FARMACODINAMIA

Dr. Fernando Jaramillo Juárez

Centro de Ciencias Básicas
Universidad Autónoma de Aguascalientes
 INTRODUCCIÓN

• Con relación al nacimiento de la farmacología como

ciencia y de la farmacodinamia como una de sus áreas
de estudio, es importante señalar que:

1. El estudio sistemático de los fármacos comenzó en 1806,

cuando el boticario alemán Friedrich Wilhelm Serturner
aisló del opio unos cristales amargos e incoloros, a los
que acertadamente llamó “el elemento narcótico
específico del opio”.
2. En 1841, el médico inglés James Blake, utilizando
sustancias químicamente afines, estableció que la
estructura química de los fármacos determina su efecto
sobre el organismo. También demostró que los
medicamentos son eficaces solamente cuando alcanzan
un tejido sensible.
3. En los inicios del siglo XX, el químico alemán Ehrlich y
el fisiólogo inglés Langley, trabajando de manera
independiente, concluyeron que “para que una
sustancia bioactiva produzca su efecto, debe
combinarse con un componente especial de la célula: la
sustancia receptora”.
 FARMACODINAMIA

“La farmacodinamia es la rama de la farmacología que estudia los mecanismos

de acción, las acciones y los efectos de los fármacos sobre los seres vivos”.
 FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECÍFICOS

• Estos compuestos, a pesar de tener estructuras diferentes, inducen un mismo efecto

farmacológico: deprimen al sistema nervioso central, produciendo anestesia general.
•Asimismo, su potencia como anestésicos se relaciona directamente con su coeficiente
de partición lípido/agua.
 FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECÍFICOS

“Estos compuestos tienen estructuras químicas muy semejantes. Sin embargo, pequeñas
modificaciones en su grupo amino terminal modifican notablemente su actividad
biológica”.
 CARACTERÍSTICAS
FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE
ESPECÍFICOS
1) Actúan a dosis muy bajas.
2) Presentan características estructurales comunes y
la estructura básica, presente en todos ellos, se
relaciona con la acción biológica que producen.
3) Pequeños cambios en la estructura química
pueden modificar su actividad farmacológica,
obteniéndose así compuestos con actividad
semejante o antagónica.
FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE
INESPECÍFICOS
1) Actúan a dosis relativamente altas.
2) Tienen estructuras químicas diferentes, sin
ninguna relación entre sí, y producen efectos
biológicos semejantes.
3) Pequeñas modificaciones en su estructura
química no producen alteraciones acentuadas en la
acción biológica.
FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECÍFICOS
-MECANISMOS DE ACCIÓN-
CATEGORÍA FÁRMACO
Anestésicosgenerales Oxido nitroso, Ciclopropano
Halotano, Éter
Metoxiflurano, Isoflurano
Diuréticos osmóticos Manitol
Antiácidos Hidróxido de aluminio
Hidróxido de magnesio
Bicarbonato de sodio
Carbonato de calcio
Laxantes formadores Carboximetilcelulosa
de bolo Salvado
Semilla de psillum
MECANISMO DE
ACCIÓN
Alteran la fluidez de las
membranas celulares de las
células nerviosas
Eliminación renal de agua
por ósmosis
Neutralizan a los iones de
hidrógeno (H+) producidos
en exceso durante la
hiperacidéz gástrica
Estimulan el peristaltismo
intestinal por aumento de la
masa fecal
 RECEPTORES DE LOS FÁRMACOS

- Se ha postulado que para ejercer su acción, los fármacos estructuralmente específicos

requieren acoplarse con un receptor celular porque la especificidad de sus acciones permite
establecer una reacción de este tipo:
F + R ↔ FR* Efecto
- Por lo tanto, el receptor representa la estructura complementaria, localizado en el sitio de
acción, que interacciona con el fármaco para generar una respuesta biológica.

* La unión fármaco-receptor involucra uno

o varios tipos de enlaces débiles como:
atracción iónica, puentes de hidrógeno,
fuerzas de Van der Waals, etc. Por ello, la
unión del fármaco con su receptor es de
naturaleza reversible, en la mayoría de los
casos.
 RECEPTORES DE LOS FÁRMACOS

* La existencia de los receptores se propuso como consecuencia de tres características

fundamentales en la forma de actuar de los fármacos estructuralmente específicos:
1) Capacidad de generar respuestas biológicas a concentraciones muy bajas.
2) Especificidad química, es decir, la producción de efectos diferentes por los isómeros
ópticos de un mismo compuesto.
3) Especificidad biológica, esto es, los efectos diferentes producidos por un mismo fármaco
en regiones distintas del organismo, ejemplo: la acetilcolina relaja al músculo liso de las
arterias y contrae al músculo liso del intestino.
 RECEPTORES DE LOS FÁRMACOS

Relajación del músculo liso vascular mediada por acetilcolina

 RECEPTORES DE LOS FÁRMACOS

- El concepto de receptor fue establecido Ehrlich y Langley:

a) En 1905, Langley introdujo el término “sustancia receptora específica” para designar a
la región de la unión neuromuscular en donde actúan la nicotina y el curare
b) Posteriormente, en 1913, Erlich acuñó el término “receptor” basado en la observación de
que algunos compuestos orgánicos sintéticos tenían efectos antiparasitarios selectivos,
mientras que otros de estructura química semejante carecían de efecto.
* Erlich es autor de la frase “corpora non agunt nisi fixata” (las sustancias no actúan si no
se fijan).
 TEORÍAS ESTABLECIDADAS PARA EXPLICAR LAS
ACCIONES DE LOS FÁRMACOS
* Históricamente, se han propuesto las siguientes teorías para explicar la activación de los
receptores y el efecto producido a causa de ello: 1) Teoría de la ocupación, 2) Teoría de la
velocidad, 3) Teoría del ensamble inducido y 4) Teoría de la alteración macromolecular.
* La primera de ellas es la que hoy en día se conoce mejor. La teoría de la ocupación fue
formulada por Clark y Gaddum y postula lo siguiente: la intensidad o magnitud del efecto
farmacológico es directamente proporcional al número de receptores ocupados por los
fármacos.

* El efecto máximo de un fármaco se

presenta cuando todos los receptores
están ocupados.

Relación entre la magnitud del efecto de un fármaco y

su concentración en el sitio de acción (biofase).
 AFINIDAD Y EFICACIA DE LOS LOS FÁRMACOS

* La Teoría de la Ocupación guarda una relación estrecha con sus postulados cuando la interacción
fármaco-receptor es idéntica para los fármacos analizados, es decir, cuando todos ellos a pesar de las
diferencias de dosis son capaces de producir una respuesta máxima.
* Sin embargo, ciertos fármacos (como sucede con algunos derivados de la acetilcolina) no producen
una respuesta máxima por más que se incremente la dosis. En estos casos se encuentra que el efecto
biológico no se relaciona con la ley de acción de masas.

Efecto de tres agonistas sobre la frecuencia cardiaca expresada en: (A)

porcentaje del efecto mayor y (B) porcentaje del efecto máximo de cada
fármaco.
 AFINIDAD Y EFICACIA DE LOS LOS FÁRMACOS

* Para explicar estas incongruencias, Ariëns y Stephenson propusieron modificaciones a la Teoría de la

Ocupación. Según estos autores, la interacción del fármaco con su receptor comprende dos fases:
1) La formación del complejo fármaco receptor. Para ello, se requiere que el fármaco tenga afinidad
por su receptor, es decir, debe existir complementariedad entre ambas estructuras.
2) La generación del efecto. El fármaco debe ser capaz de modificar la conformación estructural del
receptor y de producir un estímulo conveniente que se traduzca en un efecto. Esta propiedad del
fármaco fue llamada actividad intrínseca por Ariéns y eficacia por Stephenson.

F + R ↔ FR Efecto
FASE 1 FASE 2

• Por lo tanto, los requisitos esenciales de un fármaco para que sea biológicamente activo son:
tener afinidad y actividad intrínseca.
• Los fármacos con actividad intrínseca baja o nula pueden ser utilizados para antagonizar los
efectos de sustancias endógenas o de fármacos dotados de actividad intrínseca mayor.
 FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

* De acuerdo con la Teoría de la Ocupación, los fármacos se clasifican en:

a) Agonistas: sustancias que se combinan con los receptores y generan una respuesta o efecto.

F + R ↔ FR Efecto
Estos fármacos tienen afinidad (capacidad para combinarse con el receptor) y actividad intrínseca o
eficacia (capacidad para generar una respuesta).

b) Antagonistas: fármacos que se combinan con los receptores pero son incapaces de generar una
respuesta.

F + R ↔ FR …. (no hay efecto)

Esto significa que la estructura molecular de estos fármacos reúne los requisitos necesarios para
combinarse con los receptores (tienen afinidad), pero son incapaces de producir una respuesta porque
carecen de eficacia.
Por lo tanto, la acción de los fármacos antagonistas se deriva del bloqueo que ejercen sobre los
receptores, evitando la activación temporal de estas estructuras por las sustancias endógenas o por
los fármacos agonistas.
 ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES

* Experimentalmente, ha sido encontrado que

la unión del agonista con el receptor produce
un cambio en la estructura conformacional del
receptor, lo que induce en el interior de la
célula algunas reacciones fundamentales como
las siguientes
1) La activación o inhibición de enzimas que
produce, por ejemplo, la formación de AMPc o
alguna otra transformación del ATP. Esto
modifica el metabolismo de la célula
produciendo, a su vez, otros efectos como la
síntesis y liberación de moléculas bioactivas.
2) La formación de canales en la membrana
de la célula, es decir, un cambio en la
conformación de proteínas de la membrana lo
que aumenta la permeabilidad para ciertos
iones.
3) La liberación de Ca++ en el interior de la
célula lo que genera, entre otras cosas, la
contracción del músculo esquelético.
 ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES

* En ciertos casos, los mecanismos antes descritos

pueden estar ligados unos a otros: por ejemplo, el
contenido de AMPc en las células cardiacas se
relaciona con la concentración de iones de Ca++.

La siguiente figura ilustra algunos de los mecanismos ya descritos:

 COMUNICACIÓN CELULAR Y MENSAJEROS QUÍMICOS
* Las células se comunican entre sí a través
de mensajeros químicos. En la membrana
existen tres tipos de comunicación
intercelular mediada por estos mensajeros:

1) Comunicación neural, en la cual los

neurotransmisores son liberados en las
sinapsis de las células nerviosas y actúan
sobre la célula postsináptica,
interaccionando con su receptor.

2) Comunicación endocrina, mediante la

cual las hormonas y los factores del
crecimiento llegan a las células a través de
la sangre.

3) Comunicación paracrina, a través de la

cual los productos celulares difunden en el
líquido extracelular para afectar a las
células vecinas.
 COMUNICACIÓN CELULAR Y MENSAJEROS QUÍMICOS

* La mayoría de los ligandos

(sustancias agonistas) se unen a los
receptores de la superficie celular y
muchos de ellos desencadenan la
liberación de mediadores intracelulares
(como el AMPc y el diacilglicerol),
sustancias que inician cambios en la
función celular.
* Por ello, los ligandos extracelulares se
denominan “primeros mensajeros” y
los mediadores intracelulares son
llamados “segundos mensajeros”.
 COMUNICACIÓN CELULAR Y MENSAJEROS QUÍMICOS

* La mayoría de los ligandos

(sustancias agonistas) se unen a los
receptores de la superficie celular y
muchos de ellos desencadenan la
liberación de mediadores intracelulares
(como el AMPc y el diacilglicerol),
sustancias que inician cambios en la
función celular.
* Por ello, los ligandos extracelulares se
denominan “primeros mensajeros” y
los mediadores intracelulares son
llamados “segundos mensajeros”.
 COMUNICACIÓN CELULAR Y MENSAJEROS QUÍMICOS

PRIMER MENSAJERO ACCIÓN

La acetilcolina actuando sobre sus Apertura o cierre de los canales

receptores nicotínicos. iónicos en la membrana celular.

Hormonas tiroideas, ácido retinoico y Activación de receptores localizados

hormonas esteroides. en el núcleo para aumentar la
transcripción del ARNm.

La angiotensina II y la vasopresina Activación de la fosfolipasa C con la

actuando sobre los receptores V1. producción intracelular de DAG, IP3 y
otros fosfatos de inositol.
SÍNTESIS Y NIVELES DE BLOQUEO DE
ANGIOTENSINA II

IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

ARA-II: antagonistas de receptores de angiotensina II (bloquean receptores AT1)

 RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

RECEPTOR DISTRIBUCIÓN EFECTOS

* Riñones a) Regulación de la presión arterial

* Corazón b) Estímulo de la síntesis de hormonas
AT1 * Vasos sanguíneos c) Estímulo del transporte de iones en riñón y
* Glándulas adrenales corazón
* Sistema Nervioso d) Inducción de hiperplasia e hipertrofia celular
Central e) Estímulo del crecimiento celular (músculo liso
de vasos sanguíneos y corazón)

(Brown, 1981; Baker et al, 1992; Itoh et al, 1993)

* Tejidos fetales Funciones específicas poco estudiadas
AT2 * Placenta Experimentalmente, se ha demostrado que ejerce
* Distribución funciones antiproliferativas y de apoptosis.
restringida en adultos
(Timmermans, 1993; Nakajima, 1995)
 RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

Vías de señalización intracelulares activadas por la Ang II.

 FÁRMACOS Y LIBERACIÓN DE RENINA

FÁRMACOS EFECTO

* Diuréticos de asa Estimulan la liberación de renina al

bloquear, en parte, la reabsorción de NaCl
en la mácula densa.
* AINES Inhiben la síntesis de prostaglandinas y
disminuyen así la liberación de renina.

* Inhibidores de la ECA Bloquean los mecanismos de

* Bloqueadores de receptores AT1 retroalimentación negativa (de asa corta y
* Inhibidores de la renina de asa larga), incrementando con ello la
liberación de renina.
 RECEPTORES MEMBRANALES Y PROTEÍNAS G

* El receptor membranal no traduce

por sí solo la señal recibida cuando es
estimulado por un ligando o agonista.
* Una vía común para traducir esa
señal en un efecto biológico es la vía
de las proteínas G, moléculas
intracelulares llamadas así por su
capacidad para unirse con nucleótidos
de guanina (difosfato de guanosina o
GDP y trifosfato de guanosina o GTP).
* Las proteínas G acoplan a los
receptores de la superficie celular con
unidades catalíticas que aceleran la
formación intracelular de los segundos
mensajeros, o acoplan a los receptores
directamente con los canales iónicos.
 RECEPTORES MEMBRANALES Y PROTEÍNAS G

1) Las proteínas G están constituidas

por tres subunidades: α, β y γ.
2) En condiciones de reposo, la
subunidad α se encuentra enlazada al
GDP, pero cuando un ligando
(sustancia endógena o un fármaco) se
une a un receptor acoplado a una
proteína G, el GDP se intercambia por
GTP y la subunidad α se separa de las
subunidades β y γ, las cuales
permanecen unidas.
3) La subunidad α separada y enlazada
al GTP origina varios efectos
biológicos; por su parte, el complejo
βγ también activa diversos efectores.
4) En seguida, la actividad de la
GTPasa de la subunidad α convierte al
GTP en GDP y esto permite que α se
una nuevamente con las subunidades
βγ y que concluya la activación del
efector
 RECEPTORES MEMBRANALES Y PROTEÍNAS G

* En otras palabras, la unión del

ligando externo con el receptor activa
una proteína G, la cual intercambia
GDP por GTP y el complejo GTP-
proteína activa a otras proteínas en el
interior de las células.
* Cuando la proteína activada es una
enzima, se genera un cambio en la
concentración intracelular de una o
más sustancias químicas denominadas
segundos mensajeros, los cuales
ejercen sus efectos en el citoplasma o
en la parte interna de la membrana
celular.
 ACTIVACIÓN DE PROTEÍNAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROS

- Entre los segundos mensajeros

producidos en el interior de las
células, a causa de la unión de un
ligando externo con su receptor, se
encuentran:
*Monofosfato cíclico de adenosina
(AMPc).
*Monofosfato cíclico de guanosina
(GMPc).
*Trifosfato de inositol (IP3).
Activación de receptores y liberación intracelular de iones de calcio.
*Diacilglicerol (DAG).
El IP3 tiene una vida media de ≈ 7 segundos, luego es degradado
*Ácido araquidónico y sus derivados secuencialmente por fosfatasas a difosfato de inositol (IP2) y a
(prostaglandinas). inositol libre. Finalmente, el inositol y el DAG son utilizados
para sintetizar nuevamente fosfoinosítidos en la membrana
*Óxido nítrico (NO). celular.
 FUNCIONES DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS

* Los segundos mensajeros generan cambios

de corto plazo en la función de las células
mediante mecanismos como: a) la alteración en
la función de las enzimas, b) el
desencadenamiento de la exocitosis y c) la
alteración de la transcripción de los genes.

* Los segundos mensajeros por lo general

activan a las cinasas, enzimas que catalizan la
fosforilación de los residuos de tirosina, serina o
treonina de las proteínas.
 FUNCIONES DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS

SEGUNDO FUNCIONES
MENSAJERO
AMPc * Activación de cinasas y fosforilación de proteínas.
GMPc * Regulación de canales iónicos.
* Regulación de la expresión de genes.

* Aumento de la concentración de Ca++ intracelular y activación de la calmodulina II.

IP3 * Activación de proteincinasas C (PKC´s).
DAG * Efectos específicos: regulación de la función de enzimas, liberación de
neurotransmisores, apertura de canales iónicos, control del crecimiento y diferenciación
celular, percepción sensorial (gusto y olfato), procesos de memoria y aprendizaje.
* El ácido araquidónico y sus derivados (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos)
EICOSANOIDES participan en diversas funciones como: la inflamación, control del sangrado, modulación
del diámetro de los vasos sanguíneos y en la hemodinámica renal.

* Activa guanililciclasas solubles, conduciendo a la formación de GMPc.

* Relajación del músculo liso vascular (vasodilatación).
ÓXIDO NÍTRICO * Regulación de la liberación de neurotransmisores en el SNC.
(ON) * Regulación de la apertura de canales iónicos en miocitos cardiacos (Ca ++) y en células
del músculo liso (K+).
* Aumento de la síntesis de eicosanoides al estimular la actividad de ciclooxigenasas, de
manera directa o a través del GMPc.
 FUNCIONES DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS

Relajación

L-citrulina
Sangre GMPc

L-Arg + SON

Guanilato
Oxido ciclasa
Aumento Nítrico
PAM

Vaso sanguíneo Célula endotelial Músculo liso

Liberación de óxido nítrico y regulación del tono vascular.

 MECANISMOS GENERALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

* Resumiendo, con base en las acciones bioquímicas y fisiológicas de los fármacos, se han
establecido varios mecanismos para explicar su actividad en las células:

1) Modificando la permeabilidad de la membrana plasmática para algunos iones (canales).

2) Alterando los sistemas de transporte de algunas sustancias en las membranas de las células.

3) Interfiriendo con la síntesis de proteínas o con otras actividades metabólicas de las células.

4) Modificando la actividad de las enzimas.

 MECANISMOS GENERALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

* Por lo general, la interacción entre los fármacos y las enzimas o sistemas de transporte origina
una competencia entre el fármaco y el sustrato endógeno normalmente metabolizado o
transportado, dando por resultado la inhibición de la actividad de la enzima o del sistema
acarreador. En el cuadro siguiente se presentan ejemplos de algunos fármacos que actúan por
estos mecanismos:

* INHIBIDORES ENZIMA INHIBIDA EFECTO

ENZIMÁTICOS

- Acetazolamida Anhidrasa carbónica - Diuresis, hipotensión ocular.

- Alopurinol Xantina oxidasa - Inhibición de la síntesis de ácido úrico.
- Heparina Trombina - Inhibición de la coagulación sanguínea.
- Aspirina Ciclooxigenasa - Inhibición de la síntesis de
prostaglandinas ( inflamación).
INHIBIDORES DE SISTEMA DE TRANSPORTE EFECTO
ACARREADORES INHIBIDO
MEMBRANALES
- Cocaína Captación de noradrenalina - Aumento del tono simpático.
- Hidroclorotiazida Transporte renal de Na+ - Natriuresis.
- Digoxina Na+-K+- ATPasa - Estímulo cardíaco.
- Probenecid Transporte de ácidos orgánicos - Disminución de la eliminación renal de
débiles en los túbulos renales penicilinas.