APOPTOSIS

Dr. Carlos A. Zamora Gutiérrez

 Cambios celulares que ocurren
durante la apoptosis. Obsérvese
Macrófago La fagocitosis de los cuerpos
Apoptóticos por parte de un
macrófago
La muerte celular programada es un fenómeno común:
La apoptosis consiste en una serie de acontecimientos que
conducen a la muerte de la célula ordenadamente.
Cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir.
Se activa por distintas causas:
1) Se suprimen los factores tróficos que mantienen vivas a las
células.
2) Sustancias que inducen la muerte celular se unen a receptores
específicos.
3) El ADN nuclear es afectado por mutaciones capaces de poner en
peligro el organismo.
La necesidad de que ocurra la apoptosis también se
puede deber a circunstancias a las que se enfrenta
habitualmente el organismo:
- Cuando es necesario eliminar células porque son una
amenaza para el organismo, infectadas por virus, que
su DNA ha sufrido daños importantes.
- A lo largo del desarrollo cualquier organismo necesita
la deshacerse de ciertas estructuras y crear otras
(durante un proceso de metamorfosis).
• Durante la vida del individuo es también necesario reconstruir
estructuras en los tejidos u órganos (endometrio).
 CAMBIOS CELULARES CARACTERÍSTICOS
Se debe a que se activan unas proteasas citosólicas espirales: caspasas (cysteiny
aspartate proteinases):
1. El citoesqueleto se desarma debido a la ruptura de sus filamentos. Pierde
contacto con sus vecinas ( o con la matriz extracelular) y se vuelve esférica.
2. Se encoge porque el citosol y los organoides se condensan sin ser afectadas sus
estructuras. Se altera la permeabilidad de la membrana celular
3. Laminofilamentos se disocian, con la consiguiente desintegración de la envoltura
nuclear.
4. La cromatina se compacta y las moléculas de ADN se seccionan por acción de
una endonucleasa, lo cual divide al núcleo en pequeños fragmentos que se
distribuyen en el citoplasma.
5. De la superficie de la célula emergen numerosas protrusiones, casi todas con
fragmentos nucleares en su interior.
6. Las protrusiones se desprenden, se convierten en cuerpos apoptóticos.
7. Las fosfatidilserinas de las membranas que envuelven a los cuerpos apoptóticos
se trasladan a la monocopa externa.
8. Atraídos por las fosfatidilserinas, numerosos macrófagos acuden al lugar de la
apoptosis y fagocitan a los cuerpos apotóticos.
APOPTOSIS: Cuando se suprimen los factores tróficos
La célula es mantenida viva por una sustancia inductora específica:
Factor trófico o factor de supervivencia, que le llega de células
vecinas.
- Glicoproteínas CFS: estimulan la supervivencia, el crecimiento y la
diferenciación de las células sanguíneas.
- Neutrofinas NGF: mantienen vivas a las neuronas y estimulan el
crecimiento de sus axones.

APOPTOSIS: Debido activación de receptores específicos

- Receptores TNF-R y Fas, contienen una secuencia de aminoácidos
«dominio de muerte» activan a caspasas. TNF (tumor necrosis
factor), secretado desde células vecinas (macrófagos y linfocitos T).
- El FasL (fascicle ligated), elaborado por linfocitos T citotóxicos y
linfocitos asesinos naturales a causa de algunos cánceres e
infecciones.
APOPTOSIS: Mutaciones en el ADN, evita tipos de cánceres
El ADN presenta alteraciones debidas al envejecimiento celular, a la
replicación, acción de agentes ambientales (rayos x, UV, sustancias
químicas, virus), acumulación H2O2 , o de O2.
Ante la presencia de estas alteraciones suele intervenir la proteína
P53, derivada del gen supresor de tumores p53, que estabiliza el
ciclo celular en la fase G1 y controla la presencia de alteraciones en
el ADN para procurar su reparación.
Cuando no logra recuperarlas y son peligrosas para el organismo, la
P53 induce la muerte de la célula, inactiva a la Bcl-2 la cual induce a
la apoptosis.
Cuando esta alterado el gen p53, genera una proteína P53
defectuosa, incapaz de controlar el estado del ADN y que debe
conducir a la célula «al suicidio», afectando genes implicados en la
regulación de proliferación celular, ya que pueden dar lugar a distintas
clases de cánceres.
La muerte celular programada es dirigida por genes
Nematodo Caenorrhabditis elegans, muerte celular de larva a
gusano adulto:
Actividad de dos genes, el ced-3 y el ced-4 (cell death), es necesaria
para la iniciación de la muerte celular, y el gen ced-9 contrarrestra tal
efecto, ya que e4s requerido para proteger a las células que deben
sobrevivir.
En las células existen otros genes que intervienen en el control de la
muerte celular: Proteína Bcl-2, derivada del protooncogén bcl-2
potente represor de la apoptosis, especialmente de linfocitos,
homóloga a la ced-9 del C. elegans.
En cambio la Myc, derivada del protooncogén myc, promueve según
las circunstancias, la muerte de las células o su proliferación.
La P53 estabiliza la célula en la fase G1 a fin de controlar. La
existencia de daños en el ADN, las mutaciones del gen p53 hacen
que la célula pierda este control y el ADN sigue el ciclo.
Proteinas Apoptóticas En
C. elegans
Genes Homólogos En Mamíferos
• Cuando la muerte ocurre de forma
programada, la célula no se
hincha, al contrario, se encoge y
forma una especie de burbujas.

• La membrana de los orgánulos

parece no sufrir cambios y no se
muestran alteraciones
destacables del citoplasma.

• En el núcleo la cromatina forma

conglomerados y acaba por
fragmentarse.
• La apoptosis, a diferencia de la

necrosis, consume ATP, cuya

energía es utilizada para la

activación de unas enzimas

llamados caspasas, cuya

activación en cascada

producen los efectos que

podemos ver en la célula.

• La característica principal de
la apoptosis es que es
silenciosa debido a que las
células apoptóticas son
reconocidas por macrófagos,
de esta forma no se produce
el derrame del contenido
celular y, por tanto, no existe
inflamación ni lesión del
tejido.
 Proceso Apoptótico
Inducción
Moduladores
Efectores
Sustratos

MUERTE

• Deprivacion de factores • CASPASAS

de crecimiento • FADD
• Hipoxia • TRADD
• Varias
• Pérdida de adhesión • FLIP
proteínas
• Activación de receptores • Bcl-2
celulares
de muerte • Citochromo c
• ADN
• Radiación • p53
• Inducción química • Mdm2
as apoptóticas en cultivo

Normal Con burbujas Con puntas Ampolla

 DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS

NECROSIS APOPTOSIS
 DEFINICION Consecuencia Proceso

 CARACTER Patológica Fisiológica-Patológica

 MICROSCOPIA Picnosis Condensación

Carriorexis

 RESPUESTA Inflamación Fagocitosis

tre apoptosis y necrosis
Apoptosis
• Efecto de burbujas en la
membrana
• Encogimiento de la célula
• Aparición de cuerpos apoptóticos
• Requiere ATP
• No ocurre a 4ºC
• Fragmentación del ADN (Ladder)
• Puede morir una única célula
• No inflamación
Necrosis
• Perdida de la integridad de la
membrana
• La célula se hincha
• No hay formación de ´vesículas
• No se requiere energía
• Puede ocurrir a 4ºC
• Digestión al azar del ADN
• Mueren grupos de células
• Procesos inflamatorios presentes
NECROSIS
• Cuando las células sufren daños tales como quemaduras,
accidentes, radiaciones, traumas, infecciones, se produce
necrosis.
• La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el
núcleo no presenta cambios aparentes, las mitocondrias aparecen
dañadas, el agua y iones fluyen hacia el citoplasma y la célula se
hincha, con lo que termina por romperse liberando el contenido
celular quedando en el medio proteasas y señales que atraen
células del sistema inmunitario, por lo que tiene lugar una
reacción inflamatoria en la zona.
 NECROSIS
– Definición: cambios morfológicos producidos
en la célula antes y después de su muerte .
– Cambios en la necrosis
– Destrucción del material celular:
• Autólisis
• Heterólisis
 Etiología :
• Agentes Físicos ( traumatismo mecánico).
• Agentes Químicos y Fármacos.
• Agentes Infecciosos.
• Hipoxia.
• Respuestas Inmunológicas.
• Trastornos genéticos.
• Desequilibrios Nutricionales.
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
• Cambios morfológicos de la célula producidos en
necrosis:
– Aumento de la eosinofilia
– Aspecto hialino
– Aspecto apolillado
– Calcificación de células muertas
– Discontinuidad de las membranas y organelos
– Dilatación mitocondrial
– Mielina intracitoplasmática
• Agregados de material velloso.
• Cambios en el núcleo:
– Cariólisis
• Pérdida del núcleo.
 TIPOS DE NECROSIS:
• Necrosis Coagulativa
• Necrosis Caseosa
• Necrosis Licuefactiva
• Necrosis Gangrenosa
• Necrosis Grasa Enzimática
 Necrosis por Coagulación

 Característica de muerte Hipóxica

 Hay desnaturalización de las proteinas
estructurales y enzimáticas
 Preserva la arquitectura del órgano
 ejemplo: infarto al miocardio
Necrosis de coagulacion
 LESIÓN CELULAR ISQUEMICA
 LAISQUEMIA ES LA CAUSA MAS
IMPORTANTE DE NECROSIS POR
COAGULACIÓN.

 TODOSLOS EFECTOS DE LA LESIÓN

ISQUÉMICA SON REVERSIBLES SI LA
ISQUEMIA DURA POCO.
Necrosis por isquemia
 INFARTO

NORMAL
 NECROSIS LICUEFACTIVA
 Característica de infecciones
bacterianas y hongos.
 Digestión completa de la célula muerta
 Perdida de la arquitectura
 Material amarillento-grisaceo
Pus
HIGADO
ABSCESO Y CIRROSIS
 HIGADO

NECROSIS DE LICUEFACCION ABSCESO

 NECROSIS GANGRENOSA
 GANGRENA SECA
 GANGRENA HUMEDA
 PATRON MIXTO
 SIGNIFICADO CLÍNICO
QUIRÚRGICO
 PIE DIABETICO

GANGRENA

NECROSIS DE COAGULACION Y LICUEFACTIVA

 NECROSIS CASEOSA
 Forma de Necrosis Coagulativa
 Aspecto macroscópico de queso
 Restos de células fragmentadas
 Borde inflamatorio
 La arquitectura desaparece
 PULMON

TUBERCULOSIS

NECROSIS CASEOSA

CAVITACIONES
TBC pulmonar
 NECROSIS GRASA
 Liberación de Lipasas Pacreáticas
 Activadas en el parénquima y abdomen
 Pancreatitis Aguda
 Acido Graso + Calcio = Blanco calcáreo
 Hx : Células grasas necróticas y
reaccion inflamatoria
 PANCREAS

NECROSIS GRASA