BIOLOGIA

CELULAR
ONCOLOGIA

Argel de la cruz blas

 Una caracteristica distintiva de las celulas de cancer es que
proliferan de manera descontrolada,

 a diferencia de una celula normal, la cual prolifera solo

cuando recibe las señales especificas en el momento
adecuado
 Esta proliferacion aberrante de las celulas tumorales se debe
a un desajuste en el ciclo celular ,

 que se define como las etapas por las cuales transita la

celula para que a partir de una celula se produzcan dos
celulas
 Ciclo celular

El ciclo celular se puede dividir en dos grandes eventos:

 el periodo de preparacion o interfase ,

 y el periodo de division celular o mitosis

 Interfase

 G-1 (gap-1)

La celula crece y se prepara para la sintensis de DNA

sintetizando proteinas y energia en forma de ATP

 S (sintesis)

Se sintetiza una copia del DNA

 G-2 (gap-2)

La celula crece y se prepara para la mitosis sintetizando

proteinas y energia en forma de ATP
 Mitosis
 Profase

La envoltura del nucleo celular desaparece, los cromosomas se compactan

y se forma fibras de tubulina

 Metafase

Los cromosomas se alinean en el centro de la celula

 Anafase

Los cromosomas se preparan hacia los polos

 Telofase

Se vuelve a formar la menbrana nuclear y se forman 2 nucleos

 Citocinesis

Se forman dos celulas

Mitosis
 Puntos de revision celular

 Durante el ciclo celular hay tres momentos cruciales para

realizar una revision del proceso y asegurarse el exito del
proceso.
 Punto de control G-1/S: la celula se detiene y supervisa si ya
esta preparada para iniciar la sintesis de DNA,

 Punto de control G-2/M: la celula se asegura de que no haya

errores en las nuevas secuencias de DNA

 Punto de control M: la celula revisa si la reparticion de

cromosomas se hizo correctamente
Oncogenes y protooncogenes en el
ciclo celular

Tanto el paso de una etapa a otra durante el ciclo celular como los
puntos de revision son controlados por diferentes proteinas.

Algunas de estas proteinas aceleran el paso de una etapa a otra,

por lo general son proteinas codificadas por oncogenes como las
ciclinas, las cinasas dependientes de ciclinas (cdk)

Las ciclinas se unen a las cdk para formar complejos activos que
permiten el paso de una fase a otra del ciclo celular.
 En cada fase del ciclo se pueden encontrar complejos especificos
de ciclinas cdk,

por ejemplo, en la fase G-1 se encuentra:

la ciclina D asociada a cdk-4 o 6

la ciclina E asociada a cdk-2.

En la fase S esta el complejo ciclina A asociada a cdk-2,

En la fase G-2 esta la ciclina A asociada a la cdk-2,

En la fase M se localiza el complejo ciclina B asociada cdk-2

En las celulas del cancer proteinas aceleran el ciclo celular y se
encuentran en mayor cantidad con mayor actividad (oncogenes)

Muchas de las proteinas que frenan el paso en las etapas del ciclo
celular son codificadas por genes supresores de tumores
(protooncogenes)
Antineoplasicos y ciclo celular

La mayoria de los antineoplasicos actua por medio del bloqueo de

una o mas etapas del ciclo celular

Ejemplo:

 el taxol y el taxotere, se une a los microtubulos e impiden que se

realice la mitosis.

 la vinblastina y la vincristina inhiben la formacion de huso

mitotico al impedir la polimerizacion de microtubulos

Estos medicamentos actuan durante la metafase en la mitosis

 Otros antineoplasicos actuan en la fase de síntesis de DNA durante el
ciclo

Ejemplo:

Los antimetabolitos analogos del acido folico como el metotrexato y el

raltitrexed ambos interfieren en la sintesis de DNA

Los analogos de citocina (gemzar) y (citarabina).

El analogo de uracilo: el (5-fluorouracilo),

Inhiben la sintesis de DNA al detener las enzimas especificas involucradas
en su sintesis
 El cisplatino se une al DNA formando aductos e impidiendo que
se realice la sintesis de DNA.

 El camposar, un inhibidor de la topoisomerasa I, actua en las

fases S y G-2. Y

 El etoposido un inhibidor de la topoisomerasa II, actua en las

fases G-2 y M.
Recientemente se han desarrollado nuevos farmacos
antineoplasicos dirigidos a blancos mas especificos sobre
proteinas involucradas en la regulacion del ciclo celular.

asi existen los inhibidores generales cdk como:

 El flavopiridol, que tiene actividad antitumoral en cancer de

colon, renal, prostata, osteosarcomas y linfoma no Hodgkin,
y que se encuentra en fase II como monoterapia y en fase I
en combinacion.

 La 7-hydroxystaurosporine (UCN-01) inhibe varias

cinasas, incluyendo las cdk, y se encuentra en fase II.
 los inhibidores de cdk especificos como el GW491619, que tiene
mas especificidad para la cdk-2, y los derivados de diarylurea,
que inhibe la cdk-4.4

 Otros farmacos nuevos que tienen como blanco la modulacion

del ciclo celular
 Apoptosis y cancer

La celula de cancer no solo prolifera mas, sino que sobrevive mas

en condiciones fisiologicas que una celula normal, esta ultima
cualidad la logra evadiendo los mecanismos de muerte celular como
la apoptosis

una celula apoptosica disminucion de volumen

fragmentacion del DNA formacion de cuerpos apoptosicos
o vesiculas fagocitado macrofagos

No presenta respuesta inflamatoria en el organismo

 Vias apoptosicas

Existen dos vias principales por las cuales se da el proceso

apoptosico:

 la via extrinseca

 a via intrinseca
 La vía extrínseca se inicia a nivel de la membrana plasmatica
de la celula, donde albergan proteinas receptoras de la familia
de receptores de muerte, donde quedan incluidas el receptor de
TNF (factor de necrosis tumoral), TRAIL (TNF related apoptosis
inducing ligand ) y FAS (CD95), esta via se inicia cuando un
ligando se une al receptor membrana y activa las caspasas, con
lo que se inicia la apoptosis.
 La vía intrínseca , tambien denominada (via mitocondrial), es
activada en respuesta a señales de estres intracelular, incluyendo
daño al DNA y produccion de especies reactivas de oxigeno o
infeccion viral.

 La mitocondria libera, el citocromo c que una vez liberado se une

al factor APAF y a la caspasa 9 formando un complejo llamado
apoptosoma, este complejo activa la caspasa 3
El denominador comun de las vias extrinseca e intrinseca de la
apoptosis es la activacion de caspasas , una familia de enzimas
que se encuentran en las celulas en una forma inactiva.

 Una vez que una o ambas vias apoptosicas se activan, las

primeras caspasas (denominadas iniciadoras), segundo
grupo de caspasas denominadas efectoras, cortar
sustratos enzimas degradar el DNA o proteinas
estructurales como la fodrina, apoptosis
El proceso apoptosico es regulado a diferentes niveles por otros dos
grupos de proteinas:

La familia Bcl-2:

Antiapoptosica: Bcl-2 y Bak, bloquean la salida de factores de la

mitocondria.

Proapoptosica: Bax y Bclx, inducen la salida de factores de la

mitocondria

Bid, PUMA, NOXA, son reguladas por P-53 la cual se activa cuabdo
hay daño al DNA.
 La familia IAP:

Estas proteinas tienden a unirse a las caspasas y las inactivan

En general, las celulas de cancer tienen grandes cantidades de

caspasas y sobreviven sin sufrir apoptosis gracias a que tambien
tienen mayor cantidad de IAP que una celula normal.

 La suivinina: se expresa solo en tejido fetal y celulas tumorales,

ademas de regular las caspasas es un regulador de la mitosis

 La proteina SMAC/Diablo: al neutralizar las IAP permiten que las

caspasas queden libres para finalizar la apoptosis.
 Apoptosis y tratamientos

Las terapias mas frecuentes y comunes como:

La quimioterapia,
La radiacion,
La inmunoterapia
La terapia gènica,

Ejercen su efecto antitumoral induciendo la muerte celular por

apoptosis
 Angiogenesis

La angiogenesis es un proceso que consiste en la formacion de nuevos

vasos sanguineos

La formacion vascular ocurre por diversos factores de crecimiento

 factor de crecimiento endotelial vascular(VEGF)

Factor de crecimiento de fibroblastos(FGF)
Factor de crecimiento derivados plaquetas(PDGF)
Angiopoyetinas
factor de crecimiento transformante alfa (TGFa).
Factores de crecimiento para células hematopoyéticas
Etc,,,.
 Reguladores de angiogénesis

• ALCA-β1
• bFGF • TNF • 4-GlcNAc-a1,4
• VPF/VEGF α • INF- β
• aFGF • PDG • INF-a
• Factor derivado de
• Angiogeni F plaquetas 4
na • CSF • Trombospondina
• TGFα • PGF • Inhibidores
• TGFβ • IL 8 tisulares de
metaloproteinasas
• HGF
• Tetrahidrocortisol
Metastasis