Two-Compartment Model

Injeksi Bolus Intravena

Model Kompartemen Ganda

Proses distribusi dan ekskresi digambarkan dengan

tetapan laju k12, k21, dan k. Tetapan laju k0
menggambarkan proses absorbsi atau infusi.
 Central Examples of
Compartment Peripheral
Compartment

Heart

Fat Tissue
Liver

Lungs Muscle
Tissue

Kidney

Cerebrospinal
Blood Fluid

Figure Typical organ groups for central and peripheral compartments

Manfaat Model
 Menjelaskan bahwa setelah pemberian iv cepat kurva kadar
plasma obat vs waktu tidak menurun secara linier sebagai
proses orde satu yang tunggal
 Obat terdistribusi ke berbagai jaringan dg kecepatan yg
bervariasi. jaringan yg bersifat “highest blood flow” segera
berkeseimbangan dg komp plasma.
 Jaringan tsb bersama darah disebut: kompartemen sentral”
 Obat berkumpul dlm jaringan sesuai afinitasnya
 Lipid-soluble drug: cenderung diakumulasi di jaringan lemak
 Highly bound drug: lebih terkonsentrasi di dlm plasma, karena
obat yg terikat protein tdk terdifusi ke jaringan.
 Pemberian Bolus Intravena
Obat  sirkuasi  terdistribusi.
Selama distribusi: Cp awal menurun dengan cepat dibandingkan
setelah terjadi kesetimbangan Cp dalam darah dan jaringan.
Karena obat terdistribusi ke jaringan lain FASE
DISTRIBUSI
Distribusi awalnya berlangsung cepat  organ perfusi tinggi
(hepar, ginjal, ekstrasel)  berkesetimbangan Cp dan C jaringan
 kompartemen sentral / satu
 Pemberian Bolus Intravena
 Perubahan Cp  perubahan kadar obat dalam jaringan
perfusi tinggi
 Sebaliknya: jaringan perfusi rendah (lemak dan otot) 
kadar obat dlm jaringan pada waktu awal akan meningkat lalu
menurun meski proses distribusi berlangsung

Kompartemen jaringan  perifer/kedua

7
 Bandingkan
Tubuh dianggap sbg satu
kompartemen tunggal.
Setelah pemberian iv bolus
obat tersebar merata dengan
sangat cepat ke seluruh tubuh
Tubuh digambarkan sebagai suatu
kompartemen sentral dengan
pembauran yang cepat dan suatu
kompartemen perifer dgn distribusi yang
lebih lambat. Kompartemen sentral
tercampur merata dengan sangat cepat
setelah pemberian obat, sedangkan
kompartemen perifer butuh waktu untuk
mencapai kondisi kesetimbangan semu
(pseudo equilibrium).
 MODEL DUA KOMPARTEMEN
A

Cp

a
b

T
T

9
 PENGELOMPOKAN JARINGAN BERD.“BLOOD SUPLY”
BLOOD SUPLY KEL. JARINGAN % BB
HIGHLY PERFUSED HEART, BRAIN, HEPATIC, 9
PORTAL SYSTEM, AND
ENDOCRINE GLAND

SLOWLY PERFUSED -SKIN, MUSCLE 50

-ADIPOSE (FAT) TISSUE 19
-BONE, 22
LIGAMENTS,TENDONS,
CARTILAGE, TEETH,
HAIR

10
ALIRAN DARAAH KE JARINGAN

% CARDIAC ALIRAN DARAH

JARINGAN % BB (mL/100 g /menit)
OUTPUT

ADRENAL 0,02 1 550

KIDNEYS 0,4 24 450
THYROID 0,004 2 400
LIVER :
- HEPATIC 2,0 5 20
HEART 0,4 4 70
BRAIN 2,0 15 55
SKIN 7,0 5 5
FAT 15,0 2 1
 k12
KOMP SENTRAL KOMP PERIFER
Dp Vp Cp Dt Vt Ct
k21

• Seiring waktu  kesetimbangan semu

kompartemen 1+2  hilangnya obat dari
kompartemen sentral  eliminasi obat dari dalam
tubuh  prosesnya lebih lambat FASE
ELIMINASI
 Diazepam dosis 10 mg, Vd 3 L, k 0,5 maka Cl.?, AUC?
 CL = Dosis/AUC
 Vd nyata = Vol dimana didalamnya obat menyebar dlm tubuh
pd kesetimbangan (Vd = Dosis/Cp)
 Tapi kesetimbangan distribusi blm tercapai shgVd = CL/k
 k=0,693/t ½ , kebalikan dari 0,693 = 1,44
makaVd = 1,44 . Cl . t ½
jika t ½ = 22 jam, CL = 1,5 L/jam, Vd = 48 L
Untuk konsentrasi 0,1 mg/L (100 ug/L) maka laju eliminasi =
0,15 mg/jam
 Pemberian Bolus Intravena
C = A e-α.t + B e- β.t
a = tetapan laju reaksi fase distribusi
b = tetapan laju reaksi fase eliminasi
A = intersep Cp fase distribusi
B = intersep Cp fase eliminasi

 A = Div (α – k21)/Vs (α - β)
 B = Div (k21 - β)/Vs (α - β)
 T1/2 Eliminasi (T1/2 β) = 0,693/β
Vd Kompartemen Sentral (Vp)
 Menggambarkan perubahan konsentrasi obat  tempat
pengambilan cuplikan  menggambarkan obat terdistribusi dalam
cairan tubuh
 Vp = D0/Cp0
 Vp dapat menentukan klirens obat
 Pada t = 0, semua obat berada pada kompartemen sentral
 C = A e-at + B e-bt
 C p0 = A + B Vp = D0 / A +B
 100
90

Kons, C, (mg/l)
80
100 mg obat diberikan 70
kepada seorang pria dewasa 60 C=41e-1,155t+15e-0,204t
sehat 70 kg dengan injeksi IV 50
cepat. Sampel darah diambil X
40
secara periodik setelah
pemberian obat, dan obat 30 +
X

diperiksa kadarnya dalam A = 41 mg/l a =0,693/0,6 jam-1

plasma. Data diperoleh =1,155 jam-1
20 X
+
sebagai berikut :
B
X

B=15 mg/l 10 X t1/2a=0,6 jam

Kons 9
waktu 8 + t1/2b=3,4 jam
plasma 7
(jam) X
(mg/L) 6

5
0,25 43,00
0,50 32,00 4 0,8 b =0,693/3,4 jam-1
=0,204 jam-1
1,00 20,00 3
X
1,50 14,00
1,4
2,00 11,00 2

4,00 6,50
8,00 2,80 X
4,4 7,8
12,00 1,20 1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Waktu, t, (jam)
 Metode residual
 Gambar di kertas semilogaritmik
 Regresi titik2 yg termasuk fase eliminasi (t vs ln cp) – A, B,
r.
B = anti ln A. (intersep B pd sb y). β = B (slope β)
y = bx + a atau ln Cp = βt + B
 Cari kadar ekstrapolasi dari fase distribusi bkn absorbsi
(masukkan waktu pd pers dari fase distribusi)
 Cari kadar residual (Cr = Cp – Cp’)
 Regresi linier t vs ln Cr . (A = anti ln A. α = B)
 Metode residual
 Gambar - dua fase (model 2 kompartemen)
 Regresi titik2 yg termasuk fase eliminasi (t vs ln cp) – A, B,
r.
B = anti ln A. (intersep B pd sb y). β = B (slope β)
y = bx + a atau ln Cp = βt + B
Pers F,Kinetik fase eliminasi Cs = 41.e -0,204.t
 T1/2 eliminasi = 0,693/0,204 = 3,4 jam
 Fase eliminasi krn t >>> dan α > β
 A e-α.t mendekati 0, Shg Cs = B.e - β.t
Parameter Farmakokinetika
 Fase distribusi T1/2 α = 0,693/1,155 (k distribusi) = 0,6
jam.
 AUC = A/α + B/β
 Cs (0) = A + B atau Cs (0) Div/Vs
 Vd sentral adlah Vs = Div/A+B atau Vs = Div/k.AUC
 Vd sentral dipengaruhi kec eliminasi (k) – jk tjd perub proses
metabolisme/ekskresi akibat perub faal tubuh atau obat lain
mk Vd sentral berubah.
 Vd area adl; Vd pd tetapan kec eliminasi tubuh = Vdβ =
Div/β.AUC
 β adl slope fase terminal dan AUC adl AUC 0-∞
 Jk AUC hitung dgn metode trapezoid Vd area adl non model
kompartemen. Tdk tgt jalur pemberian obat tp terpengaruh
olh perub kec eliminasi β.
 Vd area ditentukan perub kec ekliminasi β dan AUC. Tiap
perub eliminasi krn faal, patologik, interaksi obat
dikompensasi dgn perub harga AUC – Vd area tdk berubah.
 Mis; disfungsi ginjal atau inhibisi enzim metabolisme mk nilai
β kecil – AUC besar, Vdarea tdk berubah jk perubahan
keduanya sebanding.
 Jk tjd percepatan aliran darah ke ginjal atau induksi enzim
metabolisme, nilai β besar, AUC kecil –Vdarea tetap.
 Vd area digunakan utk hitung jumlah obat yg tersisa dlm
tubuh setiap saat (Dbt) fase pasca distribusi jk kadar obat saat
tu diketahui.
 Dbt = Vdarea.Ct
 CL = Div/AUC atau Vdarea = CL/ β
 K12 = α + β – k21 – k
 K21 = A. β + B/A+B.α
 K = α.β/k21
 Vdss = Vs + k12/k21.Vs

 Vdss = Vs + Vp
 Vd pd kompartemen perifer dpt diperkirakan
Vp = Vs.k12/k21
 Shg Jum obat dlm kompartemen jaringan (Dp) dpt
diperkirakan:
Dp = k12.Div/α – β (e-βt - e-αt)
Metode Residual
Waktu Cp yang Cp’ Cp –Cp’ (Cp
(jam) teramati ekstrapolasi residual)

0,25 43,0 14,5 28,5

0,5 32,0 13,5 18,5
1 20,0 12,3 7,7
1,5 14,0 11,0 3,0
2 11,0 10,0 1,0
4 6,5
8 2,8
12 1,2
16 0,52
Parameter Farmakokinetika
 t 1/2 α = 0.693 / α (/jam)
 t 1/2 β = 0.693 / β (/jam)
 AUC = (A/α) + (B/β) (jam μg/ml)
 Co = A + B (μg/ml)
 V1 (Vs) = Div/Co atau Vs = Div/k.AUC (L)
 K12 = ((A.B(β-α)2) / ((A+B)(Aβ+Bα)
atau α + β – k21 - k (/jam)
 K21 = (Aβ+Bα)/A+B (k = α. β/k21) (/jam)
 Vdβ = Vdarea = Div/β.AUC atau Vdarea Cl/β (L)
 V2 (Vp) = V1 x (K12/K21) (L)
 Vdss = ((K12 + K21)/K21) x V1) (L)
 Cl = Div/AUC (jam/L)
Amount In The Body
Misal: berapa jumlah obat yang tersisa 18 jam kemudian?
1. Masukkan t ke persamaan regresi linier fase eliminasi
Ln Cp (18) = ln Cp = βt + B
Cp (18) = antiln Cp (18) (μg/ml)
2. Cari Jum Obat Yg tersisa dlm tubuh (Dbt)
Dbt = Vdβ x Ct(18) (mg)
100 mg obat diberikan kepada
Suatu obat diberikan kepada pria
seorang pria dewasa sehat 70 kg
dewasa 70 kg dgn injeksi IV
dengan injeksi IV cepat. Sampel
cepat. Sampel darah diambil
darah diambil secara periodik
dalam periode 7 jam. Data
setelah pemberian obat, dan obat
diperoleh sebagai berikut :
diperiksa kadarnya dalam plasma.
Data diperoleh sebagai berikut :
Kons
waktu
Kons plasma
waktu (jam)
(mg/L)
plasma
(jam) 0,25 53,80
(mg/L) 0,50 43,30
0,25 43,00 0,75 35,00
0,50 32,00 1,00 29,10
1,50 21,20
1,00 20,00 2,00 17,00
1,50 14,00 2,50 14,30
2,00 11,00 3,00 12,60
4,00 10,50
4,00 6,50
5,00 9,00
8,00 2,80 6,00 8,00
12,00 1,20 7,00 7,00
Dua Kompartemen Ekstravaskuler
 Cs = ka.Fdev (k21 - ka)/Vs (α - ka)(β - ka) e-ka.t +
ka.Fdev (k21 - α)/Vs (ka - α)(β - α) e-αt +
ka.Fdev (k21 - β)/Vs (ka - β)(α - β) e-βt
 Ka > Kel (β) dan kec distribusi (α) > Kel (β)
 Shg suatu saat proses absorbsi dan distribusi mjd minimal, mendekati nol,
shg tersisa proses eliminasi
 Cs = ka.Fdev (k21 – β)/Vs (ka - β)(α - β) e-βt
Menerangkan eliminasi
Plot logaritmik Kadar vs waktu, slope = - β
Ln Cs = Ln ka.Fdev (k21 – β)/Vs (ka - β)(α - β) – β.t
Cs = A e-α.t + B e-β.t - C e- ka.t (tanda – jk ka > α > β)
Parameter Farmakokinetika
 AUC = A/α + B/β – C/ka
atau AUC = F.Dev/ Vs.k
 Vd sentral tunak Vs = F.Dev/k.AUC
 CL = F.Dev/AUC
 Vdarea = Vdβ = F.Dev/β.AUC atau CL/β
 Tmaks = ln(ka/α)/ka-α
 Kadar puncak dlm darah dgn t diganti dgn Tmaks
Cmaks = A e-α.Tmaks + B e-β.Tmaks - C e- ka.Tmak
Parameter Farmakokinetika
 Tetapan kec distribusi mikro (k12 dan k21) adalah
k12 = A.B (β - α)2/(A+B)(A.β + β.α)
k21 = A.β + β.α/A+B
 Tetapan kec eliminasi dari sentral (k) adalah
k = α.β/k21
 Vdss = Vs + (K12/k21).Vs
 Vp = Vs.k12/k21
Metode Residual
 Obat diberikan kpd subyek dgn dosis tinggal per oral 500 mg.
Ketersediaan hayati diketahui 0,80. setelah sampel darah
diambbil secara periodik, ditetapkan kadarnya, diperoleh data
sbb:
Wktu (jam) Kadar B e-β.t Cres 1 A e-α.t Cres 2
(mg/L) (mg/L) (mg/L)
0,1 4,7 41,2 - 36,5 104,0 140,5
0,3 13,2 40,9 - 27,7 101,0 128,7
0,5 20,8 40,6 - 19,8 98,2 118,0
1 36,3 40,0 - 3,7 91,5 95,2
2,5 61,4 38,0 23,4 74,0 50,6
5 68,1 35,0 33,1 51,9
7,5 61,1 32,2 28,9 36,5
10 52,1 29,7 22,4 25,6
15 37,3 25,2 12,1
20 27,5 21,3 6,2
25 21,1 18,1 3,0
30 16,9 15,4 1,5
40 11,4
50 8,2
60 5,9
1. Gambar data kadar obat dlm darah vs waktu pd kertas
semilogaritmik
2. Hitung kec eliminasi β dan intersep B. Fase terminal kurva mis
mulai t = 40 – t = 60.
Berd t1/2 abs, absorbsi sempurna jk 12 jam stlah pemberian
obat.
3. Buat pers regresi linier pertama waktu vs Ln Cp
4. Buat garis ekstrapolasi B e-β.t masukan t mulai t = 0,1 spi t =
30 jam kepersamaan
5. Kadr residual pertama (Cres 1) kadar pengamatan kurangi
kadar ekstrapolasi tiap2 waktu.
6. Hitung kecepatan distribusi α dan intersep A. Buat regresi
kedua antara waktu vs kadar residual (fase distribusi)
Didapat slope α dan intersep sumbu Y: A dan r

Wktu (jam) Ln Cres 1 (mg/L)

15 12,1
20 6,2
25 3,0
30 1,5
 T1/2 distribusi (T1/2 α) = 0,693/0,141 = 4,91/jam
Persamaan ini berasal dari residual yaitu nilainya
menerangkan model – tdk menerangkan kadar obat dlm
darah fase distribusi
7. Buat garis ekstrapolasi A e-α.t . Masukan waktu dari t =
0,1 spi t = 10 jam dlm pers regresi kedua.
8. Kadar residual kedua (Cres 2), kadar Cres 1 kurang
kadar ekstrapolasi A e-α.t tiap2 waktu.
9. Hitung kec absorbsi ka dan intersep C
 Dari regresi diperoleh ka = 0,40/jam dgn intersep C =
146,3 mg/L.
Kadar obat pd t = 0,1 jam = 41,2 mg/L
T1/2 absorbsi (T1/2 ka) = 1,73 jam.
Shg ketika obat mencapai Tmaks = 5 jam, 85% obat telah
terabsorbsi – tersisa 15%.
Waktu (jam) Ln Cres 2 (mg/L)
0,1 140,5
0,3 128,7
0,5 118,0
1 95,2
2,5 50,6
 Profil Farmakokinetik model 2
Kompartemen
 Cs = 105,0 e-0,141.t + 41,3 e-0,033.t – 146,3 e- 0,40.t
 Ka > α > β
 AUC = 105,0/0,141 + 41,3/0,033 – 146,3/0,4 =
1630,45 mg.jam/L
 T maks = 4,03 jamCL = 0,25 L/jam
Cmaks = 66,46 mg/L Vdarea = 7,58 L
 Vs = 2,98 L Vp = 1,75 L Vss = 4,73 L
k12 = 0,0372/jamk21 = 0,0635/jam
k = 0,0733/jam
Amount In The Body
Misal: Jumlah obat yang tersisa 80 jam kemudian?
1. Masukkan t ke persamaan regresi linier fase eliminasi
Ln Cp (80) = ln Cp = βt + B
Cp (80) = antiln Cp (80) (μg/ml)
2. Cari Jum Obat Yg tersisa dlm tubuh (Dbt)
Dbt = Vdβ x Ct(80) (mg) atau
Ab70 = Vd area x Ct(80) = 31,08 mg
% obat tersisa dlm tubuh = 31,08/(0,8(500) X 100% = 7,8%
dari dosis yg bioavailable
AUC Total Metode Trapezoid
1. Untuk titik awal digunakan luas segitiga, rumusnya 1/2 x
tinggi x alas. (Tinggi adalah kadar,alas adalah selisih waktu)
2. Untuk titik kedua dan seterusnya menggunakan rumus luas
trapesium yaitu
(kadar sebelum+kadar sesudah) x selisih waktu / 2
AUC (mg.jam/L)
3. AUC tak hingga = kadar pd saat t tak hingga (terakhir)/k
(fase eliminasi)
Model Non Kompartemen
Hilangnya Fase Distribusi Setelah Pemberian Ekstravaskuler
 Obat yg diberikan secara i.v – kurva logaritmik kadar vs
waktu bentuk bifase; disposis obat model 2 kompartemen
terbuka.
 Stelah ekstravaskuler kurva bentuk bifase bkn trifase; data
farmakokinetika obat model 1-kompartemen
 Krn kec distribusi sangat cepat, jk obat diberi ekstravaskuler
kec distribusi = kec absorbsi
 Cth teofilin & hidromorfon
 Analisis dgn model non kompartemental.
Model Flip Flop
 Kec absorbsi atau kec distribusi mikro < kec eliminasi
 Utk memastikan obat diberi secara i.v
 Slope fase terminal i.v = kec eliminasi sebenarnya
 Dpt digunakan utk menentukan tetapan kec eliminasi obat
setelah pemberian ekstravaskuler.
 Cth; Obat topikal atau rektal; absorbsi obat < elimiasi
Prokain-Penisilin G (i.m); pelarutan & munculnya dlm darah
< kec eliminasi
Kinetika metabolit; pembentukan metabolit senyawa induk <
eliminasi metabolit.
Pemberian Intravena Data Urin
 k = kec eliminasi dari komp sentral orde pertama, k
sebenarnya; jum kec eliminasi obat utuh (unmetabolized) mell
ginjal (kr) dan selain ginjal (knr)
 k = kr + knr
 dDu/dt = kr.Ds
Du = jum obat utuh (tdk termetabolisme) yg dieksresikan
dlm urin sampai waktu t
Ds = jum obat dlm komp sentral pd waktu t.
 Ds = Cs. Vs shg
 dDu/dt = kr.Div

atau dDu/dt = A’ . + B’ .

A’ = kr.Div

B’ = kr.Div

 Kurva Bifase = kurva dosis tunggal data darah.

 Kurva logaritmik kadar obat vs t
Nilai β diperoleh dari slope terminal
B’ intersep fase terminal pd sumbu Y
 Metode residual pers regresi kedua dgn slope –α intersep pd
sumbu Y = A’
 Kec eksresi urin obat utuh (kr)
kr = A’+B’/Div
 k12 = α + β – k21 – k
 k12 = A’. Β+ B’. α /A’+B’
 k = αβ/k21