Lisander García Villar

La expresión de la óxido nítrico sintasa inducible específica

del hígado es suficiente para causar resistencia hepática a la
insulina e hiperglucemia leve en ratones.

Además de ser un importante

mediador de la inflamación, juega un
papel importante en la resistencia a la
insulina inducida por la obesidad. La
inhibición de iNOS por disrupción
génica o inhibidores farmacológicos
revierte o mejora la resistencia a la
insulina inducida por la obesidad en el
músculo esquelético y el hígado en
ratones.
 Sin embargo, se desconoce si la expresión aumentada de iNOS
es suficiente para causar resistencia a la insulina in vivo. Para
abordar este problema, generamos ratones iNOS transgénicos
(L-iNOS-Tg) específicos del hígado, en los que la expresión del
transgén, iNOS, está regulada por el promotor de albúmina de
ratón.

Ratón L-iNOS-Tg
Exhibieron alteración de la
supresión de la producción de
glucosa hepática inducida por la
insulina, en comparación con los
compañeros de camada de tipo
salvaje (WT).
Discusión
La fosforilación estimulada por
insulina del receptor de insulina
sustrato-1 (IRS-1) y -2, y Akt se
atenuó significativamente en el
hígado, pero no en el músculo
esquelético, de los ratones L-
iNOS-Tg en relación con los
ratones WT sin cambios en la
fosforilación del receptor de
insulina.

Además, la expresión de iNOS

específica del hígado anuló la
fosforilación estimulada por la
insulina de la glucógeno sintasa
quinasa B, forkhead box O1 y
mTOR (mammalian target
ofrapamicina), sustratos
endógenos de Akt, junto con una
mayor S-nitrosilación de Akt en
relación con los ratones WT.
Discusión

Sin embargo, la expresión del

receptor de insulina, IRS-1,
IRS-2, Akt, glucógeno sintasa
quinasa-3B, forkhead box O1,
proteína-tirosina fosfatasa-
1B, PTEN (fosfatasa y
homólogo de tensina) y p85
phosphatidylinositol 3-kinase
fue no alterado por iNOS
transgenes.
 Discusión
La hiperglucemia se asoció con
una actividad elevada de
glucógeno fosforilasa y una
menor actividad de glucógeno
sintasa en el hígado de ratones
L-iNOS-Tg, mientras que la
fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, glucosa-6-
fosfatasa y la expresión del
coactivador-1A del receptor G
activado por proliferador no se
alteraron.
 Discusión

Estos resultados indican claramente

que la expresión selectiva de iNOS
en el hígado causa resistencia a la
insulina hepática junto con la
señalización alterada de la insulina,
que conduce a hiperglucemia e
hiperinsulinemia. Nuestros datos
destacan un papel fundamental
para iNOS en el desarrollo de la
resistencia a la insulina hepática y
la hiperglucemia.