tem que ser maligno. CÂNCER E GENÉTICA 1. CONCEITOS INICIAIS
- Maligno: significa que seu crescimento não
é mais controlado e é capaz de invadir tecidos vizinhos ou se espalhar para tecidos distantes (metástase).
- Benigno: tumor que não possui a
capacidade de invadir outros tecidos e não forma metástase. Seu crescimento é lento. CÂNCER E GENÉTICA Diferenças entre maligno e benigno
- Perda do controle de divisão e proliferação celular;
- Alterações cromossômicas ou alterações epigenética; - Perda das propriedades adesivas da membrana Citoplasmática; - Perda da capacidade de diferenciação e especialização celular; - Capacidade de induzir o crescimento de vasos sanguíneos (Angigogênese). CÂNCER E GENÉTICA 2. Tipos de cânceres
- Sarcomas: tumor que surge em tecido
ósseo, muscular ou conjuntivo.
- Carcinomas: tumor que surge em tecidos
do tipo epitelial.
- Hematopoéticos (leucemias) e linfóides
(linfomas). CÂNCER E GENÉTICA 2. Tipos de cânceres
- Os cânceres têm padrão de herança
autossômica dominante (maioria) e recessiva (minoria). CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- O câncer é uma doença genética,
independente de ocorrer esporadicamente em uma pessoa ou ter característica hereditária.
- Mutações em genes que controlam a
proliferação e a morte celular são responsáveis pelo câncer. CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- Contudo:
- Foi encontrado causas epigenéticas.
- Epigenético: são alterações do gene, mas não
mutações. CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- Contudo:
- A metilação do DNA é importante nos
processos de silenciamento do cromossomo X inativo das mulheres, no imprinting genômico e, também, está vinculada ao mecanismo de silenciamento gênico. CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- Contudo:
- O padrão de metilação é estabelecido durante
o desenvolvimento embrionário. - Contudo, sabe-se que a idade, bem como, a dieta, podem modificar este padrão, comprometendo o controle normal da expressão dos genes. CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- Contudo:
- Uma dieta pobre em folato, por exemplo, tem
sido associada à indução de câncer de fígado. CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- Os genes envolvidos no câncer são divididos
em dois grupos:
- Proto-oncogenes e Oncogenes: devem-se
a mutações que facilitam a transformação maligna por mecanismos, tais como, estímulo de proliferação, aumento do suprimento de sangue para o tumor e a inibição de apoptose. CÂNCER E GENÉTICA 3. Base genética do câncer
- Os genes envolvidos no câncer são divididos
em dois grupos:
- Genes supressores tumorais: São genes
responsáveis por controlar a divisão e o crescimento celular. CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA 4. Como ocorre a ativação dos Proto-oncogenes?
- Mutações: principalmente em receptores
celulares que regulam cascatas de reação, cuja finalidade é crescimento celular (Proteína G e Tirosina cinase).
- Translocações e deleções cromôssomicas. CÂNCER E GENÉTICA 4. Como ocorre a ativação dos oncogenes?
- Pontos de quebra: dentro de íntrons,
produzindo proteínas quiméricas com propriedades novas, que são oncogênicas.
- Por exemplo, translocação entre
cromossomo 9 e 22 que é vista na leucemia mielóide crônica. CÂNCER E GENÉTICA • Linfoma de célula B
- Os linfócitos B devem sofrer apoptose,
para não reagir contra substâncias próprias.
- Apoptose: fragmentação do DNA e
degradação de proteínas, pelas caspases. CÂNCER E GENÉTICA • Linfoma de célula B
- É originado por uma translocação entre os
cromossomos 14 e 18 (t(14;18)), que tem como resultado ativação permanente do gene BCL2.
- Este gene produz uma proteína que tem
como função impedir a apoptose celular. Sendo assim, essas células só se reproduzem. CÂNCER E GENÉTICA • Leucemia mielóide crônica CÂNCER E GENÉTICA • Telomerase como oncogene
- Telomerase: enzima responsável por aumentar
os telômeros nas pontas dos cromossomos.
- Telômero (Telos: final; meros: parte): seqüência de
DNA (rica em Guanina) utilizada para proteção do material genético no final do cromossomo. CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA • Como ocorre a adição do telômero? CÂNCER E GENÉTICA • Diferença na perspectiva de vida das células devido ao tamanho do telômero. CÂNCER E GENÉTICA • Nos tumores, a ação da telomerase não diminui, conferindo ao tumor proliferação indefinidamente.
5. Genes supressores de tumor
- São genes que expressam proteínas que
impedem o avanço e/ou instalação de um tumor. CÂNCER E GENÉTICA 5. Genes supressores de tumor
- Esses genes são de dois tipos:
- genes protetores: regulam diretamente o
ciclo celular.
- genes de manutenção: estão envolvidos
em reparar os danos ao DNA e manter a integridade genômica. CÂNCER E GENÉTICA - Gene RB1 (cromossomo 13): gene supressor de tumor que regula o ciclo celular, pode bloquear o ciclo celular entre G1 e S, impedindo a duplicação do DNA. Através da expressão de p110 Rb1.
- Origina câncer de retina. Mas deixa a pessoa
susceptível, também, à cânceres de ossos, melanomas e fibrossarcomas. CÂNCER E GENÉTICA - Hipofosforilada: bloqueia a progressão do ciclo celular.
- Hiperfosforilada: Permite o avanço do ciclo
celular. CÂNCER E GENÉTICA • Gene TP53 (cromossomo 17)
- Expressa a proteína p53, a qual corrige erros
no DNA, além de desencadear apoptose celular, quando esses erros são irreparáveis.
- Pode induzir tumores de vários tipos
leucemias, SNC, pulmões, ósseo, mama, etc. CÂNCER E GENÉTICA • Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13, respectivamente).
- Geram câncer de mama familiar.
- Se você tiver um parente de primeiro grau afetado, suas chances, de desenvolver este câncer, aumentam 3 vezes. - Se você tiver dois parentes de primeiro grau afetados, suas chances, de desenvolver este câncer, aumentam 10 vezes. CÂNCER E GENÉTICA • Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13, respectivamente).
- Associam-se aos cânceres de ovário, pâncreas
e mama, em homens.
- Esses genes expressam proteínas que
reparam quebras (bifilamentares) no DNA. CÂNCER E GENÉTICA • Genes de reparo do DNA
- Além dos genes de reparo já citados, existem,
também, os genes hMSH2, hMLH1, hPMS2, etc, que possuem está função. CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA • Carcinogênese viral
- Alguns vírus têm a capacidade de gerar
câncer.
- Como, por exemplo, Papiloma Vírus Humano
(HPV). CÂNCER E GENÉTICA • Carcinogênese viral
- Há vários sub-tipos de HPV.
- Os que induzem tumores benignos apresentam-se na forma epissomal. - Já os que induzem tumores malignos necessariamente devem incorporar-se no material genético da célula. - Por quê? CÂNCER E GENÉTICA • Como o HPV induz câncer na célula?
- Para integrar-se ao material celular, o DNA
viral deve sofrer uma quebra, que ocorre nas regiões dos genes E1 e E2.
- A conseqüência dessa quebra é a inativação
desses genes (E1 e E2) e desregulação dos genes E6 e E7. CÂNCER E GENÉTICA • Quais as funções desses genes?
- E1 e E2: são reguladores da transcrição e
replicação viral.
- E6: promove ativação da transcrição e
replicação viral, bem como, inativa a p53.
- E7: promove ativação da transcrição e
replicação viral, bem como, inativa a p110 Rb1. CÂNCER E GENÉTICA • Como o HPV induz câncer na célula?
- O local onde o DNA viral se insere não é
importante.
- Sendo assim, a inserção do DNA do HPV no
DNA celular é o principal evento na carcinogênese cervical. CÂNCER E GENÉTICA • Outros vírus que induzem tumores:
causam danos à essa molécula. - Agentes químicos carcinogênicos: - Tabaco - Álcool - Arsênio - Cromo - Corantes de alimentos - alquilantes (ciclofosfamida e dietilsulfato) CÂNCER E GENÉTICA • Carcinogênese por Radiação
- Promovem alterações por danificar a estrutura
do DNA. - As radiações são raios ultravioleta, raios X, raios gama. - A carcinogênese induzida por substâncias químicas ou radiações, ativam oncogenes e/ou inativam genes supressores de tumor. CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA CÂNCER E GENÉTICA • Sugestão de leitura
- Capítulo 16 – Genética e Câncer.
- RIVOIRE, W. A.; Von EYE CORLETA, H.; CAPP, E.
Biologia Molecular do câncer cervical. Rev. Bras. Saúde Matern. Infant. v. 6, n. 4, p. 447-451, 2006.