INTERFERONES

•Son una familia de citocinas relacionadas a la actividad antiviral del sistema inmune.

•También se han relacionado a la protección contra bacterias y células tumorales.

•Están agrupadas en 3 tipos (I, II y III)

•Después e unirse a sus receptores específicos, se activa una cascada de señalización que activa
varios genes involucrados en actividad antiviral, inmunomodulación y antiproliferación de virus
y/o células infectadas.

•Historia
•En los 30’s Hoskins demostró en conejos que después de ser infectados por el virus de
herpes simplex, obtenían protección contra ese mismo virus.
•Después Findlay y Mac Callum desmostraron esa misma observación en otros animales.
•En 1957 Isaacs y Lindenmann observaron que los sobrenadantes de células en cultivo
infectadas con virus producían proteínas que podían inducir resistencia a otras células al
virus.
•Usaron embriones de pollo infectados con influenza termo-inactivada y observaron la
presencia de proteínas que protegían a otros embriones.
•La palabra interferón se debe a la capacidad de “interferencia de infección viral”
hacia otra células.
•El tipo I incluye 13 genes para IFN-a y genes únicos para IFN-b, IFN-e, IFN-k e IFN-w.

•Los 17 IFNs tipo I se unen al mismo receptor, un heterodímero compuesto por las cadenas IFNAR1 e
IFNAR2 que están presentes en la mayoría de las células nucleadas. La afinidad de cada interferón
varía en IFNAR2 lo que da un espectro de especificidad para cada uno.

•Se produce principalmente en células del sistema inmune.

•El tipo II sólo incluye 1 gen, el IFN-g .

•Se une un complejo tetramérico homodímero compuesto por 2 subunidades de IFNGR1 y 2

subunidades de IFNGR2. También se distribuye en casi todos los tejidos.
•El tipo III, también conocidos como IFN-ls, incluye
a los IFNL1, IFNL2, IFNL3 e IFNL4.

•El tipo III señaliza a través de un complejo receptor

heterodimérico que incluye cadenas de IL-10R2 e
IFNLR1.

•IL-10R2 se expresa un cualquier tipo de célula.

•IFNLR2 sólo se expresa en células epiteliales por lo

que muchas células responden poco a interferones
tipo III.
•Una vez que los interferones se unen a su
receptor, se propaga la señalización a través de la
vía JAK-STAT.
-ISGs: IFN-stimulated
genes.
-IRF9: IFN-regulatory
factor 9.
-ISGF3: IFN-stimulated
gene factor 3.
-ISRE: IFN-stimulated
response element.
-GAF: g-interferon
activation factor.
-GAS: g interferon
activation site.
 INTERFERONES (IFN) DE TIPO I (a y b)

Median la respuesta inmunitaria temprana

frente a las infecciones víricas

El nombre deriva de su capacidad para interferir en las infecciones víricas.

INTERFERÓN GAMMA (IFN-g)

IFN inmunitario o de tipo II.

Principal citocina activadora de macrófagos y realiza funciones críticas en la inmunidad

innata y la inmunidad celular adaptativa
ACCIONES BIOLÓGICAS DE LOS IFN TIPO I

INHIBICIÓN DE LA
REPLICACIÓN VÍRICA

Acción parácrina
Las células infectadas
secretan IFN
se protege a las células
vecinas que todavía no se
han infectado

Acción autócrina
Inhibe la replicación vírica
en la propia célula
Mecanismo de acción:
Se desreprimen dos genes
se sintetizan dos enzimas nuevas.

1. Protein cinasa PKR. Cataliza la fosforilación de una proteína ribosómica y de un factor de

iniciación de la síntesis proteica (eIF-2).
Disminuye la traducción de ARNm
Mecanismo de acción:
2. Oligoadenilato sintetasa. Cataliza la formación de un polímero más corto de ácido adenílico
(ATP con uniones 2’-5’)
Activa una endorribonucleasa latente
Degrada los ARNm virales y del huésped.
Mecanismo de acción:

Resultado:
Un cordón de células no infectables alrededor del sitio infección viral
Se restringe su diseminación
•Existen receptores de reconocimiento de patrones (PRRs)
capaces de reconocer PAMPs virales tanto en la membrana
como en compartimientos endosomales.

•Existen receptores intracelulares que reconocen ácidos

nucleicos en el citoplasma o estructuras raras en las células
hospederas como ARNm sin CAP o ARN de doble cadena
(dsRNA).

•Los receptores Toll (TLR) TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen

ácidos nucléicos virales.
•Los IFN-b y los subtipos de IFN-a se activan a través de una
cascada de señalización iniciada por los TLR.

Viral PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns)

PRRs (Pattern Recognition Receptors)
RESPUESTA DEL
HUÉSPED A LA
INFECCIÓN POR CD8
VIRUS específicas
 IL-12 estimula la síntesis de IFN-g por los linfocitos T y NK.

En ratones

IL-12 producida por CPA

estimula la actividad de
células NK,Th, Tc, la
producción de TNFa
(Tumor Necrosis Factor) y
también la producción de
IFN -g.

Activa la transcripción de los genes que codifican las enzimas

generación de los intermediarios reactivos del O y el N.

•Oxidasa del fagocito

•Óxido nítrico sintetasa inducible

Se producen en los lisosomas

Destruyen los microorganismos en los fagolisosomas.
 ACCIONES BIOLÓGICAS DE IFN-g

CAMBIO DE ISOTIPO IgG2a

Las subclases inducidas por IFN-g se unen a

los receptores de Fcg en los fagocitos y
activan el complemento
Se favorece la fagocitosis
 Estrategias anti-IFN

Virus de la fiebre porcina africana.

Bloquea la transcripción mediada por NFkB de los genes
codificantes de citosinas.

Poxvirus (ser humano)

Proteínas que pueden unirse a IL-8
Inhiben la producción de IFN-g y las respuestas de NK
Codifican moléculas que se unen al IFN-g,
actúan como antagonistas competitivos

EBV
Proteína con una identidad del 84% con la IL-10
Regulación negativa de las células Th1.

Poxvirus
Homólogos solubles del receptor de IFN a/b y g
Inhibición competitiva
 ALGUNOS USOS CLÍNICOS

IFN-a como fármaco antivírico contra la hepatitis vírica.

En combinación con quimioterapia en el tratamiento del melanoma.
IFN-b como tratamiento de la esclerosis múltiple.
La Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) ligada al cromosoma X se
trata con IFN-g
Se ha usado IFN-g para estimular la inmunidad mediada por células
en enfermedades como la lepra lepromatosa
CÁNCER

IFNa y IFNb

Respuesta objetiva

10-15%
Carcinoma renal
Melanoma
Mieloma

20%
Sarcoma de Kaposi

40%
Linfomas

80-90%
Leucemia
 Mecanismos

Agente antiproliferativo
Activación de las células NK y Macrófagos
Incremento de la expresión del CMH clase I

Acción sinérgica
con inmunoterapia activa o agentes quimioterapéuticos
Con TNF
•Las formas de IFN-a son producidas primariamente por leucocitos.
•Consisten en una sola cadena de 165-166 residuos de aminoácidos.
•Algunos son glicosilados con cantidades variables de carbohidratos.
•La masa molecular está entre 16-26 kDa.

•La porción de carbohidratos parece no aportar ninguna funcionalidad.

•Pueden ser removidos sin afectar su actividad.

•Ésto permite producir INF-a recombinante en sistemas procariontes,

como en E. coli
•No es capaz de hacer modificaciones post-traduccionales

•El IFN-a recombinante recibió la aprobación de la FDA en 1991 para

su uso en el tratamiento de la hepatitis C
•Leucemia de células pilosas
•Leucemia mieloide crónica
•Cáncer renal
•Melanoma

•En atomizador nasal provee protección contra rhinovirus.