HISTAMINA

ANTIHISTAMÍNICOS

Caio Carvalho Filho

Farmacologia
UFMA
HISTAMINA
 HISTAMINA
• amina biologicamente ativa

• grupo: autacóides – moléculas secretadas localmente para

aumentar ou diminuir a atividades das células próximas

• mediador fundamental dos processos alérgicos e

inflamatórios

• estimulante da secreção gástrica ácida

• neurotransmissor
• imunomodulador
 HISTAMINA
Química e Farmacocinética
• sintetizada pela descarboxilação da Histidina
Histamina = 2-(4-imidiazol)-etilamina

• enzima: Histidina Descarboxilase

• síntese em mastócitos e basófilos no sistema imune, em

células enterocromafim-like na mucosa gástrica, em
certos neurônios no SNC (neurotransmissor)

• histamina circulante é rapidamente degradada em

metabólitos inertes por vias oxidativas no fígado

• níveis urinários de ácido imidazolacético podem ser usados

para determinar a liberação sistêmica de histamina
 HISTAMINA
Química e Farmacocinética
a) Compartimento de renovação lenta:

- mastócitos e basófilos
- estocada em grandes grânulos; liberação envolve
degranulação completa dessas células
- degranulação pode ser desencadeada por processos
alérgicos, anafilaxia ou destruição celular por trauma, frio
ou outras agressões
- são necessárias várias semanas para repor os estoques de
histamina após ocorrência da degranulação
 HISTAMINA
Química e Farmacocinética
b) Compartimento de renovação rápida:

- células ECL da mucosa gástrica e neurônios histaminérgicos do

SNC

- células sintetizam e liberam histamina de acordo com

necessidades; não estocam histamina

- produção e liberação dependem de estímulos fisiológicos

 HISTAMINA
Armazenamento e Liberação

Liberação Imunológica:
- mecanismo de liberação por mastócitos e
basófilos
- células são sensibilizadas por anticorpos IgE
fixados à sua membrana e sofrem degranulação ao
serem expostas a antígenos; reação necessita de
energia e cálcio
 liberação simultânea de Histamina, ATP e outros
mediadores armazenados nos grânulos
TLRs: Toll-like receptors. TSLP: thymic stromal lymphopoietin. DC: dendritic cell. MC: mast cell. B: basophil. IL: interleukin. Th2: T helper 2 cell.
LN: lymph node. PC: plasma cell. OX40L: OX40 ligand.
 HISTAMINA
Armazenamento e Liberação

Liberação Química e Mecânica:

- certas aminas, como a morfina, podem deslocar a

histamina de seus complexos no interior das
células; não-ligada à desgranulação dos mastócitos;
não necessita de energia

- lesões químicas e mecânicas dos mastócitos

causam a sua desgranulação, com liberação de
Histamina
 HISTAMINA
Mecanismo de Ação

• combinação com receptores celulares específicos,

localizados na membrana citoplasmática

• Receptores de Histamina: H1 a H4 – diferem em

expressão, transdução de sinal e função

• Receptores H1 e H2: os mais amplamente expressos

Subtipo Distribuição Mecanismo pós-
receptor

H1 músculo liso, endotélio, cérebro ↑ IP3. ↑ DAG (Gq)

H2 mucosa gástrica, músculo cardíaco, ↑ cAMP (Gs)

mastócitos, cérebro

H3 pré-sináptica: cérebro, plexo mesentérico, ↓ cAMP, ↓ Cai (Gi)

outros neurônios

H4 eosinófilos, neutrófilos, células T CD4 ↓ cAMP, ↓ Cai (Gi)

 HISTAMINA
Ações
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

• poderoso estimulante das terminações nervosas sensitivas,

especialmente na mediação da dor e do prurido

• terminais nervosos sensitivos periféricos respondem à

histamina, com as sensações de prurido e dor resultando de
despolarização direta nos terminais nervosos aferentes

• importante componente das reações urticariformes

• ação mediada pelos receptores H1

 HISTAMINA
Ações
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
• neurotransmissão

• neurônios histaminérgicos originam-se no núcleo

tuberomamilar do hipotálamo e projetam-se difusamente
através do cérebro e medula espinhal
• funções da histamina no SNC não são ainda bem
compreendidas

• acredita-se serem importantes na manutenção dos ciclos

sono-vigília, em processos cognitivos (atenção, memória e
aprendizado) e nos comportamentos alimentares (supressão
do apetite)
 HISTAMINA
Ações
INFLAMAÇÃO ALÉRGICA e MODULAÇÃO IMUNE

• papel central na inflamação alérgica: histamina é liberada

dos grânulos de mastócitos e basófilos, junto com
leucotrienos, prostaglandinas e outros mediadores, após
ligação cruzada da IgE com alérgenos ou através de
mecanismos independentes de IgE

• sinal estimulante para produção de citocinas e para

expressão de moléculas de adesão celular e de antígenos
de classe II  resposta alérgica tardia
Histamine regulates monocyte, dendritic cell, T cells, and B cell functions
 HISTAMINA
Ações
SISTEMA CARDIOVASCULAR

• ↓ PA sistólica e diastólica  ação vasodilatadora

sobre arteríolas e esfíncteres pré-capilares
• ↑ FC  ações estimulantes sobre o coração e
taquicardia reflexa (vasodilatação)
• Edema  ações H1 nos vasos da microcirculação,
principalmente pós-capilares
• Aumento da contratilidade e frequência do marca-
passo cardíaco  ações H2
 HISTAMINA
Ações

SISTEMA CARDIOVASCULAR

- ação vasodilatadora sobre o leito venoso pós-capilar é o

principal efeito da histamina no sistema vascular

- durante infecção ou outras injurias, a dilatação venular

induzida por histamina engurgita a microvasculatura local
com sangue , aumentando o acesso de células imunes que
iniciam o processo de reparação na área lesada  eritema
 HISTAMINA
Ações
MÚSCULO LISO BRÔNQUICO

• Broncoconstricção:
- mediada por H1

- sensibilidade do ML brônquico à histamina varia

individualmente; os asmáticos podem ser até mais de mil
vezes mais sensíveis à broncoconstricção mediada por
histamina que os não-asmáticos
 HISTAMINA
Ações

MÚSCULO LISO DA TRATO GI

Contração do músculo liso intestinal
- mediada por H1
- grandes doses de histamina provocam diarréia

OUTROS ÓRGÃOS MUSCULARES LISOS

Contração sem expressão clínica sobre músculo liso do olho e
do trato genitourinário
Mulheres grávidas que sofrem reações anafiláticas podem
abortar: contrações uterinas induzidas pela histamina
 HISTAMINA
Ações

CÉLULAS ENDOTELIAIS VASCULARES:

- contração das células endoteliais vasculares induzida por

histamina leva à separação dessas células umas das outras,
permitindo a liberação de proteínas plasmáticas e líquidos
das vênulas pós-capilares  edema
 HISTAMINA
Ações

SECREÇÕES

• poderoso estimulante da secreção gástrica ácida e,

em menor grau, da produção de pepsina e de fator
intrínseco  ativação dos receptores H2 das células
parietais gástricas

• estímulo de secreções nos intestinos delgado e

grosso
 HISTAMINA
Ações

RESPOSTA TRÍPLICE

• ERITEMA, PÁPULA e PRURIDO

• resposta característica às injeções intradérmicas

• envolvimento de três tipos celulares distintos:

músculo liso na microcirculação, endotélio capilar ou
venular e terminações nervosas sensitivas
 HISTAMINA
Usos clìnicos

• utilizada apenas como teste provocativo da hiper-

reatividade brônquica em laboratórios de função
pulmonar (sob a forma de aerossol)
 HISTAMINA
Toxicidade

• rubor
• hipotensão arterial
• Taquicardia
• cefaléia
• pápulas
• broncoconstricção
• desconforto gastrintestinal

 Não deve ser administrada a asmáticos ou a pacientes que

apresentem úlcera gastroduodenal ativa ou sangramento GI
 ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

• ANTAGONISTAS H1:
anti-alérgicos

• ANTAGONISTAS H2:
inibidores da secreção ácida gástrica
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

ANTAGONISTAS H1:
 ANTAGONISTAS H1
Classificação Química
1. ETANOLAMINAS:
Dimenidrinato
Carbinoxamina
Difenidramina

2. ETILAMINODIAMINAS:
Pirilamina

3. PIPERAZINAS
Hidroxizina
Ciclizina
Mezclizina

4. ALQUILAMINAS
Bromofeniramina, Clorfeniramina
 ANTAGONISTAS H1
Classificação Química

5. FENOTIAZINAS:
Prometazina
Metildizina

6. PIPERIDINAS:
Fexofenadina
Cetirzina
Loratadina

7. OUTROS FÁRMACOS:
Ciprohepatdina
Dozepina
 ANTAGONISTAS H1
Classificação Clínica

Fármacos de Primeira Geração:

- efeitos sedativos relativamente mais fortes
- penetram facilmente no SNC
- maior tendência a bloquear outros receptores além dos
histamínicos, como adrenérgicos e muscarínicos

Ciproheptadina, Dexclorfeniramina, Azatidina, Difenilpiralina,

Prometazina, Buclizina, Ciclizina
 ANTAGONISTAS H1
Classificação Clínica

Fármacos de Segunda Geração:

- efeitos sedativos mais fracos
- menos lipossolúveis; penetram no SNC com dificuldade
ou não conseguem fazê-lo
- maior especificidade pelos receptores histamínicos

Astemizol, Cetirizina, Levocetirizina, Ebastina, Fexofenadina,

Loratadina, Terfenadina, Azelastina
 ANTAGONISTAS H1
Farmacocinética

• rapidamente absorvidos após administração oral

• concentrações sanguíneas máximas em 1 a 2 horas

• ampla distribuição tissular

• metabolismo hepático / enzimas microssomais

• alguns possuem metabólitos ativos, que podem ser

utilizados comercialmente
 ANTAGONISTAS H1
Farmacodinâmica

Ação sobre os receptores histamínicos:

• Recentemente, os antihistamínicos H1 tiveram seu

mecanismo molecular reavaliado:

• Eles agem, na verdade, como AGONISTAS INVERSOS,

que se combinam com a forma inativa do receptor H1 e a
estabilizam, deslocando seu equilíbrio para o estado
inativo
 ANTAGONISTAS H1
Farmacodinâmica

Mecanismos das ações antialérgicas :

• atividades antialérgicas como a inibição da liberação dos
mediadores dos mastócitos e basófilos envolvem
provavelmente um efeito inibitório direto nos canais de
cálcio

• efeitos antiinflamatórios, como a inibição da expressão das

moléculas de adesão e a quimiotaxia de eosinófilos e
outras células, envolvem a infra-regulação do Fator
Nuclear κB, um fator de transcrição que aumenta a
atividade de citocinas pró-inflamatórios e de proteínas de
adesão
 ANTAGONISTAS H1
Farmacodinâmica

Ações não causadas diretamente por efeitos em

receptores histamínicos :

• sedação
• antinauseantes e antieméticas
• efeitos antiparkinsonianos
• anticolinérgicas
• antiadrenérgicas
• antiserotoninérgicas
• anestesia local
 ANTAGONISTAS H1
Usos Clínicos

• Reações alérgicas
Prevenção e/ou tratamento dos sintomas de reações
alérgicas em rinite alérgica e urticária

• Cinetose e distúrbios vestibulares

• Náuseas e vômitos da gravidez

The Pathophysiology of Nausea and Vomiting
 ANTAGONISTAS H1
Efeitos Colaterais

• Ações no SNC
- sedação, sonolência, fadiga,
- ↓ cognição, memória, desempenho psicomotor
- cefaléia, distonia, discinesia
 ANTAGONISTAS H1
Efeitos Colaterais

• Efeitos anticolinérgicos
- midriase, olhos secos, boca seca, retenção urinária, constipação

• Efeitos anti-adrenérgicos
- vasodilatação periférica, hipotensão postural, tonteiras

• Aumento do apetite
• Ganho de peso

 Contra-indicações: glaucoma, hipertrofia prostática

 ANTAGONISTAS H1
Efeitos Colaterais

• Toxicidade Cardíaca
- taquicardia sinusal, taquicardia reflexa
- arritmias supraventriculares
- prolongamento do intervalo QT dose-relacionado
- arritmias ventriculares
Electrocardiographic Patterns in the Three Common Forms of the Long-QT Syndrome.

Roden DM. N Engl J Med 2008;358:169-176.

 Long QT syndrome
Long QT syndrome: congenital forms

• Romano-Ward syndrome: LQT1-LQT6

• Jerwell and Lange-Nielsen syndrome: J-LN1 and JLN2
• Associated to Andersen syndrome: AND1 or LQT-7
• Associated to syndactyly

Long QT syndrome: acquired forms

• Antiarrhythmic drugs (class IA, IC and III)

• Other drugs (antibiotics, antifungals, psychotropic agents, antihistamines …..)
• Heart disease (heart failure, myocardiopathy, etc.)
• Electrolytic disorders: hypopotassemia, hypocalcemia, hypomagnesemia
• Nutritional disorders (alcoholism, anorexia, .....)
 ANTAGONISTAS H1
Interações Medicamentosas

Potencialização de fármacos que prolongam o

intervalo QT:
• ocorrências em associações com os primeiros
fármacos de 2ª geração: Terfenadina, Astemisol
• arritmias ventriculares letais: Torsades de Pointes
• risco em associações com: antifúngicos (cetoconazol,
itraconazol), macrolídios (eritromicina), quinolonas,
antipsicóticos
• bloqueio de canais de potássio cardíacos,
responsáveis pela repolarização no PA 
prolongamento do potencial de ação  arritmias
Example of VT and Torsade de Pointes in a 32-year old woman treated for paroxysmal AF and after attempted
suicide using sotalol. In the upper part of the monitor, the trace shows a dramatic prolongation of the QT
interval. After an atrial ectopy (first asterisk), there is a pause followed by electrical QT alternans (arrows). A
ventricular ectopy (second asterisk) occurs at a vulnerable point during prolonged QT and is responsible for a
Torsade de Pointes onset that turns into very fast monomorphic VT and stops after about 30 s (syncope of the
patient). After cessation of tachycardia, the sinus rhythm is notably accelerated with a much shorter QT
interval.
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

ANTAGONISTAS H2:
 ANTAGONISTAS H2
Química

Análogos da Histamina,
com uma grande cadeia lateral substituindo o
grupamento etilamina

CIMETIDINA
RANITIDINA
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
 ANTAGONISTAS H2
Mecanismo de Ação

• inibição competitiva e reversível da interação da

histamina com os receptores H2 na membrana
basolateral das células parietais gástricas

• inibem a secreção ácida gástrica (basal, noturna e

provocada por alimentos e outros estimulantes)
 ANTAGONISTAS H2
Mecanismo de Ação

• altamente seletivos, com ou pouco ou nenhum

efeito nos receptores H1 e em outros receptores

• interferência mínima em outras funções

fisiológicas, além da secreção gástrica
 ANTAGONISTAS H2
Farmacocinética

• rápida absorção por via oral

• biodisponibilidade limitada pelo intenso metabolismo

hepático de 1ª passagem (43-60%)

• eliminados por uma combinação de metabolismo

hepático, filtração glomerular e intensa secreção tubular
renal

• reduções de dose na insuficiência renal

• pouco dializáveis (20 a 30% em HD)

 ANTAGONISTAS H2
Efeitos Colaterais
• pouco importantes e em baixa incidência  seletivos e com baixa
penetração no SNC: diarréia, cefaléia, sonolência, fadiga, dor muscular e
constipação intestinal

• com a CIMETIDINA (uso prolongado):

- cefaléia, confusão mental (em idosos), tonteiras, náuseas , mialgias,
prurido
- ↓ ligação da testosterona ao receptor androgênico
- inibição da Citocromo 450 CYP
- aumento da secreção de prolactina
- galactorréia, ginecomastia, disfunção erétil
- raros efeitos hematológicos (citopenias / trombocitpenia)

• com os outros antagonistas:

- sem efeitos sobre o sistema hormonal e imune