Toxicologia Genetica

Antonio Ferriol Alonso

 Toxicología Genética
• Genotóxicos
• Células
– germinales
– somáticas
• Daño genético depende
– Nivel de exposición
– Distribución
– Detoxificación
 Toxicologia Genetica
• Daño genético produzca • La gran mayoría de los
enfermedad depende de agentes genotóxicos son
– naturaleza del daño inertes en los seres vivos
– capacidad celular de – es a través de las enzimas
reparar o amplificar el metabólicas que las
daño genotoxinas son
– capacidad del cuerpo de transformadas a productos
reconocer y suprimir más reactivos, capaces de
interactuar con diversas
macromoléculas celulares
• proteínas y ácidos
nucleicos
 Toxicologia Genetica
• El compuesto • Los productos reactivos
electrofílico interactua generados a través del
con los átomos metabolismo
nucleofílicos del ADN interactúan con el ADN
– nitrógeno 7 y oxígeno 6 – lesiones premutagénicas
de guanina que en muchos casos se
fijan
• producen mutaciones
puntuales en el ADN
• son eficientemente
reparadas
Los agentes genotóxicos y el daño
genético inducido
 Toxicologia Genetica
• Los mecanismos de • Ambos mecanismos
reparación pueden dependen de
funcionar antes o – la estructura química del
después de la mutágeno (toxico)
replicación del ADN – la cantidad de daño
– Reparan eficientemente inducido
a dosis bajas
– Reparan de
ineficientemente a dosis
altas
Reparacion Defectuosa
Sustancias Genotoxicas
 Toxicologia Genetica
• 1927 Herman Muller
– radiaciones alteran genes
• Drosophila melanogaster
– mutaciones son cambios
en la cantidad, cualidad y
arreglo de los genes
– técnicas para medir la
proporción de mutaciones
• 1942 Charlotte Auerbach
– gas mostaza es mutagénico
– uretano induce mutaciones
• 1962 genetista Joshua
Lederberg
– estudios genéticos para
determinar si sustancias
químicas producen
mutaciones en las células
germinales
– pruebas toxicológicas se
incluyeran ensayos de
mutagénesis, antes de que
los productos salieran al
mercado y se emplearan
masivamente
 Teratogenesis
• 1962 talidomida
– provocó el nacimiento de 10 000 niños malformados en
Alemania, Japón y otros países
– droga sedativa que hace sus efectos nocivos entre los días
35 y 50 del embarazo
• La exposición a radiaciones, las enfermedades virales
(rubeola) y a diversos agentes químicos han mostrado
ser teratógenos durante la organogénesis
• El número de teratógenos químicos conocidos para los
seres humanos es muy reducido
– la mayoría pertenece al grupo utilizado en la quimioterapia
Origenes de malformaciones
embrionarias
 Carcinogenesis
• 1775 Perci val Pott
– inducción de cáncer
provocado por la exposición
crónica a sustancias químicas
– cáncer de escroto en
limpiadores de chimeneas
– comprobó la sensibilidad
individual, ya que no todos
los deshollinadores
desarrollaban cáncer de
escroto
• Siglo XX
– experimentos demostraron
que el alquitrán, que contiene
grandes cantidades de
hidrocarburos aromáticos
policíclicos, genera tumores
– Se demostró que las aminas
aromáticas producen cáncer
de vejiga
– Otros compuestos con gran
potencia carcinogénica
fueron descubiertos durante
los experimentos realizados
para provocar cáncer
experimentalmente
• nitrosaminas
 Carcinogenesis
• La característica más importante de los carcinógenos
químicos es que al llegar al tejido blanco reaccionan
con receptores específicos y dejan una mutacion o
pemutacion duradera, de manera que una sola dosis
puede alterar a largo plazo algunas células
• Dosis sucesivas se suman a los efectos iniciales,
provocando la multiplicación desordenada de las
células y el desarrollo de un tumor
• Un rasgo común de las células cancerosas es que
tienen alterados los mecanismos de división celular
 Radiaciones
• 1895 Röetgen • En 1898 los Curie
– descubre los rayos X – aislaron de la
• 1896 Becquerel pechblenda el radio
• emite partículas alfa, beta
– cristales de uranio y gamma
emiten radiaciones
 Radiaciones
• Las radiaciones de longitud de onda corta no
visibles, como los rayos X y los rayos gamma,
tienen la propiedad de penetrar las células,
ponerse en contacto con los átomos y provocar la
emisión de electrones, convirtiéndolos en átomos
ionizados, como los radicales
• Al atravesar las células, las radiaciones ionizantes
se ponen en contacto con los átomos y moléculas
nucleofílicas y les arrancan electrones, de modo
que las moléculas así ionizadas son incapaces de
realizar sus funciones normales
 Radiaciones
• Los efectos biológicos de las radiaciones están
relacionados con el tipo de radiación y con la
dosis
• Las radiaciones son agentes directos, ya que son
capaces de interactuar con las macromoléculas
celulares en general y con los ácidos nucleicos en
particular, provocando roturas en la doble hélice
y en los cromosomas, lo cual altera la estructura
original
 Radiaciones
• Las fuentes naturales de radiaciones ionizantes
– radiaciones cósmicas
– radionúclidos en la corteza terrestre
– radioisótopos
• Los minerales radiactivos constituyen la fuente
principal de radiaciones naturales, y entre ellos
los más importantes son
– potasio 40; vida media 1.3 x 10 9 años
– uranio 238; vida media 4.5 x 109 años
• significa que estos minerales han estado siempre presentes
en la Tierra
 Radiaciones
• El radón es la fuente principal de radiación natural
– gas producto del decaimiento de materiales radiactivos
• es inestable por tanto emite rayos alfa
– este gas se encuentra en grandes cantidades en los
hogares mal ventilados en los cuales se emplea calefacción
o aire acondicionado
• Las radiaciones ionizantes artificiales es producto de
actividades humanas
– se incluyen las que resultan de los ensayos nucleares
– las radiaciones producto del manejo de material radiactivo
– las recibidas con fines médicos y terapéuticos
 Radiaciones
• Rayos X con fines • Las anomalías más
diagnosticos frecuentes que se
• La exposición a inducen al irradiar
radiaciones ionizantes embriones in
puede producir cáncer útero están
– más frecuente la – la microcefalia
leucemia – las cataratas
• exposición a dosis altas – la hidrocefalia
 Radiaciones
• 1945 y 1983 - 1 500 explosiones nucleares
– produciéndose grandes cantidades de sustancias
radiactivas
– Se depositarán en la superficie de la Tierra y
entrarán a la cadena alimenticia a través de los
moluscos, de las raíces de las plantas, se
depositarán…
• La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol
– la mayor parte no entra a la Tierra
• es absorbida en la estratosfera por el ozono
 Radiaciones
• Los rayos ultravioleta interactúan con las
proteínas y los ácidos nucleicos
• Producen dimerizacion de pirimidinas
– este efecto se repara eficientemente
• La alta incidencia de cáncer de piel se ha asociado
a exposiciones prolongadas a la luz ultravioleta
– suntan
– destrucción de la capa de ozono
• Reducción del 5% del ozono incrementaría un
20% la frecuencia de cáncer de piel
Efectos geneticos de la luz ultravioleta
 La Mutacion UV se Repara
• Los efectos genéticos de la luz ultravioleta
permitió descubrir los procesos enzimáticos
de reparación del DNA
• Fotoreactivacion
– La enzima reparadora depende de la luz
• repara el dímero en ADN
• El proceso de corrección de dímeros también
se logra por enzimas que operan en la
oscuridad
Xeroderma Pigmentosa
Compuestos Quimicos Genotoxicos
• Siglo XVIII Revolución Industrial
– produccion masiva de maquinaria, productos
químicos
• Se calcula que la industria ha generado alrededor
de 100 000 productos y que ingresan al mercado
cada año cerca de 2 000 productos nuevos
• Muchas de estas sustancias tienen un potencial
toxico al ponerse en contacto con los seres vivos
 Genotoxicidad de Pesticidas
• Piretreno
• Sales de diversos metales
para controlar plagas
• Aunque los pesticidas
suelen ser selectivos para el
organismo que combaten
– son toxicos (menor grado)
para otras especies
• En el humano son tóxicos
por
– envenenamiento accidental
agudo
– por exposiciones crónicas
• Nicotina
• Trabajadores expuestos
ocupacionalmente
• Los humanos estamos
expuestos a los pesticidas
– residuos en los alimentos
• Hay diversas clases de
pesticidas, y entre éstos
están
– Insecticidas
– Raticidas
– Acaricidas
– Herbicidas
 Genotoxicidad de Pesticidas
• Muchos insecticidas, tanto organoclorados
como organofosforados, son mutagénicos ya
que inducen micro y macro lesiones en el ADN
• DDT (diclorodifeniletilico)
• Los pesticidas organofosforados, como el
paratión, son mucho más tóxicos que los
organoclorados
– Sus efectos suelen acumularse en los organismos
sometidos a exposiciones agudas y crónicas
 Genotoxicidad de Metales
• La exposición a diversos metales en dosis
altas, por fuente alimenticia, por inhalación o
por el agua, se debe a las altas
concentraciones naturales, a la contaminación
de las fuentes, al empleo de utensilios de
cocina metálicos, a la persistencia y
bioconcentración de metales empleados como
pesticidas
 Genotoxicidad de Metales
• La exposición ocupacional de los obreros
metalúrgicos correlaciona con el desarrollo de
neoplasmas
• Relacion entre los niveles elevados de metales
en la atmósfera (residuos industriales) con el
desarrollo de enfermedades crónicas y
degenerativas
 Genotoxicidad de Metales
Cadmio Cromo
• Mutagénicos y carcinogénicos • A dosis altas interactúa con
• Usado en la industria durante la el ADN produciendo
elaboración de – micro y macro lesiones
• Pigmentos
– sarcomas
• Insecticidas
– carcinomas
• Emisiones de los motores
– adenocarcinomas
• Humo del cigarro
 Genotoxicidad de Metales
Plomo Mercurio
• Se encuentra en la • Eficientemente
atmósfera en cantidades transformado en los seres
elevadas vivos
– zonas urbanas
• Se conocen varios casos de
• El tetraetilo de plomo es un
intoxicación en humanos
antidetonante de gasolina
en los carros por metil-mercurio,
– consumo de pescados
• Interfiere con la biosíntesis
contaminados
del grupo hemo de las
hemoglobinas
– compite con el hierro
Metal Efecto genotóxico
• Arsénico • Cáncer de piel, efectos
sobre la reproducción,
• Cadmio mutagénico
• Mutagénico, sarcomas.
• Cromo • Cancer pulmonar,
mutagénico
• Carcinoma nasal,
• Niquel mutagénico
• Anemia, linfomas,
• Plomo carcinomas y sarcomas
renales, mutagénico
 Genotoxinas Naturales
• Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales
naturales más potentes que se conocen desde
el punto de vista genotóxico
• Cantidades tales como micromoles producen
mutaciones puntuales y cromosómicas
• Las aflatoxinas son micotoxinas producidas
por el hongo Aspergillus flavus
– hongo que crece en los granos almacenados
 Genotoxinas Naturales
• La aflatoxina B1 es un potente carcinógeno del hígado
• En la dieta de algunos países africanos llegan a
encontrarse mayor concentracion de la micotoxina
– lo que explica la alta incidencia de cáncer hepático en esos
países

• La aflatoxina B1 requiere ser metabolizada; el producto

intermedio, un epóxido, se une covalentemente a
proteínas y ácidos nucleicos
– este metabolito intermedio es el responsable de la
necrosis del hígado