DOZA ZILNICĂ DEFINITĂ - DE LA CONCEPT LA

UTILIZARE

Simona Negreş
Disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică
Facultatea de Farmacie
UMF „Carol Davila”, Bucureşti

Sighişoara, 12 mai 2017

I. DOZA ZILNICĂ DEFINITĂ
CONCEPT
MODALITATE DE STABILIRE
Sistemul de clasificare ATC și doza zilnică definită (DDD) ca unitate de
măsură sunt recomandate de OMS pentru studii de utilizare a medicamentelor.

• Scopul ghidurilor (a 20-a ediție) - să facă informația disponibilă despre sistemul ATC/DDD
pentru utilizatori.
• Conţinut ghiduri:
• parte generală cuprinzând informații despre proceduri și informații cerute pentru
atribuirea ATC/DDD sau modificări;
• parte interpretativă, descrie diferitele niveluri ATC până la al patrulea.
• Ghidurile sunt actualizate anual.
• Procurare:
• comandate fizic în versiune engleză sau spaniolă de la centru (formular de comandă, anexa
II);
• accesat un pdf al ghidului și o versiune cu căutare a indexului ATC/DDD pe site
www.whocc.ro
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
CLASIFICARE MEDICAMENTE SIMPLE ȘI COMBINAȚII

Medicamentele simple sunt definite ca:

- Preparate conținând un singur component activ (inclusiv amestecuri
stereoizomerice);
- Preparate care, pe lângă unica substanța activă, conțin substanțe
auxiliare menite să crească stabilitatea (ex. vaccinurile conțin mici cantități
de antibacteriene), durata efectului (ex. formulări depozit) și/sau absorbția
(ex. diferiți solvenți în preparate dermatologice);

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

CLASIFICARE MEDICAMENTE SIMPLE ȘI COMBINAȚII

• Medicamentele combinații conțin două sau mai multe substanțe active și lor li se
atribuie coduri ATC diferite faţă de medicamentele simple.
• Este dificil să se decidă unde ar trebui clasificată o combinație medicamentoasă:
• un produs conținând analgezic sau tranchilizant, folosit în principal efectul analgezic
trebuie clasificat ca analgezic;
• o combinație de analgezice sau antispastice va fi clasificat în A03: Medicamente
pentru tulburări funcționale intestinale dacă efectul antispastic al produsului este
considerat cel mai important.
În anumite grupe ATC s-a introdus o gradare pentru a sprijini clasificarea medicamentelor
combinate (ex.combinații de diferite antihipertensive și combinații de diferite analgezice).
Această gradare arată care substanță activă are prioritate față de altele când se decide
clasificarea, ceea ce este detaliat pentru grupele relevante.
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
DDD – DOZA ZILNICĂ DEFINITĂ. CONSIDERAŢII GENERALE.

Definiție: doza zilnică presupusă ca medie pentru un medicament folosit în

indicațiile sale principale la adult.

DDD este o unitate de măsură și nu reflectă neapărat Doza zilnică

recomandată sau prescrisă.

Dozele pentru pacienți individuali și grupuri vor fi cel mai adesea diferite
de DDD și vor fi în mod clar bazate pe caracteristici individuale (ex.vârstă și
greutate) și considerații farmacicinetice.

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

DDD – DOZA ZILNICĂ DEFINITĂ. CONSIDERAŢII GENERALE.

• Pentru folosirea optimă a medicamentelor este important să se recunoască

că polimorfismul genetic datorat diferențelor etnice poate produce
modificări ale farmacocineticii medicamentelor.

• Pentru un medicament este desemnată o singură DDD pentru un cod ATC

și pentru o cale de administrare. Aceasta reflectă doza generală
independent de variațiile genetice.

• Consumul de medicamente reflectat în DDD oferă doar un estimat brut al

consumului și nu o imagine precisă a utilizării efective.
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
DDD – DOZA ZILNICĂ DEFINITĂ. CONSIDERAŢII GENERALE.

• DDD furnizează o unitate fixă de măsurare independentă de prețuri,

monedă, dimensiunea pachetului și concentrație capacitând cercetătorii
să estimeze tendințe în consumul de medicamente și să efectueze
comparații între grupurile de populații.

• Nu sunt stabilite DDD pentru medicamente topice, seruri, vaccinuri, agenți

antineoplazici, extracte de alergeni, anestezice locale și generale și substanțe
de contrast.

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

DDD – DOZA ZILNICĂ DEFINITĂ. CONSIDERAŢII GENERALE.

• Se atribuie DDD numai unui medicament cu cod ATC și numai după ce

produsul a fost autorizat și pus pe cel puțin o piată farmaceutică (țară).

• Principiul de bază este să se atribuie numai o DDD pe o cale de

administrare pentru un anumit cod ATC.
• Pentru substanțele indicate pentru boli rare cu dozaj individual, Grupul de
lucru poate decide să nu atribuie DDD.
• DDD pentru produsele naturiste nu sunt incluse în indexul ATC. Ele sunt
publicate într-o listă pe grupe ATC pe site: www.whocc.no

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

 Stabilirea DDD pentru medicamente simple: parametri care se iau în calcul
Când doza recomandată se referă per greutate corporală, un adult se consideră a avea 70 kg.
Formele farmaceutice pentru copii (ex.mixturi, supozitoare) primesc DDD folosite la adulți.
Excepții se fac pentru anumite produse folosite doar la copii ex. hormoni de creștere și comprimate cu
fluor.
Doza de întreținere (doza de tratament pe termen lung) este de obicei preferată când se stabilește DDD.
 Doza inițială poate diferi de doza de întreținere dar aceasta nu se reflectă în DDD.
Dacă recomandarea aprobată de doză furnizează informații limitate despre doza de întreținere, DDD va
fi de obicei media intervalului de doze de întreținere.
 Exemple de interpretare a recomandărilor aprobate de titrare de doză:
Se titrează până la o doză înaltă dacă este tolerată – doza înaltă va fi aleasă ca DDD;
Se creşte doza numai dacă eficacitatea nu este satisfăcătoare cu doza inițială – DDD va fi de
obicei bazată pe doza inițială; Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
Stabilirea DDD pentru medicamente simple: parametri care se iau în calcul

- Pentru anumite grupuri de medicamente sunt stabilite principii specifice de

atribuire a DDD:
- DDD pentru agoniștii selectivi de receptori serotoninergici în
tratamentul migrenei se bazează pe dozele aprobate inițiale;
- Se folosește în general doza terapeutică. Dacă principala indicație este
profilaxia, DDD este doza folosită:
- doza pentru comprimatele cu fluor (A01AA01) și anumite antimalarice.
- DDD este de obicei stabilită pentru concentrația declarată a produsului.
- Diferite săruri ale substanței nu au diferite DDD. De exemplu: DDD pentru
antimalarice sunt exprimate ca bază.
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
 Stabilirea DDD pentru medicamente simple: parametri care se iau în calcul
În mod normal, diferitele forme stereoizomerice au diferite DDD și coduri ATC, descrise
la respectivele grupe ATC.
Prodrogurilor, cărora nu li s-a alocat un cod ATC propriu, nu beneficiază în mod normal
de o DDD separată.
DDD-urile sunt adesea identice pentru diferite forme de dozare ale aceluiași
medicament. DDD-uri diferite pot fi stabilite când biodisponibilitatea este substanțial
diferită pentru diferite căi de administrare (ex.administrarea orală și parenterală a
morfinei) sau dacă se folosesc diferite forme de dozare pentru diferite indicații.
Când utilizarea unor formulări parenterale reprezintă doar o mică parte din utilizarea totală
pentru o anumită indicație, aceste produse nu capătă o DDD separată chiar dacă
biodisponibilitatea pentru forma orală este substanțial diferită.
Produse parenterale cu căi diferite de administrare (ex.i.v. și i.m.) au aceeași DDD.
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
Stabilirea DDD pentru medicamente combinate: parametri care se iau în
calcul

• Principiu de bază: se consideră combinaţia ca o doză zilnică, indiferent de

numărul de substanțe active incluse în combinație.
• Dacă schema de tratament pentru un pacient include două medicamente simple,
atunci consumul va fi măsurat prin DDD pentru fiecare din medicamentele
simple.
Exemplu:
Tratament cu două produse, fiecare cu câte o substanță activă:
• Produs A: comprimate cu 20 mg substanță X (DDD=20 mg)
• Produs B: comprimate cu 25 mg de subsanță Y (DDD=25 mg)
• Schema este: 1 cpr. A + 1 cpr. B
• Consumul va fi calculat ca 2 DDD-uri.
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
 Stabilirea DDD pentru medicamente combinate: parametri care se iau în
calcul
• Principiu de bază: se consideră combinaţia ca o doză zilnică, indiferent de numărul
de substanțe active incluse în combinație.
• Dacă schema de tratament include un produs combinat cu două ingrediente
active, atunci consumul calculat de DDD va fi mai mic deoarece se va considera
doar DDD pentru combinație.
Exemplu:
Tratament cu combinație cu două substanțe active:
•Produs C: cpr. cu 20 mg subst. X și 12,5 mg subst.Y.
•DDD-ul combinației este 1 UD (unitate de dozare) = 1 cpr.
•Schema pentru produsul C este 1 cpr.
•Consumul se va calcula cu 1 DDD (deși ar fi echivalentul a 1,5 DDD al unei
singure substanțe active).
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
 Principii pentru atribuirea unei DDD în cazul unui produs
combinat
1. Pentru medicamentele combinate (altele decât cele folosite în HTA) pentru care codul
ATC identifică principalul ingredient, DDD -ul combinației ar trebui să fie egal cu DDD-ul
principalei substanţe active.
2. Pentru combinațiile folosite în tratamentul HTA (grupele ATC C02, C03, C07, C08 și
C09), DDD se bazează pe numărul de administrări pe zi:
1 cpr. este DDD pentru combinațiile administrate o dată pe zi;
2 cpr. sunt DDD pentru combinația dată de două ori pe zi respectiv;
3 cpr. sunt DDD pentru combinația dată de trei ori pe zi, etc.
Acest principiu înseamnă că DDD atribuită combinației poate diferi de DDD atribuită
pentru un singur ingredient activ (după codul ATC).
• Pentru toate combinațiile în cazul cărora DDD atribuită deviază de la principiul de mai
sus, există o listă de DDD publicată pe site-ul www.whocc.no
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
 ALTE SITUAŢII GRUPUL DOZELOR FIXE

• Pentru unele grupe de combinații s-a considerat mai adecvat să se estimeze utilizarea
medie în cadrul unui grup în loc să se stabilească doze precise din fiecare
ingredient:
 mixturi pentru tuse din grupul ATC R05 și multivitaminele din grupul ATC A11;
multivitamine, compoziția diferitelor produse poate fi variată dar doza
recomandată medie este de obicei aceeași;
în unele grupe ATC s-a decis să se folosească DDD fixe pentru toate
combinațiile: exemplu - număr de cpr. indiferent de concentrație: grupul ATC
A02AD, A02BD și A02BX;
picăturile oftalmice folosite în glaucom (S01E) s-a stabilit o doză fixă indiferent
de concentrație pentru diferitele subgrupe;
Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017
 ALTE SITUAŢII FORMULĂRI DEPOZIT

Formulările depozit (ex.formulările cu eliberare susținută) au atribuite DDD identice cu

formele obișnuite.

Excepțiile de la această regulă principală sunt descrise în ghidurile pentru diferitele

grupe ATC.

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

 ALTE SITUAŢII FORMULĂRI INTERMITENTE

• Grupe terapeutice:
 hormoni, antipsihotice depozit (N05A) și pilule contraceptive (G03A) produsele
sunt administrate intermitent;
 doza administrată este împărțită la numărul de zile de ale perioadei de
tratament pentru a obține doza zilnică medie (aceasta înseamnă că perioadele
fără medicament dintre cure sunt incluse în perioada de tratament).

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

 ALTE SITUAŢII DOZE PEDIATRICE

• Sunt de obicei bazate pe utilizarea la adult.

• Pentru produsele farmaceutice aprobate pentru uz pediatric, recomandările de doze
diferă după vârstă și greutate corporală.
• Multe dintre produsele folosite la copii nu sunt aprobate pentru o utilizare iar
documentația privind regimul de doze nu este disponibilă.
• Grupul de lucru a concluzionat că DDD pediatrice sunt imposibil de atribuit iar
problemele legate de cercetarea utilizării medicamentelor la copii nu pot fi rezolvate prin
asemenea mijloace.

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

SELECŢIA UNITĂŢILOR

Pentru medicamentele simple, DDD sunt date în general în cantitate de substanță activă,
folosind următoarele unități:
• g (grame),
• mg (miligrame),
• mcg (micrograme),
• mmol (lilimol), U (unitate),
• TU (mie de unități),
• MU (milion de unități).
Abrevierea U pentru unitate este folosită pentru unități internaționale ca și pentru alte
unități.

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

 SELECŢIA UNITĂŢILOR

Pentru combinațiile sau produsele unde DDD, din diferite motive, nu poate fi dată în
cantitate de substanță activă, se folosește UD (unitatea de doză):
- Comprimate, supozitoare, pesare, etc.: 1 UD = 1 compr., 1 supozitor, 1 pesar etc.
- Pulbere pentru uz oral: 1 UD = 1 g pulbere. Dacă DDD pentru o pulbere orală este dată în
grame, se referă la conținutul de substanță activă.
- Pulbere pentru injectare: 1 UD = 1 gram pulbere. Dacă DDD pentru pulberea pentru
injectare este dată în grame, se referă la conținutul substanței active.
- Pulbere pentru inhalare: 1 UD = 1 unitate de doză de pulbere: ex.1 capsulă.
- Preparate lichide pentru uz oral (mixturi, siropuri, etc.): 1 UD = 5 ml de preparat.

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

 SELECŢIA UNITĂŢILOR

Pentru combinațiile sau produsele unde DDD, din diferite motive, nu poate fi dată în
cantitate de substanță activă, se folosește UD (unitatea de doză):
- Preparat lichid pentru uz parenteral (injectare): 1 UD = 1 ml de preparat
- Preparat lichid pentru uz rectal: 1 UD = 1 ml de preparat
- Preparat lichid pentru inhalare: 1 UD = 1 ml de preparat
- Preparat lichid pentru inhalare în doză unică: 1 UD = 1 unitate de doză sol. inhal.
- Preparat pentru clismă: 1 UD = 1 clismă
- Plasture pentru aplicare transdermică: 1 UD = 1 plasture

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

Calea de administrare este indicată de următoarele codificări:

Inhal = inhalare R = rectal

N = nazal SL = sublingual/bucal/oromucos
O = oral TD = transdermic
P = parenteral V = vaginal

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

Calcul DDD
• DDD/1000 locuitori/zi – pentru ambulator;
• DDD/100 zile de spitalizare – pentru pacienţi internaţi în spital;

DDD/1000 locuitori/zi – pentru ambulatoriu:

Oferă o estimare brută a proporţiei din populaţie într-o anumită arie tratată zilnic
cu anumite medicamente.
De exemplu: 10 DDD-uri/1000 locuitori/zi arată faptul că 1% din populaţie (în
medie) primeşte un anumit tratament zilnic (acest lucru este adevărat numai dacă
doza zilnică prescrisă corespunde DDD).
Calcul DDD
DDD/1000 locuitori/zi – pentru ambulatoriu:

Pentru antiinfecţioase (sau alte medicamente utilizate pentru perioade scurte) se

consideră adecvat să se prezinte numărul de DDD/locuitori/an – aceasta dă o
estimare a numărului de zile cât a fost tratat în medie, fiecare locuitor, anual.

De exemplu: 5 DDD - uri/locuitor/an indică consumul echivalent tratării timp de 5

zile în cursul acelui an a fiecărui locuitor.
Calcul DDD
DDD/100 zile de spitalizare:

Estimează consumul de medicament în spital.

De exemplu: 70 DDD – uri de hipnotice/100 zile de spitalizare sugerează că 70%

dintre cei spitalizaţi ar putea primi o DDD de hipnotic în fiecare zi.
II. Cum se calculează Doza Zilnică Definită (DDD) de
antimicrobiene şi DDD/1000 zile de spitalizare
,

Nelson S, Mount Sinai Hospital, aprilie 2012

Doza Zilnică Definită (DDD) pentru antimicrobiene şi DDD/1000 zile de spitalizare

Date necesare:

• raport despre utilizarea antimicrobienelor pentru perioada şi secţia/unitatea spitalicească

analizate;

• numărul de zile de spitalizare al secţiei/unităţii spitaliceşti pe perioada analizată;

• Lista de referinţă rapidă a DDD pentru antimicrobiene MSH+UHN ASP WHO-OMS sau
acces la site-ul www.whocc.no;
[Sinai Health System-University Health
Network Antimicrobial Stewardship
Program]

Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017

Pasul 1: Obţinerea unui raport de utilizare a antimicrobienelor pe perioada şi
secţia/unitatea spitalicească analizate pentru care se doreşte determinarea DDD

• Raportarea ideală - antimicrobienele administrate pacientului (informaţii greu

de obţinut în toate spitalele);

• Raportare comună: antimicrobienele care au fost eliberate din farmacie pe

perioada dată;

Nelson S, Mount Sinai Hospital, aprilie 2012

 * preţul antimicrobianului
Componente importante ale raportării: folosit: nu e necesar pentru
calcularea DDD dar, în
• setul de informaţii de analizat; funcţie de tipul de raportare
• secţia/unitatea; din sistem, puteţi obţine
costul inclus în raportare;
• denumirea antimicrobianului (vezi “Lista de
includere/excludere a antimicrobienelor pentru
raportarea costurilor şi utilizării”);
• concentraţia antimicrobianului (mg, g, MU, mg/ml, etc.);
• forma de prezentare a antimicrobianului;
• cantitatea de antimicrobian folosită (administrată sau
eliberată din farmacie); Nelson S, Mount Sinai Hospital, aprilie 2012
Pasul 2: Transformarea tuturor concentraţiilor în grame (sau milioane de
unităţi MU, după caz)

• DDD ale OMS pentru antimicrobiene sunt date fie în grame fie în milioane de
unităţi. Raportarea poate avea deja consumul dat în g sau MU, caz în care
puteţi ignora acest pas.
• Ȋn acest exemplu, cantitatea de antimicrobian eliberată în ianuarie este
numită “Net Quantity Charged” pe coloana F.
• Unităţile pentru această cantitate se găsesc pe coloana E.

Nelson S, Mount Sinai Hospital, aprilie 2012

Ȋn acest exemplu, cu câteva excepţii, consumul nu
este în grame sau MU. De aceea, consumul de
antimicroban trebuie transformat în grame sau MU.
Se utilizează documentul
“Lista de referinţă rapidă a
DDD OMS pentru
antimicrobiene”

Adresa:
https://www.whocc.no/ddd/
Produsele care au în denumire DOCUMED sunt cele din sistemul
DOCUMED folosit pentru a completa comenzile de
medicamente după ce farmacia se închide seara (“dulapul de
noapte”)
Exemplul 1: Rândul 2: amikacină 250 mg/ml inj. Fiola 2 ml -
DOCUMED (2 fiole)

 Din coloanele E şi F aflăm că un ambalaj de amikacină a fost luat

din DOCUMED în ianuarie

 Denumirea medicamentului ne spune că 1 ambalaj de amikacină

conţine 2 fiole
Exemplul 1: Rândul 2: amikacină 250 mg/ml inj. Fiola 2 ml -
DOCUMED (2 fiole)

 Fiecare fiolă are 2 ml iar concentraţia este 250 mg/ml, deci

amândouă fiolele conţin câte 250 mg/ml x 2 ml = 500 mg (0,5
g)
 Deoarece s-au eliberat 2 fiole, asta face 0,5 g x 2 = 1 g
Exemplul 2: Rândul 3: ampicilină 1 g Fiolă inj.
 De pe coloanele E şi F aflăm că s-au eliberat 38 g în ianuarie. Deja
exprimată în grame, nu mai este necesară transformarea.
Exemplul 3: Rândul 7: azitromicină 500 mg fiolă inj.
 De pe coloanele E şi F aflăm că 4000 mg de azitromicină
au fost eliberate în ianuarie deci 4000 mg = 4 g
Exemplul 4: Rândul 8: caspofungin 50 mg fiolă inj.
 Cantitatea eliberată este 0 g din acest produs. Este posibil
că acesta să fi fost introdus în sistem, nu a fost folosit fiind
returnat (rândul se şterge).
TOATE PRODUSELE FARMACEUTICE
AU FOST TRANSFORMATE ÎN GRAME
SAU MU
 Pasul 3: Adăugaţi coloanele DDD OMS, respectiv Unitate DDD OMS

Completaţi cele două coloane cu DDD OMS şi unitatea

DDD OMS care corespund antimicrobianului de pe acel
rând folosind “Lista de referinţă rapidă a DDD OMS pentru
antimicrobiene”.
 Pasul 3: Adăugaţi coloanele DDD OMS, respectiv Unitate DDD OMS

Adresa:
• https://www.whocc.no/atc_ddd_index/

ATC/DDD Index 2017

A searchable version of the complete ATC index with DDDs is available below. The search options
enable you to find ATC codes and DDDs for substance name and/or ATC levels. In your search result
you may choose to show or hide the text from the Guidelines for ATC classification and DDD
assignment linked to the ATC level. The text in the Guidelines will give information related to the
background for the ATC and DDD assignment.
Search query

ATC code or name

 Pasul 3: Adăugaţi coloanele DDD OMS, respectiv Unitate DDD OMS

Adresa:
• https://www.whocc.no/atc_ddd_index/

ATC/DDD Index 2017

A searchable version of the complete ATC index with DDDs is available below. The search options
enable you to find ATC codes and DDDs for substance name and/or ATC levels. In your search result
you may choose to show or hide the text from the Guidelines for ATC classification and DDD
assignment linked to the ATC level. The text in the Guidelines will give information related to the
background for the ATC and DDD assignment.
Search query

ATC code or name

AMPICILLIN
• New search
• Found 11 entries containing 'ampicillin'.
• J01CA01 ampicillin
• J01CA01 ampicillin
• J01CA01 ampicillin
• S01AA19 ampicillin
• J01CR01 ampicillin and enzyme inhibitor
• J01CA51 ampicillin, combinations
• J01CA06 bacampicillin
• J01CA14 metampicillin
• J01CA14 metampicillin
• J01CA02 pivampicillin
• J01CA15 talampicillin
Last updated: 2016-12-19
 Pasul 3: Adăugaţi coloanele DDD OMS, respectiv Unitate DDD OMS

New search Show text from Guidelines

J ANTIINFECTIVES FOR SYSTEMIC USE
J01 ANTIBACTERIALS FOR SYSTEMIC USE
J01C BETA-LACTAM ANTIBACTERIALS, PENICILLINS
J01CA Penicillins with extended spectrum
ATC code Name DDD U Adm.R Note
J01CA01 ampicillin 2 g O
2 g P
2 g R
List of abbreviations
Last updated: 2016-12-19
 Pasul 3: Adăugaţi coloanele DDD OMS, respectiv Unitate DDD OMS

Adresa:
• https://www.whocc.no/atc_ddd_index/

ATC/DDD Index 2017

A searchable version of the complete ATC index with DDDs is available below. The search options
enable you to find ATC codes and DDDs for substance name and/or ATC levels. In your search result
you may choose to show or hide the text from the Guidelines for ATC classification and DDD
assignment linked to the ATC level. The text in the Guidelines will give information related to the
background for the ATC and DDD assignment.
Search query

ATC code or name

AZITHROMYCIN
New search
Found 4 entries containing 'AZITHROMYCIN'.
J01FA10 azithromycin
J01FA10 azithromycin
S01AA26 azithromycin
J01RA07 azithromycin, fluconazole and secnidazole

New search Show text from Guidelines

J ANTIINFECTIVES FOR SYSTEMIC USE
J01 ANTIBACTERIALS FOR SYSTEMIC USE
J01F MACROLIDES, LINCOSAMIDES AND STREPTOGRAMINS
J01FA Macrolides
ATC code Name DDD U Adm.R Note
J01FA10 azithromycin 0.3 g O
0.5 g P
List of abbreviations
Last updated: 2016-12-19
SURSĂ DE EROARE: DENUMIREA INCORECTĂ A MEDICAMENTULUI

• ATC/DDD Index 2017

• No match found. Please try again.

• ATC code or AZITROMICIN

Pasul 4: Calcularea DDD

 Creați o
coloană
numită DDD
și una numită
DDD/1000
zile de
spitalizare.
INTRODUCEŢI DATELE FOLOSIND FORMULA DE
CALCUL:
CANTITATEA ELIBERATĂ (G SAU MU):DDD OMS
DE CACUL:
AMPICILLIN
38:2=19
 E CACUL:
AZITHROMYCIN
7,5:0,3=25
Pasul 5: Calcularea DDD/1000 zile de spitalizare

Pentru acest calcul va trebui introdus numărul de

zile de spitalizare pentru secția UTI (sau secția
analizată de dvs.) pentru perioada de timp
corespunzătoare datelor dvs.
Pasul 5: Calcularea DDD/1000 zile de spitalizare

În acest exemplu numărul de zile de spitalizare în

luna ianuarie a fost de 428.

E CACUL:
Formula de calcul:
DDD : Nr. zile de spitalizare x 1000
 Pasul 5: Calcularea DDD/1000 zile de spitalizare
În acest exemplu numărul de zile de spitalizare în
luna ianuarie a fost de 428.

E CACUL:
AMPICILLIN
19:428X1000=44,39
 Pasul 5: Calcularea DDD/1000 zile de spitalizare
În acest exemplu numărul de zile de spitalizare în
luna ianuarie a fost de 428.

E CACUL:
AZITHROMYCIN
25:428X1000=58,41
Pasul 6: Sortaţi antimicrobienele în antibacteriene, antifungice și
antivirale

E CACUL:
 Inserați o coloană nouă între C și D numind-o "Tipul de antimicrobian”
 În a ceastă coloană folosiți următoarele litere pentru a încadra fiecare
antimicrobian: B=antibacterian, F=antifungic, V=antiviral
Pasul 6: Sortaţi antimicrobienele în antibacteriene, antifungice și
antivirale

Clic pe căsuța coloanei D pentru a selecta întreaga coloană, apoi mergeți la

“Data” deasupra ferestrei și alegeți “Filter”, apoi “Autofilter”.
Pasul 7: Calcularea costurilor și consumurilor pe antimicrobiene și
pe grupe: antibacteriene, antifungice și antivirale

 Inserați un rând nou sub ultimul termen al fiecărei grupe: antibacteriene,

antifungice respectiv antivirale, acestea fiind folosite pentru sume.

 Calculați costurile și consumurile totale (ambele, DDD și DDD/1000 zile

spitalizare) pe tip de antimicrobian: antibacteriene, antifungice și antivirale.
III. DE CE ESTE NECESAR CALCULUL DDD?
 Sinteza ultimelor date privind consumul de antibiotice în
UE - Noiembrie 2015
„Furnizarea de date naţionale fiabile privind consumul de antimicrobiene
este obligatorie pentru înţelegerea epidemiologiei rezistenţei la antibiotice
(RA) în Europa, întrucât abuzul de antibiotice (A) este unul dintre principalii
factori responsabili pentru RA.
Deşi marea majoritate a antibioticelor se utilizează extra-spitalicesc (în
ambulator), administrarea A în spitale este un motor major pentru
răspândirea bacteriilor multirezistente responsabile pentru infecţiile
nozocomiale”.
ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance
Surveillance Network (EARS-Net) 2014 Antimicrobial consumption interactive database
 Sinteza ultimelor date privind consumul de antibiotice în
UE - Noiembrie 2015

„Tot în 2010-2014, consumul total de antibiotice în sectorul spitalicesc al UE (în

doze zilnice definite DDD/1000 locuitori/zi) a prezentat de asemenea o dinamică
semnificativ crescătoare.
În UE ca şi în alte țări a fost de asemenea observată în această perioadă o
creştere semnificativă a consumului A aparţinând unor clase recent dezvoltate (de
exemplu antibiotice utilizate în tratamentul infecţiilor cu bacterii multi-rezistente la
A uzuale)”.

ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance
Surveillance Network (EARS-Net) 2014 Antimicrobial consumption interactive database
 CONSUM ANTIBIOTICE ÎN
AMBULATOR
EUROPA

ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the

European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2014
Antimicrobial consumption interactive database
 DINAMICA CONSUMULUI
2010-2014

n.a – non aplicabilă:

date incomplete

ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the

European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2014
Antimicrobial consumption interactive database
 CONSUM ANTIBIOTICE ÎN
SPITAL
EUROPA

ROMÂNIA?

ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the

European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2014
Antimicrobial consumption interactive database
CONSUMUL DE ANTIBIOTICE - EUROPA
Conform Centrului European de Prevenire și
Control al Bolilor (ECDC), tendinţa de consum
global a antibioticelor în România în anul 2014
este pe locul secund (după Grecia) în ceea ce
privește consumul de antibacteriene pe cale
sistemică, în țările din Europa.

ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of

the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-
Net) 2014 Antimicrobial consumption interactive database (* România a comunicat numai totalul, nedefalcat în ambulator
(circa 90 % din consum) şi spital.)
CONSUMUL DE ANTIBIOTICE – 2014 ROMÂNIA

ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance
Surveillance Network (EARS-Net) 2014 Antimicrobial consumption interactive database
 CONSUMUL DE ANTIBOTICE ÎN ROMÂNIA 2000-
2010 - CLASE DE ANTIBIOTICE

Center for Disease Dynamics, Economics & Policy. 2015. State of the World’s
Antibiotics, 2015. CDDEP: Washington, D.C
IV. INFECŢII NOSOCOMIALE. REZISTENȚA MICROOBIANĂ.
 Infecţii nosocomiale
• Infecţiile nosocomiale – definite ca infecţii care apar în 48 de ore de la internarea în spital
sau în 30 de zile de la o intervenţie chirurgicală.

• Afectează 1 din 10 pacienţi.

• Anual: 5000 de decese, pacientul cu infecţie nosocomială este spitalizat un număr de zile de
2,5 ori mai mare faţă de pacientul fără infecţie.

• Riscul infecţiilor nosocomiale este crescut în unităţile de terapie intensivă (ICU -Intensive
care units).

• EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care Study) – 4500 pacienţi (ICU) –
prevalenţa infecţiilor nosocomiale: 20,6%.
Inweregbu K et al. Nosocomial infections. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain, 5 (1), 2005.
 FACTORI FAVORIZANŢI AI
INFECŢIILOR NOSOCOMIALE
VÂRSTĂ AVANSATĂ
MALNUTRIŢIE
PERFUZIE CU SÂNGE ALCOOLISM
TERAPIE ANTIMICROBIANĂ RECENTĂ FUMĂTORI
TRATAMENT IMUNOSUPRESIV STATUSUL PACIENTULUI BOLI CRONICE PULMONARE
NUTRIŢIE PAENTERALĂ DIABET ZAHARAT
PROFILAXIA ULCERELOR DE STRES STATUS IMUN DEPRIMAT

TRATAMENT PROCES PATOLOGIC ACUT

INTUBAŢIE NAZALĂ SAU

INTERVENŢIE CHIRURGICALĂ
ENDOTRAHEALĂ
TRAUME
CATETERISM VENOS CENTRAL
ARSURI
DRENAJ CHIRURGICAL
SONDĂ NASOGASTRICĂ PROCEDURI INVAZIVE
TRAHEOSTOMIE Inweregbu K et al. Nosocomial infections. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care
CATETER URINAR & Pain, 5 (1), 2005.
REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE – LA NIVEL MONDIAL

Center for Disease Dynamics, Economics & Policy. 2015.

State of the World’s Antibiotics, 2015. CDDEP: Washington,
D.C
GERMENI REZISTENȚI LA ANTIBIOTICE – ROMÂNIA (I)

2013 – rezistenţă la aminoglicozide,

cefalosporine de generaţia a III-a şi
fluorochinolone cu peste 50%. (Center
for Disease Dynamics, Economics &
Policy, 2015);
2014 – rezistență cu procente de peste 65%
la aminoglicozide, cefalosporine de generaţia
a III-a şi fluorochinolone şi de peste 30% la
carbapeneme (EARS-Net).

2015 - Un raport comun ECDC & Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (EFSA) &
EMA a arătat o asociere puternică între consumul de carbapeneme (date din ESAC-Net) şi
procentul izolaţilor invazivi Klebsiella pneumoniae carbapenemi-rezistenţi (date de la EARS
- Net) în țările UE/SEE care au raportat date către ambele rețele (EFSA şi EMA).
GERMENI REZISTENȚI LA ANTIBIOTICE – ROMÂNIA (III)

Center for Disease Dynamics, Economics &

Policy. 2015. State of the World’s Antibiotics,
2015. CDDEP: Washington, D.C
 PROCENT (%) REZISTENȚĂ LA
ANTIBIOTICE ÎN ROMÂNIA EU/EEA, 2014
AB sau Clasă de Pseudomonas Klebsiella
antibiotice aeruginosa pneumoniae
Rezistență la multe - 56%
antibiotice
Piperacilină/ 62,2% -
tazobactam
Fluorochinolone 55,4% 66,5%
Cefalosporine gen a III-a - 73,8%
Ceftazidima 59,1% -
Carbapeneme 58,5% 31,5%
Aminoglicozide 63,4% 67,3%
Amikacina 46,6% -
ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of
the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net)
2014
SPECTRE DE ACTIVITATE – DUPĂ GHIDUL DE ANTIBIOTERAPIE
2015-2016 JOHNS HOPKINS (I)
Piperacilină/ Ceftriaxona Meropenem Ciprofloxacina Aminoglicozide
Tazobactam
E. faecalis Streptococ beta Streptococ beta H. influenze Germeni gram-
hemolitic hemolitic negativi
MSSA S. pneumoniae Germeni Klebsiella sp. Germeni atipici
gram-negativi
H. influenze S. viridans Anaerobi Serratia sp
E. coli H. influenze Anaerobi
Klebsiella sp. E. coli Germeni atipici
Proteus sp. Klebsiella sp.
Serratia sp. Proteus sp.
Pseudomonas Anaerobi orali
sp.
Anaerobi orali
și intestinali
SPECTRE DE ACTIVITATE – DUPĂ GHIDUL DE
ANTIBIOTERAPIE 2015-2016 JOHNS HOPKINS (II)
Vancomicina Linezolid Clidamicina Colistina Metronidazol
MRSA E. faecalis Streptococ E. coli Anaerobi
beta hemolitic
Stafilococ MRSA și Anaerobi orali Klebsiella sp.
coagulazo- MSSA
negativ
S. pneumoniae Stafilococ Germeni atipici Enterobacter sp.
coagulazo-
negativ
S. viridans Streptococ Pseudomonas
beta hemolitic sp.
S.
pneumoniae
S. viridans
 KLEBSIELLA PNEUMONIAE

Caracteristici:
• Bacil gram-negativ, imobil, încapsulat, lactozo-
pozitiv, facultativ anaerob, oportunistic,
constituent al florei intestinale.

Alte informații:
• răspândire spontană în soluri,
• 30% dintre tulpini sunt fixatoare de azot în
condiții anaerobe
• cel mai important reprezentat, din punct de
vedere clinic, al genului Enterobacteriaceae.

https://www.microbiologyinpictures.com/klebsiella%20pneumoniae.html
Susceptibilitate MDR:
OMS (2017):
• Prioritate 1: CRITICĂ
• Acinetobacter baumannii, rezistent la carbapenem (CR)
• Pseudomonas aeruginosa, CR
• Enterobacteriaceae, CR, care produc spectru extins de
betalactamaze (ESBL) *

*ESBL:
• Betalactamaze care hidrolizează peniciline, cefalosporine cu spectru larg
sau monobactami. Rezistența este mediată plasmidic, fiind posibil
transferul plasmidelor între specii.
Rupp ME, Fey PD. Extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Enterobacteriaceae: considerations for diagnosis, prevention and
drug treatment. Drugs. 2003;63(4):353-65.
REZISTENŢA LA AB ŞI CT – reprezintă capacitatea microorganismlui de a se multiplica în
prezenţa AB sau CT. Poate fi:
Dobândită prin mecanismele:
- transfer cromozomial
- achiziţie de plasmide (cel mai frecvent mecanism).
Exemplu: factorii R sunt o clasă de plasmide ce controlează formarea betalactamazelor

Beta lactamaze
http://tmedweb.tulane.edu/
Susceptibilitate K. pneumoniae

• K. pneumoniae producătoare de carbapenemaze (KPC):

• Tipuri A, B, C, D

• K. pneumoniae:
• tipul A identificat la nivel global, la tulpinile
producătoare de carbapenemaze
• tipurile B, D, C identificat la tulpinile izolate din
spitale, responsabile de infecții MDR
Rupp ME, Fey PD. Extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Enterobacteriaceae: considerations for
diagnosis, prevention and drug treatment. Drugs. 2003;63(4):353-65.
 EPIDEMIOLOGIE – Prevalența Globală KPC

Lee CR, Lee JH, Park KS, Kim YB, Jeong BC, Lee SH. Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods. Front Microbiol., 2016;7: art 895: 1-
30. doi: 10.3389/fmicb.2016.00895
România
În România, au fost identificate următoarele tipuri KPC:
• Tip B: New-Delhi-metalo-beta-lactamaze (NDM) – zinc dependente (A)
• Tip D: Oxacilinaze (B)
• Au răspândire globală rapidă (ND M, identificata în Suedia in 2008)

A B
 Mortalitate

• Decembrie 2015:
• 2462 infectați cu K. pneumoniae:
• 42,14% KPC rezistent vs. 21,16% KPC sensibil

• Distribuție geografică:
• America de Nord: 33,24%
• America de Sud: 46,71%
• Europa: 50,06%
• Asia: 44,82%.
Xu L, Sun X, Ma X. Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Ann
Clin Microbiol Antimicrob. 2017;16(1):18. doi: 10.1186/s12941-017-0191-3.
 Mortalitate

• Decembrie 2015:
• 2462 infectați cu K. pneumoniae:
• 42,14% KPC rezistent vs. 21,16% KPC sensibil

• Distribuție geografică:
• America de Nord: 33,24%
• America de Sud: 46,71%
• Europa: 50,06%
• Asia: 44,82%.
Xu L, Sun X, Ma X. Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Ann
Clin Microbiol Antimicrob. 2017;16(1):18. doi: 10.1186/s12941-017-0191-3.
 Rezistența la antibiotice și tratament* (I)
KPC tipul A este:
• rezistent la:
• AB betalactamice;
• Fluorochinolone;
• Unele aminoglicozide;
• sensibil la:
• polimixină B,
• colistină,
• fosfomicină,
• tigeciclină,
• unele aminoglicozide, funcție de rezultatul antibiogramei.
• temocilină:
• penicilina rezistentă la betalactamaze, activă pe bacilii gram negativi,
care este autorizată ca medicament orfan de către EMA, pentru
tratamentul infecțiilor pulmonare cu Burkholderia cepacia din fibroza
chistică.
*Lee CR, Lee JH, Park KS, Kim YB, Jeong BC, Lee SH. Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods. Front Microbiol., 2016;7: art 895: 1-30. doi:
10.3389/fmicb.2016.00895
**Narayanan N, Johnson L, MacDougall C. Beyond Susceptible and Resistant, Part III: Treatment of Infections due to Gram-Negative Organisms Producing Carbapenemases. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016;21(2):110-9.
 KPC tipul A - rezistent

• Se recomandă terapie combinată cu:

• Tigeciclina + colistina + meropenem;
• Colistina + rifampicina (tulpinile rezistente la colistină);

*Lee CR, Lee JH, Park KS, Kim YB, Jeong BC, Lee SH. Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods. Front Microbiol., 2016;7:
art 895: 1-30. doi: 10.3389/fmicb.2016.00895
**Narayanan N, Johnson L, MacDougall C. Beyond Susceptible and Resistant, Part III: Treatment of Infections due to Gram-Negative Organisms Producing Carbapenemases. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016;21(2):110-9.
 Rezistența la antibiotice și tratament* (II)
KPC tipul B (NDM):
• este rezistent la betalactamice,
• susceptibil la aztreonam**, sau aztreonam + avibactam (inhibitor nou, non-
betalactamic de betalactamaze)
• Alternative:
• Bi sau tri terapie cu:
• Tulpinile susceptibile la colistină:
• Colistina, aztreonam, ciprofloxacina, daptomicina, fosfomicina, meropenem,
rifampicina, tigeciclina, vancomicina;
• Colistina, meropenem, rifampicina;
• Tulpinile cu rezistenţă emergentă la polimixina B:
• Polimixina B, cloramfenicol
*Lee CR, Lee JH, Park KS, Kim YB, Jeong BC, Lee SH. Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods. Front Microbiol., 2016;7:
art 895: 1-30. doi: 10.3389/fmicb.2016.00895
**Narayanan N, Johnson L, MacDougall C. Beyond Susceptible and Resistant, Part III: Treatment of Infections due to Gram-Negative Organisms Producing Carbapenemases. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016;21(2):110-9.
 Rezistența la antibiotice și tratament* (III)
KPC tipul D:
• sunt susceptibile la
• cefalosporine cu spectru larg
• gentamcina
• Alternative:
• Sulbactam + meropenem, colistina

KPC tipul C:
• Înca sensibile la imipenem, meropenem, doripenem

*Lee CR, Lee JH, Park KS, Kim YB, Jeong BC, Lee SH. Global Dissemination of Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: Epidemiology, Genetic Context, Treatment Options, and Detection Methods. Front Microbiol., 2016;7:
art 895: 1-30. doi: 10.3389/fmicb.2016.00895
**Narayanan N, Johnson L, MacDougall C. Beyond Susceptible and Resistant, Part III: Treatment of Infections due to Gram-Negative Organisms Producing Carbapenemases. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016;21(2):110-9.
Pseudomonas aeruginsa -rezistenţă

Pompă de eflux Pori membranari Modificări ale lipopolizaharidelor

Ţinta antibioticului

Permeabilitate redusă

Park A et al. Antimicrobial targets localize to the extracellular vesicle-associated proteome of Pseudomonas aeruginosa grown in a biofilm. Front. Microbiol., 03 September 2014
Pompe de eflux – implicate în mecanismul rezistenţei la Pseudomonas aeruginosa

• Principalele pompe de eflux la P.

aeruginosa apartin superfamiliei RND
(resistance-nodulation-division) care
foloseste energia protonilor ca sursa de
energie.
• Ele sunt constituite ca sistem
tripartit compus din:
– transportor membranar integral
medicament-proton,
– canal membranar extern
– proteina de fuziune periplasmica ce
le leaga.
Ansamblul permite expulzarea
substratului din membrana interna
direct in mediul extracelular

Askoura M et al. Efflux pump inhibitors (EPIs) as new antimicrobial agents against Pseudomonas aeruginosa. Libyan J Med 2011, 6: 5870
Pompe de eflux – implicate în mecanismul rezistenţei la Pseudomonas
aeruginosa
• Zece pompe de eflux au fost caracterizate pentru P.aeruginosa:
– MexAB-OprM şi MeXY-OprM sunt exprimate constitutiv la nivel bazal în tulpinile
salbatice;
– ambele pompe sunt inductibile de catre expunerea la substraturi AB.
– Alte pompe: MexCD-OprJ, MexEF-OprN, MexJK, MexGHI-OprD, MexVW, MexPQ-OprE,
MexMN si TriABC, nu sunt exprimate in tulpinile sălbatice dar pot contribui la
rezistenta la AB sau cand sunt exprimate in tulpinile rezistente

Park A et al. Antimicrobial targets localize to the extracellular vesicle-associated proteome of Pseudomonas aeruginosa grown in a biofilm. Front. Microbiol., 03 September 2014
Pompe de eflux – implicate în mecanismul rezistenţei la Pseudomonas
aeruginosa
• MexAB-OprM - beta-lactami, fluorochinolone, macrolide, tetracicline, trimetoprim, sulfamide si
cloramfenicol;

• MexXY-OprM - aminoglicozide, fluorochinolone, macrolide, tetracicline;

• MexCD-OprJ - unele beta-lactamice, fluorochinolone, macrolide, tetracicline, trimetoprim,

cloramfenicol;

• MexEF-OprN - fluorochinolone, trimetoprim, cloramfenicol (această pompă este implicată şi în

rezistenţala meropenem, doripenem, dar efectul este datorat mai ales faptului că porina OprD
este down-reglata la tulpinile care exprimă acest sistem de pompe de eflux).

Park A et al. Antimicrobial targets localize to the extracellular vesicle-associated proteome of Pseudomonas aeruginosa grown in a biofilm. Front. Microbiol., 03 September 2014
Pseudomonas aeruginosa – rezistenţa dobândită enzimatică

Cefalosporinaze care degradează

Penicilinaze care degradează
inelul cefalosporanic
inelul beta lactamic

Rezistenţă Penicilinaze plasmidice transferabile

Rezistenţă Carboxipeniciline Ureidopeniciline Cefoperazonă

Sensibil Ceftazidim Imipenem IBL

Cefepim

Pandrea LS, Junie ML. PSEUDOMONAS AERUGINOSA:

FENOTIPURI DE REZISTENŢĂ LA ANTIBIOTICE Clujul Medical,
84 (1); 2011.
 Pseudomonas
aeruginosa –
rezistenţa dobândită enzimatică

Cefalosporinaze care degradează

Penicilinaze care degradează inelul cefalosporanic
inelul beta lactamic

Enzime Cefalosporinaze cromozomiale Cefalosporinaze cromozomiale Carbapenemaze

dereprimate hiperproduse dereprimate hiperproduse la
la nivel înalt nivel înalt

Rezistenţă: Toate beta lactaminele, cu Toate AB şi CT Toate AB şi CT

excepţia:
Sensibil Cefepim Imipenem Aztreonam

Enzime Beta lactamaze cu spectru extins: BLSE

Sensibil Carboxipeniciline + IBL Imipenem Ureidopeniciline

+ IBL

Pandrea LS, Junie ML. PSEUDOMONAS AERUGINOSA:

FENOTIPURI DE REZISTENŢĂ LA ANTIBIOTICE Clujul Medical,
84 (1); 2011.
 Pseudomonas aeruginosa – rezistenţă prin biofilm

• La izolate provenite de la pacienţi cu fibroză chistică - modul de creştere în plămâni.

• Agregatele de bacterii din plămâni sunt înconjurate de un strat de polizaharid alginat. De
acest strat se leagă antibioticele cationice (tip aminoglicozide), restricţionându-se
astfel difuziunea acestora. Aceste microcolonii sau biofilme sunt foarte rezistente la
antibiotice (mecanism neclar).

Pandrea LS, Junie ML. PSEUDOMONAS AERUGINOSA:

FENOTIPURI DE REZISTENŢĂ LA ANTIBIOTICE Clujul Medical,
84 (1); 2011.
 Rezistenţa Pseudomonas aeruginosa la cefalosporinele
din generaţia a III a
55
60 52
50

50 45
44
40

40 33
31 Romania
Turcia
30 24 23 Bulgaria
21 21
Cehia
Ungaria
20 13 13 11 35
10 9
8
10 30
1
1
25
0
2005 2006 2007 2008
20
15
Europa de Est
10
5
0
2005 2006 2007 2008

Suedia Danemarca Norvegia Finlanda Irlanda Islanda Marea Britanie

Pandrea LS, Junie ML. PSEUDOMONAS AERUGINOSA:
FENOTIPURI DE REZISTENŢĂ LA ANTIBIOTICE Clujul Medical,
84 (1); 2011. Europa de Nord
 Rezistenţa Pseudomonas aeruginosa la cefalosporinele
din generaţia a III a
20

15

10

0
2005 2006 2007 2008

Franta Olanda Germania Belgia Austria Luxemburg

50

Europa Centrală şi de Vest 40

30

20

10

0
2005 2006 2007 2008

Suedia Italia Grecia Spania Portugalia Malta Polonia Croatia

Pandrea LS, Junie ML. PSEUDOMONAS AERUGINOSA:
FENOTIPURI DE REZISTENŢĂ LA ANTIBIOTICE Clujul Medical,
84 (1); 2011. Europa de Sud
 MDR Pseudomonas

DUPĂ GHIDUL DE ANTIBIOTERAPIE 2015-2016 JOHNS HOPKINS

Acinetobacter baumanii MDR - tratament

http://phil.cdc.gov/PHIL_Images/20041209/c9cbf359322b40e08fab8a6129c1be16/6498_lores.jpg
 Acinetobacter baumanii
• Acinetobacter este un gen de bacterii patogene oportuniste,
aerobe de tip cocobacili Gram-negativi, aparținând clasei
Gammaproteobacteria, ce nu prezintă mobilitate și sunt oxidazo-
negative.
Cel mai întâlnit reprezentant întâlnit în aceste
cazuri este Acinetobacter baumannii.
Un factor favorizant al apariției acestor
acestor infecții este internarea prelungită a
pacienților în instituțiile spitalicești, mai
ales pe secțiile de terapie intensivă (infecţii
urinare, cutanate, respiratorii).
http://phil.cdc.gov/PHIL_Images/20041209/c9cbf359322b40e08fab8a6129c1be16/6498_lores.jpg
 Bacteroides fragilis

• bacili gram-negativi anaerobi;

• bacili scurţi, groşi, cu capete rounjite;
• nesporulaţi;
• imobili;
• face parte din flora endogenă;
• oportunistic.

1. Aldridge KE, Ashcraft D, O’Brien M, Sanders CV. Bacteremia Due to Bacteroides fragilis Group: Distribution of Species, β-Lactamase Production, and Antimicrobial Susceptibility Patterns. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2003;47(1):148-153;
2. Fernández-Canigia L, Litterio M, Legaria MC, et al. First National Survey of Antibiotic Susceptibility of the Bacteroides fragilis Group: Emerging Resistance to Carbapenems in Argentina. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2012;56(3):1309-1314;
3. Yehya M, Hamze M, Mallat H, Dabbousi F. Prevalence and antibiotic susceptibility of Bacteroides fragilis group isolated from stool samples in North Lebanon. Brazilian Journal of Microbiology. 2013;44(3):807-812;
4. Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015
 Tipul şi localizarea infecţiilor

• infecţii puerperale;
• avort septic;
• septicemii;
• peritonite;
• colecistite;
• amigdalite;
• pleurezii purulente;
• cistite;
• abcese retrofaringiene, hepatice, rectale, etc.
1. Aldridge KE, Ashcraft D, O’Brien M, Sanders CV. Bacteremia Due to Bacteroides fragilis Group: Distribution of Species, β-Lactamase Production, and Antimicrobial Susceptibility Patterns. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2003;47(1):148-153;
2. Fernández-Canigia L, Litterio M, Legaria MC, et al. First National Survey of Antibiotic Susceptibility of the Bacteroides fragilis Group: Emerging Resistance to Carbapenems in Argentina. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2012;56(3):1309-1314;
3. Yehya M, Hamze M, Mallat H, Dabbousi F. Prevalence and antibiotic susceptibility of Bacteroides fragilis group isolated from stool samples in North Lebanon. Brazilian Journal of Microbiology. 2013;44(3):807-812;
4. Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015
 Tratament

Alegerea tratamentului trebuie să ţină cont de:

 sensibilitatea locală,
 locul infecţiei,
 cost,
 condiţii de comorbiditate.
Principalele clase de antibiotice folosite sunt:
 Metronidazol / Cloramfenicol / Carbapenem (activ 99%); !!!de elecţie metronidazol
 Beta lactamice + Inhibitor de beta lactamază (activ 95%), cu rezistenţă la alte specii de
Bacteroides;
 Clindamicină (!!! rezistenţă crescută);
Susceptilitatea la moxalactam, ceftriaxonă şi claritromicină este de 70-84%, iar la
cefoperazonă, cefotaximă şi ceftazidimă, sub 70%.
 Scheme terapeutice

• Infecții usoare- medii:

– Metronidazol 500 mg p.o/ i.v. la 6 ore;
– Augmentin 875/125 mg x2/zi sau Ampicilină-Sulbactam (Unasyn) 1,5 – 3,0 g
i.v. la 6 ore;
– Cefoxitină 1-2 g i.v. la 6 ore; (!!!rezistenţă)
– Moxifloxacină 400 mg oral/i.v. la 24 ore; (!!!rezistenţă)
– Tigeciclină a 100 mg i.v./zi, apoi 50 mg/12h;
– Combinații: ceftriaxonă , cefotaximă sau levofloxacină (p.o. sau i.v.)
plus metronidazol 500 mg i.v./p.o. la 6 ore.
 Scheme terapeutice

• Infecții severe:
– Piperacillin-tazobactam 3,375 – 4,5 g i.v. la 6 ore;
– Imipenem 500 mg i.v. la 6 ore;
– Meropenem 0,5 - 1 g i.v. la 8 ore;
– Doripenem 500 mg i.v. la 8 ore;
– Combinații: ceftazidimă , ciprofloxacină sau levofloxacină (i.v.)
plus metronidazol 500 mg i.v. la 6 ore.

1. Aldridge KE, Ashcraft D, O’Brien M, Sanders CV. Bacteremia Due to Bacteroides fragilis Group: Distribution of Species, β-Lactamase Production, and Antimicrobial Susceptibility Patterns. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2003;47(1):148-153;
2. Fernández-Canigia L, Litterio M, Legaria MC, et al. First National Survey of Antibiotic Susceptibility of the Bacteroides fragilis Group: Emerging Resistance to Carbapenems in Argentina. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2012;56(3):1309-1314;
3. Yehya M, Hamze M, Mallat H, Dabbousi F. Prevalence and antibiotic susceptibility of Bacteroides fragilis group isolated from stool samples in North Lebanon. Brazilian Journal of Microbiology. 2013;44(3):807-812;
4. Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015
 MDR (multi-drug resistance)

S-au înregistrat creșteri ale rezistenţei lui B. fragilis (mecanism de

apariţie: producţia de beta-lactamaze) pentru următoarele
antibiotice:
clindamicină;
moxifloxacină;
cefoxitină;
cefotetan.
1. Aldridge KE, Ashcraft D, O’Brien M, Sanders CV. Bacteremia Due to Bacteroides fragilis Group: Distribution of Species, β-Lactamase Production, and Antimicrobial Susceptibility Patterns. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2003;47(1):148-153;
2. Fernández-Canigia L, Litterio M, Legaria MC, et al. First National Survey of Antibiotic Susceptibility of the Bacteroides fragilis Group: Emerging Resistance to Carbapenems in Argentina. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2012;56(3):1309-1314;
3. Yehya M, Hamze M, Mallat H, Dabbousi F. Prevalence and antibiotic susceptibility of Bacteroides fragilis group isolated from stool samples in North Lebanon. Brazilian Journal of Microbiology. 2013;44(3):807-812;
Infecţia determinată de Clostridium difficile (ICD)

• Clostridium difficile este un bacil Gram-pozitiv anaerob

sporulat;
• Calea de infectare este fecal-orală;
• Produce cel puțin două toxine A și B (enterotoxine);
.
Condiții pentru infectare:
- Colonizarea (infecţie preponderent nosocomială);
- Multiplicarea semnificativă a Clostridium difficile, cu eliberare
de cantităti mari de toxine;
 Includ Bulgaria,
22 Ungaria,
țări Polonia
Nu România

953
cazuri

Metronidazol, Vancomicină,
Fidaxomicină Rifampicimă,
9 AB Moxifloxacină, Clidamicină,
Imipenem, Cloramfenicol,
Tigeciclină
Clin Microbiol Infect 2015; 21: 248.e9–248.e16 Clinical Microbiology and Infection © 2014 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Published by
Elsevier Ltd. All rights reserved http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2014.09.017
 Rezistență (%) Ribotipuri (%)
Clindamicină 49,62 027 12,5 Ribotipul 027 produce o cantitate
Moxifloxacină 39,99 001/072 9,0 de toxină de 15-20 de ori mai mare
Rifampicină 13,40 014 8,1
față de variantele ”clasice”,
sintetizează o toxină suplimentară
Imipenem 7,41 078 8,1
și are și o capacitate sporită de a
Cloramfenicol 3,70 020 4,20
genera spori. Sunt afectate grupe
Metronidazol 0,11
de vârstă mai tinere (de exemplu –
Vancomicină 0,87 gravidele) și se constată apariția tot
Fidaxomicină 0 mai frecventă de cazuri
Tigeciclină 0 comunitare.
Clin Microbiol Infect 2015; 21: 248.e9–248.e16 Clinical Microbiology and Infection © 2014 European Society of Clinical Microbiology and Infectious
Diseases. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2014.09.017
Scorul Rezistenței Cumuative: 2016 - Monitorizarea
 Sensibil (0) infectiilor cu C difficile
 Intermediar rezistent (1)
 Rezistent total (2) în spital
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/healthcare-
associated_infections/clostridium-difficile-
infections/pages/clostridium-difficile-
infections.aspx#sthash.YNAn7cUA.dpuf

Clin Microbiol Infect 2015; 21: 248.e9–248.e16 Clinical Microbiology and Infection © 2014 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Published by Elsevier
Ltd. All rights reserved http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2014.09.017
 Rezistența în România

64 cazuri (martie 2011-martie 2012) Institutul Național de Boli Infecțioase

Matei Balș București:

- 63 cazuri - produc toxine A și B;

- ribotipul 027 a fost prezent la 43 (68%) din cele 63 de cazuri;
- incidență în creștere de 7 ori mai mare în 2011 și de 22 de ori
mai mare în 2012, comparativ cu 2010

Rafila A, Indra A, Popescu GA, Wewalka G, Allerberger F, Benea S, Badicut I, Aschbacher R, Huhulescu S. Occurrence of Clostridium difficile infections due to PCR ribotype 027 in
Bucharest, Romania. J Infect Dev Ctries. 2014 Jun 11;8(6):694-8. doi: 10.3855/jidc.4435.
 Tratament farmacologic
Severitate Tratament Observații
Ușor până la Metronidazol 500 mg p.o. x 3/zi 10 zile. Dacă Dacă nu se oservă
moderat nu se poate administra metronidazol, atunci amelioare după 5-7 zile,
vancomicină 125 mg p.o. x 4/zi 10 zile se schimbă tratamentul cu
Alternativă fidaxomicină 200 mg p.o. x 2/zi 10 vancomicină 125 mg p.o. x
! 2017 Durata zile (reduce rata recidivelor, față de 4/zi 10 zile
tratamentului 10-14 tratamentul standard dacă ribotipul implicat nu
este 027)
zile
Severă Vancomicină 125 mg p.o. x 4/zi 10 zile

Severă și Vancomicină 500 mg p.o x 4/zi + metronidazol Se sugerează consultare

complicată 500 mg IV la 8 ore chirurghicală
+ vancomicină per rectum
(clismă vancomicină 500 mg în 500 ml ser
fiziologic) x 4/zi
ICD recurentă Repetarea seriilor de tratament cu După 3 recidive se
metronidazol sau vancomicină recomandă transplant de
floră enterală
Surawicz CM et al. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections Am J Gastroenterol 2013; 108:478–498; doi: 10.1038/ajg.2013.4; published online
26 February 2013
!!!
Potențiale terapii antimicrobiene, aflate în studii clinice,
pentru infecțiile cu Clostridium difficile

Kociolek, L. K. & Gerding, D. N. (2016) Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile infection
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2015.220
Vaccinuri aflate în studii clinice pentru tratamentul
infecției cu Clostridum difficile

Kociolek, L. K. & Gerding, D. N. (2016) Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile infection
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2015.220
V. STUDII ÎN ROMÂNIA
TENDINŢĂ DE SCĂDERE A CONSUMULUI DE ANTIBIOTICE
(excepţie cefuroxim şi ciprofloxacin)
Concluzii studiu
VI. DE LUAT ACASĂ!

DETERMINÂND DDD ÎN SPITALE VOM

CUNOAŞTE CONSUMUL DE ANTIBIOTICE ŞI ÎN
ROMÂNIA!
Vă mulţumesc pentru atenţie!