FARMACOLOGIA DE AUTACOIDES:

HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS
SEROTONINA Y PROSTAGLANDINAS

 Q.F. Humberto Fierro Fernández, MSc.

 HISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS
 Derivada de histidina. En el SNC actúa como
neurotransmisor.
 En tejidos periféricos: está en gránulos de
mastocitos y plaquetas conjuntamente con ATP y
heparina.
 Liberan histamina:
- Curare y morfina
- Lisis los mastocitos por toxinas de bacterias.
 Inhibe liberación desde mastocitos el
- Cromoglicato de sodio (cromolyn). Se usa en
tratamiento de asma bronquial
 Efectos:
 Cardiovasculares Hipotensión
 La dilatación ocurre por activación de
receptores H1 principalmente.
 Aumenta la permeabilidad: Hay
extravasación de líquidos y de proteínas
desde vénulas postcapilares.
 Corazón: aumenta la fuerza contráctil y la
frecuencia cardíaca.
 Músculo liso: H1 contracción
Promueve la actividad en bronquios (asma
bronquial) intestino, útero.
 Shock histamínico: Hipotensión marcada y
progresiva por histamina inyectada o en reacción
anafiláctica: dism vol min y la presión arterial.
 En terminaciones nerviosas: epidermis, prurito
y dolor
 Secreción HCl: aumento (recep H2). Los
inhibidores H2 suprimen gran parte de la
secreción de HCl.
 Antagonistas H2 disminuyen secreciones por
alimentos, cafeína, etc.
 (Cimetidina, Ranitidina, Famotidina). No
afectan motilidad digestiva. Producen pocos
efectos adversos, La cimetidina puede producir
ginecomastia e inhibir a testosterona.
 Usos de antihist H1:
Reacciones alérgicas: alivio incompleto pues suprimen
uno de los agentes que participan en ella.
Son inefectivos en reacciones anafilácticas, son solamente
coadyuvantes.

 Usos relacionados: rinitis y urticaria aguda.

Alivian algunos síntomas del resfrío común en su fase
inicial.
 Mareo por movimiento o cinetosis: por efectos
anticolinérgicos pueden ser usada la difenhidramina
(también ciclicina y meclicina).
 Sedantes: difenhidramina, doxilamina
 Adversos: sedación, somnolencia (marcados en personas
de edad) efectos anticolinérgicos (similar a atropina)
 Antihistamínicos que no pasan al SNC:
Loratadina, terfenadina.
 Todos: buena absorción oral, se inactivan
en el hígado. Se excretan por vía renal.
 Cromoglicato de sodio (cromolyn).
Evitan la salida de histamina desde
mastocitos.
 Uso por inhalación, en rinitis alérgicas y
en asma bronquial.
Subtipo distribución Mecanismo Agonista Antagonista
del posreceptor parcialmente parcialmente
receptor selectivos selectivos
H1 Músculo liso, Gq Histaprodifen Mepiramina,
endotelio, cerebro triprolidina,
cetirizina
H2 Mucosa estómago, Gs Amtamina Cimetidina,
miocardio, ranitidina,
mastocitos, cerebro famotidina

H3 Presinápticas, Gi Metilhistamina, Tioperamida,

neuronas de imetit, immepip yodofenpropit,
encéfalo, plexo clobenpropit
mientérico,
H4 Eosinófilos, Gi Clobenpropit, Tiperamida
neutrófilos, linfocitos imetit,
CD4T clozapina
Mecanismos de liberación de mediadores (histamina) y de producción de
eicosanoides como consecuencia de la interacción Ag-Ac en una célula basófila.
LT: leucotrienos; MTasa:metiltransferasa; PC: fosfatidilcolina; PE:
fosfatidiletanolamina; PI: fosfatidilinositol; PLC: fosfolipasa C; SAM: S
adenosilmetionina.
Biosíntesis de los derivados del ácido araquidónico producidos
por ciclooxigenación.
Biosíntesis de los derivados del ácido araquidónico producidos por la acción
de las 5, 12 y 15-lipoxigenasas
 FOSFOLIPIDOS
(membranas celulares)
Fosfolipasa A
ACIDO ARAQUIDONICO + lyso PAF = PAF

LEUCOTRIENOS
Ciclooxigenasas
ENDOPEROXIDOS CICLICOS
(PGG2 PGH2)
Prostaciclinosint PG sintetasas Tromboxanosint
PROSTACICLINAS PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS
PGI2 PGE2 TXA2
Vasodilatación PGF2alfa Vasoconstricción
Inh Agreg plaquetaria Agreg plaquetaria
Relaja Músc liso Contrae Músc liso
Aumento flujo renal
Vasodilatación E2
Contrac Músc liso E2, F2alfa*
(Utero, Ap digestivo, bronquiolos*)
Extravasación E2
(el asterisco indica que el efecto es solo de PGF2alfa sobre los bronquiolos y no de PGE2)
 PGE2 Aumento flujo renal (también la PGI2) (Antag de
antihipert por AINE)
Hipertermia
Protección mucosa gástrica
Relaj bronquial
Extravasación

 Vía de lipooxigenasas: (5 y 12 HPTE) LEUCOTRIENOS

HPTE: hidro peroxieicosa tetra enoicos
Contraen músc liso
Aumento permeabilidad vascular
Reacción anafilactoide con AINE
ANALGESICOS ANTIINFLAMATORIOS
o AINE

Efectos:
Antiinflamatorio por inhibición de síntesis
de Prostaglandinas (PG)
Analgésico: deriva de la acción
antiinflamatoria y de inh de PG
Antipirético: deriva de
antagonismo de PG a nivel del
hipotálamo.
 AINEs
Grupo Químico Propiedades especificas
Salicílicos: Se une irreversiblemente a
Acetil salicilico COX (plaquetas no
resintetizan la enzima)
Anilinicos: Toxicidad hepática grave
Paracetamol (letal 8 gramos). No es
irritante gástrico
Pirazolónicos: Leucopenia, trombocitopenia
Dipirona o metamizol en anglosajones
 AINEs
Grupo Químico Propiedades comunes

Antranílico: Disminuyen agregación plaquetaria

Ácido mefenámico y reacciones anafilactoides.
Provocan irritación gástrica,
Propiónicos: hemorragias, ulceras. Disminuyen
Naproxeno, Ibuprofeno, la motilidad uterina y flujo renal
ketoprofeno (retención de Na, agua, urea,
Indeno: indometacina creatinina).
Efectos gineco-obstetrico ( dism,
Oxicams: piroxicam, dolor dismenorrea, prolonga
meloxicam duración del parto, hemorragia
post-parto)
Otros: clonixinato,
Feto: cierre prematuro del ductus
keterolaco, diclofenaco
arterio-venoso
Toxicidad Renal
Disminución de Pgs Disminución del FSR Necrosis
tubular

 Factores de riesgo:
– Anciano
– Daño renal previo
– Disminución del volumen intravascular : ICC,
Diuréticos
- Cirrosis hepática
- Hiperaldosteronismo, hiperreninemia
- Shock
- Sepsis y Lupus eritematoso sistémico
- Altas dosis de AINEs por al menos 1 semana

AINEs menor riesgo Ibuprofeno, AAS, Naproxeno

Síndrome de Reye por AAS

 Alteración degenerativa del Hígado

(esteatosis) y encefalopatía (SNC
edema) en niños con infección viral

 Alternativas: Paracetamol
Ibuprofeno
Dipirona

Incidencia: 0.3- 6 / 100 000 niños

Inhibidores selectivos COX2
 Celecoxib (Celebra® 200mg): alivio del signos y síntomas de
la Osteoartritis y la Artritis Reumatoidea
 Rofecoxib (Ceoxx® 12.5mg; 25mg; 50mg): dismenorrea
primaria, dolor agudo en adultos y Osteoartritis
 Valdecoxib (Bextra® 40 mg): idem celecoxib

A medida que avanzaron los estudios, se observó que los

efectos adversos gastrointestinales de los AINEs comunes se
debían a la inhibición de la COX1.
 De ahí surgió la idea que los inhibidores selectivos de la
COX2 podían aliviar el dolor, sin efectos adversos GI.
 Estudios a largo plazo (12 meses), realizados para probar
esta hipótesis, no lograron estos resultados; sin embargo,
apareció un posible riesgo cardiovascular
Riesgo Cardiovascular de los Inhibidores
de la COX2

 La inhibición de la COX2 en
las plaquetas, reduce la
producción de antitrombóticos
(Prostaciclina), sin que se Inh. COX2
viera afectada la producción
de Protrombóticos (TxA2), lo
que en sujetos susceptibles
podría aumentar el riesgo CV.
PGI2
 Los inhibidores de COX2, al TxA2
disminuir la PGI2 y su acción
protectora, favorece la
aterogénesis y la respuesta
trombótica exagerada
Efectos del Riesgo Cardiovascular
 En el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes
Research) en que se comparó Rofecoxib con Naproxeno, la
incidencia de infarto de miocardio se incrementó en un factor
de 5.

 En APROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx),

estudio de prevención de pólipos adenomatosos con
Rofecoxib 25 mg, se observó un aumento significativo de la
incidencia de eventos tromboembólicos, en especial después
del primer año de uso.

 Debido a ello en septiembre del 2004, Merck retira Rofecoxib

del mercado
Efectos del Riesgo Cardiovascular
 El Instituto Nacional del Cancer, a su vez detuvo un
trabajo con Celecoxib, cuando un panel de cardiólogos
expertos independientes del estudio, revisaron los datos y
encontraron un mayor riesgo CV en estos pacientes.

 Lo mismo ocurrió con Valdecoxib

 Como 3 inhibidores COX2 diferentes se asocian con

problemas cardiovasculares, se asocia como un efecto de
clase
Inhibidores COX2 en Chile

 El 2004 se retira Rofecoxib (Ceoxx®) del mercado

 El 2005 se retira Valdecoxib (Bextra®) del mercado

 Celecoxib (Celebra®) se encuentra aun en el

mercado, pero se encuentra bajo estudio para
determinar su seguridad
● La retención del sodio, el edema y la hipertensión
ocurren con los inhibidores selectivos de la COX-2 y con
los AINE tradicionales (no selectivos).

● En presencia de la enfermedad renal preexistente o la

terapia concomitante con algunos fármacos (diuréticos,
inhibidores de la ECA, antihipertensivos, aminoglicósidos,
ciclosporina A, etc.) el riesgo de la toxicidad renal inducida
por AINE pueden ser mucho más alto.

● Tanto AINE tradicionales como coxib incrementan la

tensión arterial; con estos últimos sucede entre un 7% y
16% de los pacientes.
SEROTONINA , 5-OH TRIPTAMINA

 Origen de 5-OHT neuronal : triptófano

(T), 5- hidroxitriptófano (5-HTP), 5-
hidroxitriptamina (serotonina).
 Liberada por estimulo nervioso
 Recaptación: inhibida por
antidepresivos tricíclicos.
 Metabolismo (por la MAO que
metaboliza a noradrenalina: MAO A)
 FUNCIONES COMO AUTACOIDE, (automedicación, más
frecuente: mediadores celulares).
 PLAQUETAS (origen: captación), liberada con
tromboxanos.
Facilita formación del coágulo. Vasoconstrictora.
 MOTILIDAD GASTROINTESTINAL: Modulador (estimula
y deprime por receptores diferentes algunos en tejido
nervioso y otros en m liso).
 MÚSCULOS LISOS UTERINO Y BRONQUIAL:
Estimulación
 CARDIOVASCULAR:
 Vasos :Vasoconstrictor
 Corazón: efectos no significativos.
 AGONISTAS

* 5HT1D: SUMATRIPTAN. Uso en tratamiento de la jaqueca

o migraña, más potente que dihidroergotamina sobre estos
receptores.
*5HT4 : CISAPRIDA : uso PROCINETICO en tracto
digestivo.

 ANTAGONISTAS:

5HT3: Ondansetron, uso como antiemético.

INHIBIDORES DEL TRANSPORTE (selectivos): fluoxetina,

sertralina,citalopram, escitalopram (antidepresivos).