FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE

TECNOLOGÍA MÉDICA

SEGUNDA ESPECIALIDAD EN
FISIOTERAPIA CARDIORRESPIRATORIA

ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA

CESAR HERRERA VIDAL

NEUMOLOGO
ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DISFUSA
CESAR HERRERA VIDAL
NEUMOLOGO
 El Intersticio:
• Ocupa el espacio existente entre el epitelio
alveolar y el endotelio capilar,
• Del lado del capilar consiste esencialmente en una
fusión de membranas basales de las capas epitelial y
endotelial,
• Del otro lado el intersticio es más ancho e incluye
fibrillas de colágeno.
• El lado de más grosor se encuentra principalmente
vinculado con el intercambio de líquidos a través del
endotelio, mientras que el más delgado es responsable
de la mayor parte del intercambio gaseoso.
• El tejido intersticial se encuentra en todo el
pulmón y es la vía de drenaje desde los capilares
hacia los vasos linfáticos.
El intersticio pulmonar: Constituido por tres
compartimentos
1. Intersticio subpleural: malla ubicada por
debajo de la pleura visceral, envuelve a
todo el pulmón y penetra en el mismo a
través de los Septos interlobulares;
2. Intersticio peribroncovascular con una
estructura de tejido conectivo Laxo que
principalmente rodea los haces
broncoarteriales,
3. Intersticio parenquimatoso, localizado
entre las membranas basales del Epitelio
alveolar y el endotelio capilar

 Estas enfermedades no sólo comprometen el intersticio pulmonar sino que afectan también
los espacios alveolares, la vía aérea y los vasos con sus respectivos epitelios y endotelios
 Las Enfermedades Pulmonares Intersticial
Difusas (EPD) son un grupo heterogéneo de
más de 200 entidades que afectan el
parénquima pulmonar difusamente
generando distintos patrones de
inflamación y fibrosis
FASE DE RECONOCIMIENTO:
No se sabe aun cual es la injuria que desencadena el proceso, pero
a partir de ella en etapas tempranas se liberan citoquinas
(Interleukina 1, TNF, quimoquinas y moléculas de adhesión de
tráfico de leucocitos que son los que ponen en marcha los
fenómenos inflamatorios.
FASE DE RECLUTAMIENTO:
Las substancias liberadas atraen ciertas células, siendo las más
importantes los neutrófilos, macrófagos y linfocitos los cuales liberan
citoquinas que son las que producen la injuria pulmonar.
FASE DE REMOCIÓN:
Se acepta que en un proceso inmune la iniciación, perpetuación y
resolución del mismo está gobernada por citoquinas específicas. Lo
que pudo comprobarse in vitro son las distintas citoquinas por los T
Helper y como juegan en estos procesos.
Fisiopatología
Disminución de la distensibilidad pulmonar:
aumento de la rigidez del intersticio como a la
obliteración de alvéolos.
La necesidad de generar mayores presiones negativas
para ventilar el pulmón significa un aumento del trabajo
respiratorio, que explica la disnea de estos pacientes.
Aumento de reflejos propioceptivos que se traduce por
taquipnea con reducción del volumen corriente.
Alteraciones de distensibilidad determinan una
restricción, frecuentemente progresiva, de los
volúmenes pulmonares, con relación VEF1/CVF normal
o aumentada.
 Fisiopatología
Hipoxemia: se debe a múltiples mecanismos.
Áreas menos distensibles reciben menos ventilación, con
disminución regional de la relación V/Q.
Áreas obliteradas, colapsadas o con relleno alveolar: actúan
como cortocircuitos y, finalmente, existen trastornos de difusión
debido a la interposición de infiltrado inflamatorio y/o fibrosis entre
alvéolos y capilares.
En la medida que estas alteraciones se extienden, se produce primero
un aumento de la diferencia alvéolo-arterial de O2 en ejercicio y luego
en reposo, apareciendo más adelante hipoxemia.
Por la alta difusibilidad del CO2 y la eficacia de la hiperventilación
compensatoria para su remoción, la retención de este gas solo se
presenta en etapas terminales.
Fisiopatología
Hipertensión pulmonar y corazón
pulmonar, que se desarrollan por
compromiso anatómico de los vasos
pulmonares y por vasoconstricción
hipoxémica.
Se exteriorizan primero en ejercicio para
establecerse en reposo en los casos
extensos y avanzados.
ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277–304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733–748.
EL DIAGNOSTICO
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
• Disnea al esfuerzo progresiva
• Tos seca
• Alteraciones a RX tórax (en
algunos casos esta puede ser
normal)
EL DIAGNOSTICO
Con una correcta anamnesis se puede orientar el diagnóstico
En un tercio de las EPD.
Edad y sexo.
• Entre los 20 y los 30 años son más frecuentes la
sarcoidosis, La histiocitosis de células de Langerhans, las
EPD asociadas A ETC y la LAM.
• La FPI suele diagnosticarse en mayores de 50 años.
• Las ETC son más frecuentes en mujeres.
• La LAM es casi exclusiva de mujeres en edad fértil.
Antecedentes familiares.
• El 0,5 a 2% de los casos de FPI son familiares.
• Otras patologías hereditarias son la microlitiasis alveolar,
• La esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis y La sarcoidosis.
EPID X MEDICAMENTOS
 EL DIAGNOSTICO
EXPOSICIÓN AL TABACO.
• Las EPID asociadas al tabaco son la la
NID, Histiocitos de células de
Langerhans y FPI.
• Por el contrario, la sarcoidosis y las NHS
raramente se ven en fumadores.
HISTORIA OCUPACIONAL.
• La exposición a agentes orgánicos se
relaciona con NHS y a polvos inorgánicos
se relaciona con las Neumoconiosis
(asbestosis, silicosis, beriliosis, talcosis,
etc.)
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS Y
RADIOTERAPIA.
• Los fármacos son causa frecuente de
EPID y deben interrogarse
• Todos los fármacos que toma o ha
tomado el paciente, dosis y Duración
de tratamiento.
ENFERMEDADES SISTÉMICAS.
• Se debe indagar sobre la presencia de
enfermedades sistémicas relacionadas
con EPD como ETC, sarcoidosis, etc.

• Además de la historia laboral, interrogar

por hobbies, actividades recreativas, cría
de animales, Características de la
vivienda, etc.
DATOS CLINICOS
• Los datos más relevantes de la
exploración física son los estertores
crepitantes y la acropaquía, aunque
no están presentes en todas las EPID.
• Puede haber sibilancias en las
alveolitis alérgicas extrínsecas y las
eosinofilias pulmonares.
• A medida que la EPID progresa
puede aparecer hipertensión
pulmonar que ocasiona cor
pulmonale crónico (edemas,
hepatomegalia, ingurgitación
yugular).
ENFERMEDADES
SISTEMICAS CON
MANIFESTACIONES
PULMONARES
/EPID
• Exámenes Sanguíneos:
Los hallazgos en los análisis sanguíneos tienen interés
en el diagnóstico de algunas.
La enzima de conversión de la angiotensina está
ocasionalmente elevada en la sarcoidosis.
• Radiografía de Tórax
La Rx de tórax sigue siendo un método
insustituible en la evaluación radiológica inicial y el
seguimiento de los pacientes con EPID por varios
motivos:
a) 90% de los pacientes con EPID presentan alteraciones
radiográficas en el momento del diagnóstico
b) la localización del patrón intersticial y las imágenes asociadas
tienen valor en la orientación diagnóstica.
c) la comparación de radiografías seriadas es útil para el
seguimiento de la enfermedad.
Exploración funcional respiratoria
• En el 15% de los casos puede ser la primera manifestación de
las EPID.
• Espirometría forzada, el patrón funcional se caracteriza por
un trastorno restrictivo.
• Algunas EPID pueden cursar con alteración ventilatoria
obstructiva: alveolitis alérgicas extrínsecas, sarcoidosis,
histiocitosis X, neumonía eosinófila, y
linfangioleiomiomatosis.
• En las EPID asociadas a enfisema pulmonar, la capacidad vital
forzada (FVC) y los volúmenes pulmonares son normales.
• La gasometría arterial muestra aumento del (A-a)O2
(gradiente alveoloarterial de O2) con moderada hipocapnia.
• La hipoxemia arterial sólo aparece de forma evidente en las
fases avanzadas de la enfermedad, y la hipercapnia, en las
fases finales.
• En las pruebas de esfuerzo es característica la limitación de la
tolerancia al esfuerzo por disnea asociada a hipoxemia
desencadenada por el ejercicio.
¿Cuál es la diferencia entre EPOC y EPID?
• La disnea progresiva y la tos no productiva en
los últimos años a pesar de haber dejado de
fumar o,
• ausencia de una historia de tabaquismo,
• como así la falta de respuesta al tratamiento
tradicional con inhaladores, pueden sugerir
una EPI.
• EPOC tienen un patrón obstructivo mientras
que los pacientes con EPI tienen un patrón
restrictivo.
Complicaciones
• Insuficiencia Respiratoria. (muerte 40% casos)
• Infecciones Respiratorias (bronquiectacias de tracción
+ disminución aclaramiento ciliar + tto.
Glucocorticoide)
• Hipertensión pulmonar (cor pulmonare 70% muerte
30%)
• Trombo embolia pulmonar (3-7% muertes)
• Neumotórax (3,5% de la muertes)
• Micetoma (puede aparecer en pacientes con
sarcoidosis con lesiones pulmonares destructivas de
tipo fibrótico)
 Tratamiento
• Los objetivos fundamentales del tratamiento consisten en evitar
la exposición al agente causal, suprimir el componente
inflamatorio de la enfermedad (alveolitis) y tratar las
complicaciones ( posible en etiología conocida).
• Los fármacos que se utilizaban son glucocorticoides e
inmunodepresores.
• Las indicaciones y la duración del tratamiento varían según el
tipo de EPID
• Los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria pueden
beneficiarse de la oxigenoterapia y de los vasodilatadores.
• Un estudio reciente ha demostrado que el sildenafilo ocasiona
vasodilatación pulmonar y mejoría del intercambio gaseoso.
 Enfoque Kinésico en EPID
Objetivos Generales:
• Mejorar la relación V/Q
• Mejorar mecánica Ventilatoria
• Drenaje bronquial (cuando
corresponda)
• Objetivos específicos:
• Mejorar la relación V/Q
• Ejercicios de palanca y
posicionamiento respiratorio
• Técnica respiratoria de labios
fruncidos
• Mejorar mecánica ventilatoria
• Movilización Diafragmática:
• Respiración Diafragmática
• Ejercicios respiratorios con labios
fruncidos
• Drenaje bronquial (cuando
corresponda)
• Aerosol terapia
• ELPro
• Compresión – Descompresión
• Técnicas de provocación de tos
 QUES LA FIBROSIS PULMONAR
IDIOPATICA
La FPI es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de disnea
y la pérdida progresiva de la función pulmonar 1
•Los síntomas más comunes y debilitantes de la FPI son la tos y la
disnea, que afectan negativamente la calidad de
vida de los pacientes
•La FPI es rara, se presenta sobre todo en adultos mayores y es más
común en hombres que en mujeres
•La mediana del tiempo de supervivencia desde el diagnóstico de la
FPI es de 2 a 3 años

Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; 2. Swigris JJ, et al. Health
Qual Life Outcomes

ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–664; 2. Raghu G. Eur Respir J 2006:27:136–142; 3. Fingerlin TE,
et al. Nat Genet 2013;45:613–620; 4. Baumgartner K, et al. Am J Epidemiol 2000;152:307–315.
ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–664; 2. Raghu G. Eur Respir J 2006:27:136–142; 3. Fingerlin TE,
et al. Nat Genet 2013;45:613–620; 4. Baumgartner K, et al. Am J Epidemiol 2000;152:307–315.
1. Meltzer EB and Noble PW. Orphanet J Rare Dis 2008;3:8; 2. Raghu G, et al. Am J
Respir Crit Care Med 2006;174:810–816.
¿Cuáles son los síntomas de la FPI?
• Los síntomas más comunes de la FPI son la disnea de esfuerzo y la tos seca1
 A menudo los síntomas de FPI se confunden con los de las cardiopatías, enfisema, bronquitis, asma o
EPOC
 >80% de los pacientes presentan rales crepitantes “tipo velcro” que pueden ayudar a que los
médicos realicen un diagnóstico temprano
 En el 25-50% de los pacientes se observan dedos en palillo de tambor
• •Los síntomas extrapulmonares son raros

1. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824;

2. Collard HR, et al. Respir Med 2007:101:1350–1354;
3. ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–664;
4. 4. Borchers AT, et al. Clin Rev Allergy Immunol
• VELCRO:
Cuando se inspira aire se produce un ruido similar al que
se produce al pisar nieve o despegar un velcro, de ahí su
nombre, y si estos sonidos se mantienen tras varias
respiraciones y persisten durante varias semanas en
personas mayores de 50 años "se puede sospechar la
presencia de la enfermedad e iniciar un estudio más
completo mediante técnicas de imagen"
IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PRECOZ
• Diagnosticar precozmente la enfermedad tiene una importancia
crucial cuando hay tratamientos eficaces que presentan una
“ventana de oportunidad” durante la cual se alcanzan unos
resultados óptimos, y que sobrepasada la misma pueden no tener
indicación por ineficacia.
• Este diagnóstico precoz es difícil, ya que en su evolución la FPI
transcurre por un amplio periodo de tiempo en el que no hay
síntomas y posteriormente un periodo en el que, si bien ya hay
síntomas, estos son inespecíficos

Lamas DJ, Kawut SM, Bagiella E, Philip N, Arcasoy SM, Lederer DJ. Delayed access
and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care
Med. 2011;184:842–7.
IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO
PRECOZ
• Actualmente disponemos de medidas que pueden facilitar
el diagnóstico en fases tempranas:
a) Exploración física: presencia de crepitantes
tipo velcro, promocionando una educación
activa entre los profesionales médicos que tienen
contacto con los pacientes en
su fase inicial; y
b) Screening entre la población de riesgo:
 > 50 años,
 fumadores,
 con tos persistente,
 con acropaquias,
 con disnea de esfuerzo y
 con crepitantes tipo velcro a la auscultación
 Retraso en el diagnóstico de la FPI
• Las pruebas de función pulmonar:
• En fases precoces pueden ser normales o mostrar solo una
limitación en la difusión.
• Tienen poca sensibilidad para el diagnóstico de la
enfermedad, siendo útiles en la valoración del pronóstico y
en el seguimiento.
• Si los crepitantes finos, bilaterales (“Velcro”), al final
de la inspiración se mantienen tras varias
respiraciones y persisten durante varias semanas en
personas mayores de 50 años, esto debería hacer
sospechar la presencia de FPI e iniciar el estudio
mediante TCAR.
 Criterios diagnósticos de la FPI
• La guía de ATS/ERS/JRS/ALAT de 2011 se
establecen los criterios diagnósticos de la FPI.
• Para el diagnóstico definitivo se requiere:
a)Exclusión de otras entidades clínicas definidas o
enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de
causa conocida (exposición ambiental u ocupacional,
enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por
fármacos); y
b)Presencia de un patrón histológico de NIU en el examen
del tejido obtenido por biopsia pulmonar quirúrgica, la
evidencia radiológica de patrón NIU en la tomografía
computarizada de alta resolución (TCAR), o ambas.
 TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA DE
ALTA RESOLUCION (TACAR)

• La TCAR es un componente integral

en el diagnóstico de la FPI
• La NIU se caracteriza en la TCAR
por:
 Predominancia basal, sub-pleural,
 Alteraciones reticulares
 Panalización y bronquiectasias por tracción
 Ausencia de alteraciones no coincidentes con
patrón de NIU
 La detección de un patrón de NIU en la TCAR es
altamente indicativa de la presencia de dicho patrón
en la biopsia pulmonar quirúrgica

1. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824;

2. Meltzer EB and Noble PW. Orphanet J Rare Dis 2008;3:8.
 Criterios diagnósticos de la FPI
• Siguen existiendo puntos en los que es difícil llegar a un
diagnóstico preciso.
• El diagnóstico debe ser dinámico, integrado y
multidisciplinario, y en el mismo deben participar
neumólogos, radiólogos y patólogos, sin olvidar la
inestimable participación de los cirujanos torácicos en
aquellos casos en los que se precisa biopsia pulmonar.
• Esta valoración multidisciplinaria consigue aumentar la
precisión diagnóstica, siendo una recomendación
ampliamente aceptada en las guías y consensos para el
diagnóstico de la FPI
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.
 Biopsia pulmonar quirúrgica
• La biopsia pulmonar quirúrgica no es esencial para el diagnóstico de
la FPI, pero es necesaria si la TCAR muestra una posible NIU o es
incompatible con un patrón de NIU
•La biopsia es una técnica invasiva y en algunos pacientes los
riesgos del procedimiento pueden ser mayores que los beneficios
de establecer un diagnóstico seguro de FPI
• La enfermedad pulmonar avanzada, un estado funcional deficiente
y la edad avanzada son contraindicaciones para la cirugía
•Las guías para el manejo de la FPI (2011) recomiendan no
utilizar la biopsia pulmonar transbronquial en la mayoría de los
pacientes

Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824;

2. Meltzer EB and Noble PW. Orphanet J Rare Dis 2008;3:8.
¿Cuál es el curso clínico de la FPI?

Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med

2011;183:431–440; Raghu G, et al. Am J
Respir Crit Care Med 2011
Disminución de la Capacidad Vital Forzada
(CVF) en los pacientes con FPI

• Una disminución de la CVF en los pacientes con FPI

concuerda con la progresión de la enfermedad y es un
predictor de mortalidad 1,2
• En los pacientes con FPI inscritos en los brazos placebo
de los estudios de Fase II/III, la disminución media de la
CVF fue de aproximadamente 150 – 200 ml/año 3–7
1. du Bois RM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1382‒1389;
2. Zappala CJ, et al. Eur Respir J 2010;35:830‒836;
3. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431–440;
4. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365:1079–1087;
5. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–99;
6. Raghu G, et al. Eur Respir J 2013;42:1622–1632; 7. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071–2082.
 Exacerbaciones agudas de la FPI

• Las exacerbaciones agudas de la FPI se definen como el deterioro agudo

de la función pulmonar y la disnea de causa no identificable1
• Consenso publicada en 2007 propuso criterios diagnóstico para la
exacerbación aguda:
Empeoramiento no explicado o aparición de disnea en un plazo de 30 días
TCAR muestra nuevas alteraciones en vidrio esmerilado o condensaciones bilaterales
superpuestas sobre un fondo reticulado o en panal de abejas compatible con un patrón
de NIU
No evidencia de infección pulmonar mediante aspirado endotraqueal o lavado
broncoalveolar (LBA)
Exclusión de causas alternativas, incluida la insuficiencia cardíaca izquierda, la
embolia pulmonar o alguna causa identificable de lesión pulmonar aguda

1. Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:636–

643.
 Incidencia e impacto de las
exacerbaciones agudas en la FPI

• Las exacerbaciones agudas ocurren en alrededor del 5–10%

de los pacientes con diagnóstico de FPI anualmente1
• Las exacerbaciones agudas se asocian con importante
morbilidad y mortalidad; la mortalidad hospitalaria después
de una exacerbación aguda se ha estimado en ≥50% (2,3) y
la mediana del tiempo de supervivencia después de una
exacerbación aguda en 2,2 meses2

1. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824;

2. Song JW, et al. Eur Respir J 2011;37:356–363;
3. Kishaba T, et al. Lung 2014;192:141–143
 Comorbilidades que pueden impactar sobre el
curso de la FPI
• Hipertensión pulmonar 1 • Coronariopatías 6
• Enfisema 2 • Disfunción diastólica 7
• Cáncer pulmonar 3 • Trastornos del sueño 8
• Enfermedad por reflujo • Trastornos psiquiátricos 9
gastroesofágico 4,5 • Obesidad10

1. Patel NM, et al. Chest 2007;132:998–1006;

2. Mejia M, et al. Chest 2009;136:10–15;
3. Daniels CE and Jett JR. Curr Opin Pulm Med 2005;11:431–437; 4. Raghu G. Eur Resp J 2006:27:136–142;
5. Patel S, at al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4063;
6. Kizer JR, et al. Arch Intern Med 2004;164:551–556;
7. Papadopoulos CE, et al. Eur Respir J 2008;31:701–706;
8. Lancaster LH, et al. Chest 2009;136:772–778;
9. Shanmugam G, et al. Psychiatr Clin North Am 2007;30:761–780; 10. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care
 Tiempo de supervivencia con FPI
• La supervivencia promedio desde el diagnóstico de FPI es de aprox. 2-3 años1, 2
• En los EE.UU., un análisis prospectivo de 238 pacientes con FPI mostró que la mediana del
tiempo de supervivencia desde la primera visita a la clínica fue de 2,9 años3

1. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med

2011;183:431–440;
2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med
2011;183: 788–824;
3. 3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med
2001;164:1171–1181
 Tasa de supervivencia con FPI

La tasa de supervivencia
a los 5 años con FPI es
del 20 – 40 %1

1. Kim DS, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285–292;

2. American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2010.
www.cancer.org;
3. Benza RL, et al. Circulation 2009;122:164–172.
EN RESUMEN
• La FPI es una enfermedad rara caracterizada por el empeoramiento
de la disnea y la pérdida progresiva de la función pulmonar
• El patrón radiológico o histopatológico conocido como neumonía
intersticial usual (NIU) es esencial para el diagnóstico de la FPI
• La patogenia de la FPI involucra una cicatrización anormal, que
finalmente se traduce en fibrosis y pérdida de la arquitectura
pulmonar normal
• El curso clínico de la FPI en el paciente individual es impredecible
• La disminución de la CVF se considera un marcador de progresión
de la enfermedad en pacientes con FPI
• Las exacerbaciones agudas de la FPI pueden ocurrir en cualquier
momento durante el curso de la enfermedad y se asocian con
importante morbilidad y mortalidad
 Guías de tratamiento para la FPI
• Las guías clínicas proporcionan a los
médicos las mejores recomendaciones
prácticas para el diagnóstico y el manejo
de la enfermedad
•Las guías 2011 basadas en la
evidencia para el diagnóstico y el
manejo de la FPI, fueron publicadas
conjuntamente por cuatro organismos
internacionales
•Estas guías incluyen
recomendaciones sobre:
–Tratamientos farmacológicos
–Tratamientos no
farmacológicos
–Enfoques de cuidados
paliativos
OPCIONES TERAPEUTICAS
 Guías de tratamiento para la FPI
Tratamientos farmacológicos
Pruebas insuficientes para apoyar el uso de cualquier tratamiento
farmacológico específico

Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824