si consideramos que el Clp es el producto de fl y el Clint. , ss est

R
relacionada de forma inversa con fl . ss

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 Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos

Generalmente F, fl , y Clint no cambian con la cc, de manera que ss es

directamente proporcional a D / , esto no siempre se cumple debido
a una D dependencia de fl . Por lo que: fl
Kafini = constante de afinidad del frmaco por las prot. plas.
Pl = cc de prot libre.
Cc de albmina en plasma es aproxi. 40g/L, -glicoprotena 0.7 g/ L
fl depende slo de la constante de afinidad y de los lugares de unin
de la protena total. (Birkett, 2002).
Los salicilatos, fenibutazona, cido valproico y

Fraccin libre
diflunisal, sus cc teraputicas son altas
consiguiendo la saturacin de los lugares de
unin a la albmina de modo que Pl
disminuye y fl circulante se incrementa

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Concentracin plasmtca
 Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos

La saturacin en la unin a prot. plas. Es ms frecuente como la disopiramida que

se une a la -glicoprotena (Mehvar, 2002). Si se produce la saturacin la fl se
incrementar linealmente con la dosis pero la cc total del frmaco incrementar en
menor medida.

Concentracin de frmaco
(mg/L) Total

Libre

Dosis (mg/da)

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 Saturacin de la unin a protenas plasmticas y a tejidos

Concentracin (g/mL) (g/g)

rgano 1

Plasma

rgano 2
rgano 3

Cantdad administrada (mg)

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 Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada

La causa mas importante de cintica no lineal o dosis dependiente es la saturacin de este

proceso. La saturacin de los sistemas enzimticos encargados de la biotransformacin, la
velocidad de eliminacin por esta va deja de ser directamente proporcional a las
concentraciones alcanzadas en el organismo, perdindose el comportamiento cintico de
primer orden. La sgte. Ecuacin describe el proceso:

VM = velocidad mxima de biotransformacin del frmaco en el organismo (depende de cc

de enzimas disponibles para la metabolizacin), K M = Constante de Michaelis-Menten
(relacionada inversamente con la afinidad del frmaco por la enzima).
VM se expresa en unidades de velocidad de eliminacin, cantidad/tiempo (mg/da) o
[(mg/L)/h]

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 Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada

Vmx
Cuando Ct << KM , la velocidad de
biotransformacin vara proporcionalmente con
Velocidad (mg/da)

la concentracin (pseudo primer orden). A cc.

Vm Prximas a la saturacin, la velocidad de
biotransformacin aumentan menos rpida y
KM cuando superan el umbral de saturacin (C t >>
KM ) la velocidad se estabiliza y se mantiene
constante, independiente del incremento de la cc.
Concentracin plasmtca (mg/L)

En consecuencia, la eliminacin del p.a se ajusta a un proceso cintico orden uno para cc bajas, insuficientes para
conseguir la saturacin de los sistemas enzimticos, y de orden cero para cc elevadas que supone mxima
capacidad de metabolismo. Para cc intermedias se ajusta a la ecuacin de Micaelis-Menten (fenitona)

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 Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada

La curva A corresponde a la administracin de una

dosis inferior con la que se alcanza cc mucho
menores que KM (KM >> Ct ) la eliminacin sigue una
cintica aparente de orden uno. La dosis ms
elevada (curva C) inicialmente produce cc
superiores al valor de KM la velocidad de
eliminacin se mantiene casi constante e igual a VM
.

El t del frmaco es mucho >> para dosis altas, en

comparacin con las dosis bajas. Sin embargo, la t
de la fase terminal, presenta un trazo lineal es la
misma para las 3 dosis a un tiempo largo para que
no haya saturacin enzimtica.
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 Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada

Evolucin de las concentraciones plasmticas despus

de la administracin de diversas dosis de salicilatos y de
Cantdad por excretar (mg)

Inicio de la cintca de primer orden

fenitona
El tiempo necesario para alcanzarla situacin de
t 1/2
=3
equilibrio depende de t1/2 , para frmacos que muestran
.2 cinticas no lineales este tiempo depender de la dosis
t 1/2

h
administrada.
=3

A dosis ms altas > ser t . As para alcanzar un 90%

.2
h
t 1/2

del equilibrio (t90% ss) para frmacos de cintica no lineal

=3
.1

ser de 3.3 t , para frmacos eliminados por

h
0.25 g

1.5 g
1.0 g

metabolismo de capacidad saturable.

Tiempo (h)

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 Metabolismode
Metabolismo deCapacidad
CapacidadLimitada
Limitada

Concentracin srica de fenitona (mg/L)

Concentracin de
Velocidad de administracin (mg/da)
equilibrio
425

400

350

300

Simulacin de la evolucin de las concentraciones de fenitona tras su perfusin

intravenosa contnua a dosis de 300, 350, 400 y 425 mg/da, las flechas indican el
Tiempo necesario para alcanzar el 90% de la concentracin de equilibrio:
Winter ME, Tozer TN.(2006)
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 El etanol:

Cpl Veloc. Metab. Cl (L/h)

Alcohol dehidrogenasa, tiene capacidad limitada. g/h
Vm = 10 mg/h; Km =100 mg/L
7000 9.9 1.4
El etanol no se une a las prs. Plas.
5000 9.8 2.0
Efectos se manifiestan a cc de 250 mg/L
5000 mg/L como o letal 3000 9.7 3.2
A cc altas la vel de elimin se hace constante (V m) 1000 9.1 9.1
500 8.3 17
200 6.7 33
100 5.0 50
50 3.3 67
10 0.91 91

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 Cmo cambian los parmetros?

Aclaramiento: disminuye
Vida media: aumenta
kel: disminuye
ABC, Css: aumenta (con el cuadrado de la dosis cuando se llega a Cpl >> Km)

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 Clculode
Clculo delos
losparmetros
parmetrosde
deMichaelis-Menten
Michaelis-Menten
Trazado de Lineweaver-Burk
Para estimar los valores iniciales de los parmetros
KM y VM que condicionan su cintica de eliminacin,
Pendiente = KM /Vmax
se debe establecer la velocidad de cambio de Ct en
un intervalo de tiempo (Ct / t) como funcin de la
1/(C/t)

CC plasm.

1 / Vmax
Es ms frecuente los parmetros de Michaelis
Mente a partir de datos de cc obtenidos despus de
administrar el frmaco una vez alcanzada el
1/C
equilibrio.
Forma linealizada de la ecuacin de Michaelis-Menten

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 EXCRECINRENAL
EXCRECIN RENALDEPENDIENTE
DEPENDIENTEDE
DELA
LACONCENTRACIN
CONCENTRACIN

Saturacin de la reabsorcin tubular activa

Saturacin de la secrecin tubular activa
Variacin del pH urinario
Variacin de la diuresis
b Variacin del flujo sanguneo renal
Aclaramiento renal

Consecuencias de la no linealidad
Acumulacin del frmaco en el organismo
a Peligro de alcanzar niveles txicos
Efectos indeseables
c Qu hacer?
Considerar el comportamiento cintico del frmaco al
establecer el rgimen de dosificacin especialmente si
Concentracin plasmtca son frmacos nuevos o van a utilizarse dosis para las
a: proceso cintico lineal cuales no se ha demostrado su linealidad
b: proceso cintico no lineal por saturacin de reabsorcin tubular
c: proceso cintico no lineal por saturacin de secrecin tubular
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 Un frmaco unido a las protenas plasmticas y eliminado nicamente por filtracin glomerular presenta
un aclaramiento renal constante e independiente del valor de la cc. plasm.
Velocidad de excrecin

Aclaramiento renal
B

A
A
C
C

Concentracin plasmtca
Concentracin plasmtca

La dicloxacilina tiene una cintica no lineal porque tiene una secrecin tubular saturable. El Cl r tambin puede ser por
otras causas: cuando el frmaco produce cambios en el pH urinario y su reabsorcin tubular es pH dependiente como
los salicilatos, por su efecto diurtico (teofilina), nefrotoxicidad (aminoglucsidos).
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 Clculos de los parmetros de MM en pacientes

La ecuacin de MM se puede utilizar para calcular los valores de Vmax y Km en pacientes bajo terapia con frmacos
con cintica no lineal (fenitona) el cual es eliminado totalmente por metabolismo gobernado por cintica de MM.
Si los parmetros de la cintica de MM son conocidos en un paciente o son reportados en la literatura, se puede
calcular la velocidad de dosificacin ( R ) para alcanzar la Css deseada. Mediante la ecuacin:

600
Vmax =548 mg/da
500
m= 6.5
R (mg/da)

400
f(x) = - 6.52x + 547.83
R = 1

300

Km = 6.5 mg/L
200

100

0
10 15 20 25 30 35 40

R/Css (L/da)
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 Condiciones que alteran Vmax y/o KM

Bajo ciertas circunstancias (estos patolgicos, edad e interacciones de frmacos), pueden cambiar los
valores de Vmax y KM de un frmaco. Por ejemplo, la administracin simultnea de carbamazepina o
fenobarbital con fenitona incrementa los valores de V max de la fenitona (induccin enzimtica).

Puede ser necesario incrementar la velocidad de dosificacin de fenitona si a un paciente se

administra fenobarbital o carbamazepina.

La cirrosis heptica causa una disminucin en V max de fenitona, resultando ms alto las
concentraciones plasmticas si la misma dosis es administrada.

La cimetidina o el cloranfenicol causan un incremento del K M de fenitona, resultando unas

concentraciones ms alta que lo esperado de fenitona

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