25,4

b 5,9 pr 19,5 c

23,7

Tema 8: Cartografía genética 1

Antonio Barbadilla
 Objetivos tema 8:
Cartografía (mapas) genéticos
Deberán quedar bien claros los siguientes puntos

•En qué se fundamenta un mapa genético

•Cómo calcular las frecuencias de recombinación en loci

ligados

•Construcción de mapas genéticos a partir de

cruzamientos pruebas de 2 y 3 factores (puntos)

•Interferencia y coeficiente de coincidencia

•Análisis de tétradas en hongos ascomicetos

•Cartografía genética Tema

Antonio Barbadilla
en 8:humanos
Cartografía genética 2
 Dos mapas mejor que uno. Mapa del metro y de calles de Londres

Tema 8: Cartografía genética 3

Antonio Barbadilla
 Mapas genéticos y físicos

Tema 8: Cartografía genética 4

Antonio Barbadilla
 Cartografía genética:

La cartografía genética asigna el lugar

cromosómico de un gen (o locus) y su relación de
distancia con otros genes (o loci) en un cromosoma
dado

A. Sturtevant (1913). La distribución y

el orden lineal de los genes se pueden
establecer experimentalmente
mediante el análisis genético

Tema 8: Cartografía genética 5

Antonio Barbadilla
 Gametos resultantes de doble heterocigoto de genes no ligados
50% parentales y 50% recombinantes

A B AB 25 %

-- --- Ab 25 %

a b aB 25 %

ab 25 %

Gametos resultantes de doble heterocigoto de genes ligados

AB AB x%

----- Ab y%

ab aB y%

ab x %

La fracción de gametos recombinantes es impredecible a priori

X e Y dependen de los genes considerados
Tema 8: Cartografía genética 6
Antonio Barbadilla
 Supuesto: las frecuencias de
entrecruzamiento, y por tanto la
frecuencia de recombinación, depende de
la distancia entre genes
A B C

Unidad de distancia: La unidad de mapa (u.m.) o el

centimorgan (cM) --> La distancia entre genes (loci) en los
que la frecuencia de recombinación es del 1%

Tema 8: Cartografía genética 7

Antonio Barbadilla
Meiosis A C B C

4
Tema 8: Cartografía genética 8
Antonio Barbadilla
 •Mayor distancia entre loci --> Mayor número de
entrecruzamientos

•Más Entrecruzamientos ---> Más Recombinación

A mayor frecuencia de recombinación

mayor la distancia entre loci
El número de entrecruzamientos por meiosis y por
cromosoma se puede representar por una distribución
aleatoria de Poisson, con media 
1
e   i FR  (1  e  )
f (i )  2
i!    ln( 1  2 FR)
Tema 8: Cartografía genética 9
Antonio Barbadilla
 Mapa a partir de cruzamientos prueba de
dos puntos (dos loci en el mismo
cromosomas)

Se determina la distancia 2 a 2 entre loci y éstas

se suman para estimar la distancia genética total
de un cromosoma

A B

Tema 8: Cartografía genética 10

Antonio Barbadilla
 Ejemplo:
Cruzamiento de T. Morgan

pr = Ojos Púrpura
vg = Alas vestigiales
Ambos alelos son recesivos respecto al salvaje

P pr+ pr+ vg+ vg+ X pr pr vg vg

F1 pr+ pr vg+ vg X pr pr vg vg

Fenotipos F 2

pr+ vg+ 1339

pr vg 1195
pr+ vg 151
pr vg+ 154

2839
Tema 8: Cartografía genética 11
Antonio Barbadilla
 Metodología
1. Normalmente heterocigoto X homocigoto recesivo (cruzamiento
prueba) -> AB/ab X ab/ab

2. No se observa en la F2 la proporción fenotípica 1:1:1:1, y la

proporción no es predecible a priori porque depende de la
distancia entre los genes estudiados

3. Las dos clases mayoritarias corresponden a los gametos no

recombinantes (parentales), y las minoritarias a los
recombinantes (no parentales)

4. La frecuencia de recombinación (recombinantes/total X 100)

refleja la distancia genética entre los dos genes. Una unidad de
mapa o centimorgan (1cM) = 1% de recombinantes

5. Se pueden ordenar tres genes o más genes cuyas distancias se

han medido dos a dos
Tema 8: Cartografía genética 12
Antonio Barbadilla
 Fenotipos F 2

pr+ vg+ 1339 parentales

pr vg 1195
pr+ vg 151
305 recombinantes
pr vg+ 154
____
2839
Proporción no igual a 1:1:1:1. Un test de 2 = 1037,18 es
muy significativo, p < 0.0000001

FR (frecuencia de rec) = 305/2839 = 0,107 = 10,7 cM

pr vg

10,7 cM
Tema 8: Cartografía genética 13
Antonio Barbadilla
 The first genetic linkage map (A.H. Sturtevant 1913 Journal experimental Zoology)

¿Cuál es la distancia
entre ambos genes?

Tema 8: Cartografía genética 14

Antonio Barbadilla
 Orden de los genes
Se han estudiado tres pares de genes en experimentos de
dos puntos y éstas son las distancias entre ellos (los genes
se comparten entre experimentos):

distancia A-B = 12;

distancia B-C = 7; y
distancia A-C = 5

¿Cuál es el orden de los genes? Las distancias deben ser

aditivas y consistentes entre sí

Supongamos las tres ordenaciones posibles

Tema 8: Cartografía genética 15

Antonio Barbadilla
 Orden de los genes
Ordenaciones posibles
Caso 1: Marcador A está en el medio:
B A A C
12 5
B C
7
Caso 2: Marcador B está en el medio:
A B B C
12 7
A C
5
Caso 3: Marcador C está en el medio:

A B
12
A C Aditividad
5 7
Antonio Barbadilla
C B
Tema 8: Cartografía genética 16
 Las distancias de mapa no son completamente
aditivas
A B C

FR = x FR = y
A C

FR < x + y
La mejor estima distancia,
25,4
suma (b-pr) + (pr-c)
b 5,9 pr 19,5 c

Tema 8: Cartografía genética 17

Antonio Barbadilla 23,7 Distancia experimento dos puntos b-c
 Relación entre frecuencia de recombinación y
entrecruzamiento (o distancia real de mapa)

Las distancias de mapa no son completamente aditivas porque los

dobles recombinantes entre dos marcadores A y C no se detectan
en un cruce de dos puntos, subestimándose la distancia A y C

A B C A B C
A B C A b C

a b c a B c
a b c a b c
•La relación entre la distancia real de mapa (número de
entrecruzamientos) y la frecuencia de recombinación entre dos
marcadores o loci no es lineal. Cuanto más lejos están los marcadores
peor es la estima

•La frecuencia de recombinación (FR) entre dos marcadores no puede

superar el 50%
FR  0,5
Tema 8: Cartografía genética 18
Antonio Barbadilla
 Función de mapa
Es una función que permite estimar la distancia de mapa mejor que
empleando solamente la frecuencia de recombinación, pues corrige
los intercambios (entrecruzamientos) no detectados

50
FR 40
observada 1
(%)
30 FR  (1  e  )
20
2
10

=1 =2 =3 =4

Número medio de entrecruzamientos por meiosis
50 100 150 200
Zona de linealidad
Antonio Barbadilla
Unidades de mapa reales
Tema 8: Cartografía genética 19
 ¿Por qué la frecuencia de recombinación (FR)
entre dos marcadores no puede superar el 50%?
Demostración 1: Muchos entrecruzamientos entre a y b

Es igual de probable cualquier combinación,

++,
ab,
a+,
+b,
es como si segregaran independientemente ambos
loci. Luego, la FR máxima
Antonio Barbadilla
esgenética
Tema 8: Cartografía 50% 20
 Mapa a partir de cruzamientos prueba de tres
puntos (tres loci en el mismo cromosomas)
Metodología A B C
1. Triple heterocigoto X homocigoto recesivo
(cruzamiento prueba) -> ABC/abc X abc/abc

2. Si hay ligamiento, no se observa en la F2 la

proporción fenotípica 1/8 para cada tipo de gameto

3. Se agrupan las clases recíprocas (aquellas

que tienen un fenotipo mutante en el par recíproco, como el par de fenotipos fenotipos
ABC-abc ó Abc-aBC. Las clases recíprocas deben ser de frecuencia parecida

4. Orden de los genes:

• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes
• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento
• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados, el
gen del medio es el que está cambiado

5. Distancias de mapa: a la distancia entre genes consecutivos debe sumarse las

frecuencias de los dobles entrecruzamientos

Tema 8: Cartografía genética 22

Antonio Barbadilla
 Ejemplo:
1. Triple heterocigoto X homocigoto recesivo
(cruzamiento prueba) -> ABC/abc X abc/abc
2. Si hay ligamiento, no se observa en la F2 la proporción fenotípica 1/8 para
cada tipo de gameto

Tres mutantes marcadores

pr = Ojos Púrpura; b = Cuerpo negro; c = curved, alas curvadas
Los tres alelos son recesivos respecto al salvaje

P pr+ pr+ b+ b+ c+ c+ X prpr bb cc

F1 pr+ pr b+b c+ c X pr pr bb vg vg

Si no están ligados Si están ligados completamente

1/8 prpr bb cc 1/2 prpr bb cc

F2 1/8 prpr bb c+c 1/2 pr+pr b+b c+c
1/8 pr+pr bb cc
1/8 pr+pr bb c+c
1/8 prpr b+b cc
1/8 prpr b+b c+c
1/8 pr+pr b+b cc Tema 8: Cartografía genética 23
Antonio Barbadilla
1/8 pr+pr b+b c+c
 Resultados del cruzamiento prueba, F2
3. Se agrupan las clases recíprocas (aquellas que tienen un fenotipo
mutante en el par recíproco, como el par de fenotipos fenotipos ABC-
abc ó Abc-aBC. Las clases recíprocas deben ser de frecuencia
parecida

Fenotipo Genotipo Número Número de

recombinantes entre
b-pr pr-c b-c

Salvaje pr+pr b+b c+c 5701

Black, purp, cur prpr bb cc 5617
Purp,curved prpr b+b cc 388 388 388
Black pr+pr bb c+c 367 367 367
Curved pr+pr b+b cc 1412 1412 1412
Black,purp prpr bb c+c 1383 1383 1383
Purp prpr b+b c+c 60 60 60
Black,curved pr+pr bb cc 72 72 72

Total 15 000 887 2927 3550

Tema 8: Cartografía genética 24
Antonio Barbadilla
 Resultados del cruzamiento prueba, F2
4. Orden de los genes:
• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes
• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento
• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados
(los que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está
cambiado

A B C A B C
A B C A b C

a b c a B c
a b c a b c

Tema 8: Cartografía genética 25

Antonio Barbadilla
 Resultados del cruzamiento prueba, F2
4. Orden de los genes:
• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes
• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento
• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados
(los que difieren sólo en un fenotipo), el gen del medio es el que está
cambiado
Fenotipo Genotipo Número Número de
recombinantes entre
b-pr pr-c b-c

Salvaje pr+pr b+b c+c 5701

Black, purp, cur prpr bb cc 5617
Purp,curved prpr b+b cc 388 388 388
Black pr+pr bb c+c 367 367 367
Curved pr+pr b+b cc 1412 1412 1412
Black,purp prpr bb c+c 1383 1383 1383
Purp prpr b+b c+c 60 60 60
Black,curved pr+pr bb cc 72 72 72

El gen pr está en el medio

Tema 8: Cartografía genética 26
Antonio Barbadilla
 Resultados del cruzamiento prueba, F2
4. Orden de los genes:
• Los fenotipos no recombinantes (parentales) son los más frecuentes
• Los fenotipos menos frecuentes resultan de un doble entrecruzamiento
• Al comparar los fenotipos no recombinantes con los doble entrecruzados, el
gen del medio es el que está cambiado

Fenotipo Genotipo Número Número de

recombinantes entre
b-pr pr-c b-c

Salvaje b+b pr+pr c+c 5701

Black, purp, cur bb prpr cc 5617
Purp,curved b+b prpr cc 388 388 388
Black bb pr+pr c+c 367 367 367
Curved b+b pr+pr cc 1412 1412 1412
Black,purp bb prpr c+c 1383 1383 1383
Purp b+b prpr c+c 60 60 60
Black,curved bb pr+pr cc 72 72 72

El gen pr está en el medio

Tema 8: Cartografía genética 27
Antonio Barbadilla
 Resultados del cruzamiento prueba, F2
5. Distancias de mapa: a la distancia entre genes consecutivos debe sumarse
las frecuencias de los dobles entrecruzamientos

Fenotipo Genotipo Número Número de

recombinantes entre
b-pr pr-c b-c

Salvaje b+b pr+pr c+c 5701

Black, purp, cur bb prpr cc 5617
Purp,curved b+b prpr cc 388 388 388
Black bb pr+pr c+c 367 367 367
Curved b+b pr+pr cc 1412 1412 1412
Black,purp bb prpr c+c 1383 1383 1383
Purp b+b prpr c+c 60 60 60
Black,curved bb pr+pr cc 72 72 72

Total 15 000 887 2927 3550

Porcentaje 5,9%
Tema 8: Cartografía genética 19,5% 23,7% 28
Antonio Barbadilla
 Tetrada meiótica Gametos
Distancia b-pr = frec rec sencillos + frec rec dobles

Entrecruzamiento entre b y pr

b pr c b pr c
b pr c 388 b pr+ c+
b+ pr+ c+ 367 b+ pr c
b+ pr+ c+ b+ pr+ c+
Doble entrecruzamiento en la región b-pr-c

b pr c b pr c
b pr c 60
b pr+ c
b+ pr+ c+ 72 b+ pr c+
b+ pr+ c+ b+ pr+ c+
887

Distancia b-pr = 887/1500 = 0,059 = 5,9 % = 5,9 cM

Tema 8: Cartografía genética 29

Antonio Barbadilla
 Mapa genético de los marcadores

La mejor estima distancia

entre los extremos es la
25,4 suma (b-pr) + (pr-c)

b 5,9 pr 19,5 c

23,7
Distancia b-c sin considerar los
dobles recombinantes

Tema 8: Cartografía genética 30

Antonio Barbadilla
 Coeficiente de coincidencia: mide si los
entrecruzamientos son independientes entre sí

•Si los múltiples entrecruzamientos suceden

independiemente los unos de los otros, la frecuencia de
los dobles entrecruzamientos será al producto de la
frecuencia de los intercambios sencillos

•Coeficiente coincidencia (CC) = (número de dobles

entrecruzamientos observados)/(número de dobles
entrecruzamientos esperados)
•Si CC < 1, dobles disminuidos
•Si CC > 1, dobles incrementados

•Interferencia: 1 - CC

Tema 8: Cartografía genética 31

Antonio Barbadilla
 Mapa de
ligamiento parcial
de los 4
cromosomas
de Drosophila
melanogaster

Tema 8: Cartografía genética 32

Antonio Barbadilla
 Tema 8: Cartografía genética 33
Antonio Barbadilla
 Mapas genéticos (de recombinación)
versus mapas físicos

Tema 8: Cartografía genética 34

Antonio Barbadilla
 Importancia mapas de recombinación

• Describir Ias tasas de recombinación a lo largo del

genoma
• Predecir la transmisión genética de un gameto
• Localización de genes que influyen el fenotipo (QTLs)
• Marco de referencia para cartografía física
• Marco de referencia para la cartografía de genes
asociados a enfermedades
Antonio Barbadilla
Tema 8: Cartografía genética 35
 Mapas genéticos versus mapas físicos
Frecuencia de recombinación por unidad de DNA

Especies Tamaño haploide Unidades de mapa Tamaño de la unidad mapa Distancia media
del genoma entrecruzamien-
tos consecutivos

Fago T4 1.6 x 105 pb 800 200 pb 1.0 x 104 pb

E. coli 4.2 x 106 pb 1750 2400 pb 1.2 x 105 pb
Levadura 2.0 x 107 pb 4200 5000 pb 2.5 x 105 pb
Hongo 2.7 x 107 pb 1000 27000 pb 1.3 x 106 pb
Nemátodo 8.0 x 107 pb 320 250000 pb 1.2 x 107 pb
Mosca de la
fruta 1.4 x 108 pb 280 500000 pb 2.5 x 107 pb
Ratón 3.0 x 109 pb 1700 1800000 pb 9.0 x 107 pb
Humanos
Varón 3.3 x 109 pb 2809 1200000 pb 6.0 x 107 pb
Mujer 3.3 x 109 pb 4782 700000 pb 3.5 x 107 pb

Tema 8: Cartografía genética 36

Antonio Barbadilla
 Análisis de tétradas

Los hongos
ascomicetos
retienen los cuatro
productos
haploides de cada
meiosis en un saco
denominado asca

Tema 8: Cartografía genética 37

Antonio Barbadilla
 Hongos ascomicetos
Estos organismos son únicos porque se puede analizar meiosis individuales,
permitiendo estudiar aspectos básicos de la genética de la meiosis (un proceso
central de la biología de los eucariotas)
•Cartografiar los centrómeros como si fuesen loci
•Investigar la posibilidad de interferencia de cromátida
•Examinar los mecanismos de entrecruzamiento

Aspergillus Neurospora
Ustigalo crassa
nidulans hordei
Coprinus Ascobolus
lagopus immersus
Saccharomyces
cerevisiae

Basidiomiceto Basidiomiceto

Tétradas Octadas Tétradas Octadas

Patrones distintos de
No ordenadas Lineales ascosporas y ascas en
Tema 8: Cartografía genética Neurospora 38
Antonio Barbadilla
 Crecimiento de las hifas en N. crassa

Fenotipos mutantes de Neurospora crassa

Tema 8: Cartografía genética 39

Antonio Barbadilla
 Meiosis y mitosis postmeiótica en la tétrada lineal de Neurospora

Tema 8: Cartografía genética 40

Antonio Barbadilla
Distancia de un locus al centrómero en
Neurospora
No recombinación entre el
locus y el centrómero

4:4

Tema 8: Cartografía genética 41

Antonio Barbadilla
 Recombinación entre el locus
y el centrómero

2:2:2:2

Tema 8: Cartografía genética 42

Antonio Barbadilla
 Distancia de un locus al centrómero: estímese el porcentaje de
tétradas que muestran patrones de segregación en la segunda división para
ese locus y divídase por 2

Patrones MII = 9 + 11 + 10 + 12 = 42 o sea 14%

Puesto que sólo la mitad de los cromosomas que sufren entrecruzamiento son
recombinantes, la distancia de mapa (medida como frecuencia de
recombinación) será 14/2 = 7Tema
Antonio Barbadilla
8: Cartografía genética
unidades de mapa ó cM 43
 Cartografía
genética en
humanos

Tema 8: Cartografía genética 45

Antonio Barbadilla
 Cartografía a través de la herencia ligada al cromosoma X

Xg Proteína grupo sanguíneo

Ictiosis (un efermedad de la piel)

Albinismo ocular

Angioqueratoma (crecto celular)

Centrómero
Fosfoglicerato-quinasa
Alfa-galactosidasa
Xm

Deutan (ceguera color rojo-verde)

G6PD
Protano (ceguera color rojo-verde)
Hemofilía A

Tema 8: Cartografía genética 46

Antonio Barbadilla 46
Tema 5: Ligamiento y mapas genéticos
 Cartografía genética en humanos

Estudios familias
•Herencia ligada al cromosoma X
marcadores clásicos
•Autosómicos marcadores clásicos

• Cartografía marcador-enfermedad (estudios

de asociación)
•La caza de genes asociados a enfermedades

• Cartografía marcador-marcador
•Estudios marcadores polimórficos asignados a
colecciones de familias (CEPH).
(SNPs, Microsatélites, RFLPs, RAPDs,...)
Tema 8: Cartografía genética 47
Antonio Barbadilla
 Mapa genético
de alta
resolución del
Cromosoma 1
Homo
sapiens.

The Cooperative
Human Linkage
Center

http://lpg.nci.nih.gov/CHLC/

Tema 8: Cartografía genética 49

Antonio Barbadilla