Controle

Terapêutico

Profa. Ana Leonor Pardo Campos Godoy

2017.1
Farmacocinética

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Excreção

Efeito
 Farmacocinética clínica

Volume de Clearance Biodisponibilidade

distribuição (Vd) (Cl) (F)

Meia-vida
(t1/2)

Quanto?
Duração do efeito?
Qual a frequência?
Tempo necessário para atingir a
concentração terapêutica?
 Conc.
mínima
Pico efeito para efeito
tóxico
Cmax

Início
Concentração

efeito
plasmática

Janela
terapêutica

Conc.
mínima
para efeito
Duração do terapêutico
efeito

Tmax

Latência Tempo
Importância dos horários
Paramêtros Farmacocinética
Biodisponibilidade
 Fração da dose que atinge a circulação
sistêmica na forma inalterada.

(F). (Dose)

 Absoluta ou relativa
O que é Monitorização Terapêutica?
Medida da concentração
plasmática do fármaco

Aplicação dos
princípios de PK/PD

Individualização do regime de dosagem

 Controle Terapêutico de drogas
[ ] do fármaco no plasma

Resposta [ ] do fármaco
farmacológica no tecido

Mudanças na [ ] Mudanças na [ ]
plasmática do do fármaco em
fármaco outros tecidos

[ ] do fármaco nos tecidos

A base sobre a qual a concentração plasmática tóxica e terapêutica do

fármaco são estabelecidas.
Controle Terapêutico de drogas

Representação
esquemática da
concentração de um
toxicante no plasma e no
tecido, em um modelo
monocompartimental e bi-
compartimental
Fundamento da monitorização

Farmacocinética Farmacodinâmica

Concentração
Dose Efeito
plasmática
Sítio
de ação
Fármacos a serem monitorados

 Eficácia não mensurável facilmente

 Baixo índice terapêutico

 Ex: digoxina, bussulfan.

 Alta variabilidade farmacocinética

 Programação do Regime Posológico
Possíveis causas de variabilidade na resposta aos
medicamentos
Dependentes do paciente
Aderência ao tratamento
Idade
Herança genética
Fisiopatologia: insuficiência renal, hepática, gravidez, etc
Sexo
Estado nutricional / dieta
Outros: hábitos de vida (tabagismo)
Dependentes do medicamento
Formulação
Via de administração
Interações
Variações farmacocinéticas
Variações farmacodinâmicas
 Faixa terapêutica da teofilina
100 -

10 20 30
Concentração plasmática (mg/L)
Fig. 9-3 Faixa de concentração do fármaco no plasma, denominada
janela terapêutica.
Fármaco Intervalos de referência
Digoxina 0,9 – 2 ng/mL

Fenitoína 10 - 20 mg/L

Fenobarbital 10 – 40 mg/L

Gentamicina < 2 mg/L (vale), 5 – 10 mg/L (pico)

Lidocaína 1,5 – 5 mg/L

Lítio 0,6 – 1,4 mEq/L

Quinidina 2 – 5 mg/L

Procainamida 4 – 8 mg/L

Teofilina 10 – 20 mg/L

Vancomicina 5 – 10mg/L (vale), 18-26 mg/L (pico)

 Antiarrítmicos
 Amiodarona, disopiramida, lidocaína, procainamida, quinidina

 Anticonvulsivantes
 Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina

 Antidepressivos
 Imipramina, clomipramina, maprotilina, nortriptilina

 Antimicrobianos
 Imipenem, cefepima, vancomicina, anfotericina B, aminoglicosídeos

 Anti-retrovirais
 Nelfinavir, efavirens, lamivudina, zidovudina

 Broncodilatadores
 Teofilina

 Digitálicos
 Digoxina (imunoensaio)

 Imunossupressores
Objetivos
 Detecção precoce de níveis tóxicos

 Detecção de níveis subterapêuticos

 Constatar a aderência do paciente ao

tratamento

 Identificar interações medicamentosas

imprevisíveis
Amostragem

 Tipos de amostras  Fármaco inalterado

 Plasma  Total
 Soro  Fração livre
 Sangue total  Metabólitos
 Urina
 Saliva
O estado de equilíbrio

tss = 4 - 5 meias-vidas

Medicamento t½ (h) tss

Tobramicina 2-3 > 8h

Lítio 20-58 > 4 dias
Fenobarbital 50-150 > 11 dias
 O estado de equilíbrio é alcançado mais
rapidamente com fármacos de baixa meia-vida
 No estado de equilíbrio a velocidade que o
fármaco entra é igual a velocidade com que
ele sai - é eliminado; assim as concentrações
permanecem constantes.
Tempo de amostragem

concentração
plasmática

Não estado de
eliminação alterada ? equilíbrio
Sim
estimar a t½

oral vale
esperar
Infusão i.v. contínua ao acaso
4-5 t ½
Técnicas

1. Cromatografia

2. Imunoensaios

3. Espectrofotometria

4. Espectroscopia de absorção atômica

5. Eletroforese Capilar
Metodologia do Controle Terapêutico
Determinação da concentração
plasmática e
Interpretação das mesmas

Qualidade e Adequada
confiabilidade da utilização dos
informação critérios
farmacocinéticos

Conhecimento dos dados clínicos

Tempos precisos de coleta
Tratamentos concomitantes
Dispor de uma margem terapêutica pré-
definida
 Não concentração
concentração Sim
no
noITIT

eficácia
eficácia Manutenção eficácia
eficácia
Sim Manutenção Sim
ausência regime
regimede
de ausência
ausência ausência
toxicidade dosagem
dosagem toxicidade
toxicidade toxicidade
Não
Não

medicação
medicação Sim concentração
concentração
ajustar
ajustar alternativa
alternativa máxima
máxima
dose
dose atingida
atingida??

Não

Monitorização
Monitorização ajustar
ajustaraa
terapêutica
terapêutica dose
dose
Modelo de ajuste de dosagem de drogas
Intervalo de dosagem ()
dose .F 1,44 . t½ .dose .F
CSS = Cl .  =
Vd .

Sim 1  = t½ Sim 2  = 3t½ Sim 3  = t½/3

Interpretação da concentração
plasmática
 Patologias: renal, hepática, cardíaca, DM

 Hábitos: dieta, tabagismo, etilismo

 Gravidez, idade, peso

 Não-aderência ao tratamento

 Interações entre fármacos

Por que as pessoas diferem ?
 Absorção
NEONATOS LACTENTES CRIANÇAS
ALT. FISIOLÓGICA
Tempo esvaziamento Irregular Maior Ligeiramente maior
gástrico
pH gástrico >5 4a2 Normal (2-3)
Motilidade intestinal Reduzida Aumentada Ligeiram. aumentada
Área superficial intestinal Menor Próximo do adulto Igual adulto
Função Biliar Imatura Próxima adulto Igual adulto
Fluxo sanguíneo muscular Reduzida Maior Igual adulto
Permeabilidade pele Maior Maior Próximo adulto
POSSÍVEIS CONSEQUENCIAS
Adaptado de Moreselli, P.L., 1983.

PK
Absorção oral Errática-reduzida Mais rápida Próxima adulto
Absorção IM Variável Maior Igual adulto
Absorção cutânea Maior Maior Próximo adulto
Absorção retal Muito eficiente Eficiente Próximo adulto
Clearance pré sistêmico Menor Maior Maior (mais rápida)
Idoso
A absorção não é quantitativamente alterada pelo
envelhecimento de forma significativa.

 Distribuição
 A água corpórea diminui de 10 a 15% entre 20 e 80
anos.
 O volume plasmático também diminui.

 A massa muscular e a massa celular média também

diminuem.
 A proporção de gordura aumenta.

 A concentração de albumina diminui.

Metabolismo
Massa Fluxo Capacidade
Hepática sanguíneo metabólica
hepático hepática

 EXCREÇÃO
Entre a 4⁰ e a 8⁰ década, os N⁰ de glomérulo e de
rins perdem de 20 a 25 % de células tubulares.
sua massa

O fluxo sanguíneo declina 100 a 120 mL/min ao 40 anos

progressivamente (1% ao para 60 a 70 mL/min aos 85
ano, após os 50 anos de idade) anos
Influência da idade
Meia-vida do alprazolam
 O envelhecimento do fígado

Redução do tamanho do fígado é em torno de 25 a 35%

Atividade do CYP é reduzida com a idade, mas as

isoformas CYP2D6 e CYP2A permanecem inalterada

Redução do fluxo sanguíneo em torno de 40%

Redução do tempo de esvaziamento gástrico e da

formação da bile em torno de 50%
Barreira dos Hepatócitos de Difusão ao
O2 Desenvolvida com a Idade
Farmacocinética em gestantes
Implicações clínicas na gestação

Estudos sugerem que o

uso de antiepilépticos
durante a gestação
diferem quanto ao
potencial teratogênico, e
que e que os efeitos
adversos desses
xenobióticos são dose-
dependente.
Farmacocinética em gestantes
fluido extracelular 

albumina 

ácidos graxos livres  % pp

Vd 

clearance  indução
enzimática

Dose 
Farmacocinética em gestantes
Farmacocinética da fenoximetilpenicilina

Cmax AUC t½ CL CLR

U/mL U/mL.min min mL/min/kg mL/min/kg

gestante* 3,7 441 38 34,6

3,7
não gestante 5,6 887 38 15,6
3,6
* 19 semanas, dose única p.o . 660mg
 Mudanças Fisiológicas na Obesidade:
Implicações Farmacocinéticas
Distribuição
Maior % do tecido adiposo
Menor % do tecido magro e líquido corpóreo
Metabolismo
Maior fluxo sanguíneo hepático e rendimento
cardíaco
Fígado ampliado
Excreção
Maior fluxo sanguíneo renal
Maior velocidade filtração glomerular
 Obesidade
ajuste de dose de ataque

fármaco Vd (L) ajuste de dose

controle obeso

diazepam 91 292* peso corporal total

sufentanil 346 547* peso corporal total

metil-prednisolona 122 104 peso corporal ideal

ciclosporina 280 230 peso corporal ideal

 Farmacocinética do Lítio em
Obesos
Weight ClCR ClLI Vss t½
Kg mL.min-1 mL.min-1 L.Kg-1 h

Control
Group 63.1 119.3 23.0 0.66 25.6

Obese
Group 110.2 137.5 33.9 0.42 18.7
HEPATOPATIAS

(+) - propranolol

Voluntários sadios
Pacientes hepatopatas
Concentração Plasmática da digoxina em
pacientes com comprometimento renal
Farmacocinética na Falha Cardíaca
1- Devido ao volume de distribuição reduzido
de algumas drogas  menores doses de
ataque.

2- Menores doses de manutenção devem ser

usadas devido ao clearance reduzido.

3- A meia-vida pode ser prolongada e mais

tempo é requerido para alcançar o estado de
equilíbrio.
 Insuficiência cardíaca
Absorção
Motilidade intestinal 
Fluxo sanguíneo intestinal 
logo
 Absorção da hidroclorotiazida, furosemida, procainamida

Distribuição
Vd da quinidina, procainamida, lidocaína 
Níveis sanguíneos teciduais
logo
Doses usuais podem elevar a concentração plasmática,
resultando em toxicidade
 Insuficiência cardíaca
Metabolismo
Capacidade metabólica hepática 
Fluxo sanguíneo ao fígado  em proporção ao rendimento
cardíaco
logo
 Níveis de drogas com alto E: lidocaína

Excreção
GFR  resultante da hipoperfusão
 Reabsorção  fluxo sanguíneo intrarenal alterado
logo
 Cl renal da procainamida, digoxina
Insuficiência cardíaca

 Voluntários sadios
 Leve ICC
 Grave ICC
 Farmacocinética no Diabético
Absorção: afetada devido a mudanças
no fluxo sanguíneo
muscular/subcutâneo e tempo de
esvaziamento gástrico.

Distribuição: alterada devido à glicação não enzimática da

albumina.

Biotransformação: alterada devido à regulação das enzimas

envolvidas na biotransformação e transporte das drogas.

Excreção: alterada devido à nefropatia.

ESTADO DE HIPERGLICEMIA
CRÔNICA
 Doença Gastrointestinal

Fatores
patológicos que
influenciam na
velocidade de
esvaziamento
gástrico

Mixedema: desordem de pele e tecidos causada, geralmente, por um hipotireoidismo

prolongado. Nesta situação ocorre destruição do parênquima tireoidiano.
 Doença Gastrointestinal
Absorção de analgésicos: atrasada em casos de enxaqueca.
Absorção mais rápida pode ser alcançada: administrando-se
metoclopramida.
Metoclopramida: acelera o esvaziamento gástrico

Antimuscarínicos: podem atrasar esvaziamento gástrico...

Retardando o alcance do Cmax.
Ex.: Atropina
 Plasma concentration (ng/mL
A
Indução do CYP3A4
Midazolam

Preto = Fármaco sozinho;

Vermelho = tratamento prévio
por 11 dias de 300 mg de Erva
Plasma concentration (ng/mL

de São João 3x /dia

B
Fexofenadina

Indução da Pg-P
Neuropsicofármacos:
- OMS – estima que em 2020 – depressão será a 2 maior
doença em termos de carga global;
- neuropsquiátria = comum associações medicamentosas!
- tempo de tratamento = longo;

- fatores responsáveis pela alteração terapêutica crônica.

* piora ou melhora da saúde do paciente;
* modificação da dose;
* frequência e tempo de uso;
* novos sintomas + outros fármacos;
* uso abusivo e auto medicação

efeitos benéficos / graves

consequências clínicas
 Interações importantes

1- alterações na absorção:

Ansiolíticos + Antiácidos  diminuem a solubilidade dos 1os

(alprazolam, (Al, Ca, Mg) diminuem a absorção;
Diazepam, diminuem a [ ] plasmática;
Lorazepam, diminuem a eficácia farmacológica;
Prazepam)

Dificulta a
terapêutica
ansiolítica

Intervalar 2-3 hs as administrações

 Interações importantes

1- alterações na distribuição:

Ansiolíticos + Anticonvusivantes  deslocamento competitivo das

pp (albumina) e tecidos;
(alprazolam, (ác. valpróico) aumenta fração livre dos
Diazepam, ansiolíticos;
Lorazepam, aumenta efeitos colaterais dos
Prazepam) ansiolíticos

Necessidade de ajuste
de dose e substituição
de um ou outro
 Interações importantes

1- alterações na biotransformação = inibição ou indução enzimática

Anti-hipertensivo + Hipnóticos barbitúricos  indução do CYP;

(beta-boqueadores (Pentobarbital) diminuição [ ] plasm AH
Metropolol) diminuição da eficácia

Evitar a associação!!!
 CASO CLÍNICO
Monitorização Terapêutica do
Bussulfano – pacientes submetidos
ao transplante de células tronco
hematopoéticas
Bussulfano
Farmacocinética
Monitorização Terapêutica
Monitorização Terapêutica
WinNonlin:
WinNonlin:
10.00

1.00

Observed
Predicted
0.10

0.01
0 50 100 150 200 250 300 350 400
A

Calcula AUC  Acha Clearance  ajusta dose!!!

Lembrar:
 Monitorização,
 Ajuste de dose,
 Conhecimento dos hábitos alimentares,
sociais e outros fármacos utilizados pelo
paciente,
 Profissionais da saúde atentos as possíveis
interações,
 Atenção aos medicamentos de baixo índice
terapêutico e indutores e inibidores
enzimáticos
Bibliografia sugerida: