Diabetes Mellitus

Apa yang sebaiknya

anda tahu

Budi Enoch DSPD

DM  is a syndrome with disordered metabolism
and inappropriate hyperglycemia due to either a
deficiency of insulin secretion or to a
combination of insulin resistance and inadequate
insulin secretion to compensate
 Tissue insensitivity to insulin has been noted in
most type 2 patients irrespective of weight and
has been attributed to several interrelated
factors. These include a putative (and as yet
undefined) genetic factor, which aggravated in
time by additional enhancers of insulin resistance
such as aging, a sedentary life-style, and
abdominal-visceral obesity. In addition, there is
an accompanying deficiency in the response of
pancreatic β cells to glucosa
 Both the tissue resistance to insulin and the
impaired β cells response to glucosa appear to
be further aggravated by increased
hyperglycemia (glucosa toxicity), and both
defect are ameliorated by treatment that
reduces the hyperglycemia toward normal
 Obese type 2 :
- most common (diabesiti)
- insensitivity to endogenous insulin
 Non obese type 2 :
- show an absent or blunted early phase of
release in response to glucose
- generally respond to appropriate therapeutic
supplements of insulin
 Natural History of Type II DM
obesity Impaired diabetes Uncontrolled
glucosa hyperglycae
tolerance mia

pp

n
120
mgr%

-20 -10 0 +10 +20 +30

Years of diabetes
 Natural History of Type II DM
obesity Impaired diabetes Uncontrolled
glucosa hyperglycae
tolerance mia
Relative β cells function

Insulin resistance

100%

Decline β cell Insulin level

function

-20 -10 0 +10 +20 +30

Years of diabetes
 Tentang DM type 2
 Prevalensi meningkat diseluruh dunia
 Diperkirakan naik 3% pertahun
 Diperkirakan 210 juta orang pada 2010
 Lebih ½ kenaikan didaerah Asia-Pasifik dimana
pada 2030, 7 dari 10 negara tertinggi kasus
didaerah tersebut dengan angka tertinggi
dipimpin oleh India & China
 Kenaikan itu karena meningkatnya prevalensi
obesitas (diabesiti), terutama obesitas
sentral, suatu resiko independen yang penting
untuk terjadinya DM dan komplikasi kardio-
vaskuler
 Prevalensi DMT2 di Indonesia
 Prevalensi meningkat sesuai dengan
perubahan gaya hidup !
 Koja Utara, Tg Priok (1982) 1,7 %
 Kayu Putih, Jakarta Utara (1992) 5,7 %
 Abadi Jaya, Depok (2001) 13,6 %

(Sarwono W, Simposium Endokrin Klinik V, 2004)

 Tahun 2020
 Penduduk Indonesia diatas usia
20 tahun 178.000.000 orang
dimana
7.000.000 orang (4%) adalah
penderita DM tipe 2
 U.S. Hospitalization for Chronic
Complications of Diabetes
Others4%
Ophthalm 4%
Neurol 6%

Renal 9%

Cardiovasc 77%
Two-Thirds of People with Diabetes Die
of Cardiovascular Disease

 Among diabetics, macrovascular complications, (incl.

CHD, stroke and peripheral vascular disease), are
the leading causes of morbidity and mortality.

CHD, stroke & peripheral

67% vascular disease
Other

Causes of mortality in
people with diabetes
Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.
 Two Faces of Diabetes

Metabolic disease Cardiovascular disease

Glycemic control Control of
Metabolic Syndrome

Treatment ?
 Mortality from CVD is High in
Type 2 Diabetes
100

80
Survival (%)

60

40
No diabetes and no previous MI (n = 1304)
Diabetes and no previous MI (n = 890)
20
No diabetes and previous MI (n = 69)
Diabetes and previous MI (n = 169)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Year
Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: 229–34.

Error bars indicate 95% CI

 Type 2 Diabetes Mellitus:
the Tip of the Iceberg

Stage III
Type 2
DM

Macrovascular Postprandial Microvascular

Stage II complications plasma glucose complications
IGT Glucose
production
Metabolic Syndrome
Glucose transport
Insulin secretory deficiency
Lipogenesis Atherogenesis
Stage I TG
Obesity Hyperinsulinaemia
Normal HDL
Insulin Resistance
glucose
Waist–hip ratio Hypertension
tolerance
Diabetes genes
 Trend baru dalam
pengukuran gaya hidup
 Pentingnya diet dan olahraga dalam
pencegahan dan terapi DMT2 tidak
terbantahkan
 Overweight dengan gagal GT yang diberi diet
hipokalori, rendah lemak, karbohidrat yang
50% nya dari yang kaya serat disertai dengan
latihan teratur akan menurunkan resiko
terjadinya DMT2 sebesar 58% dalam 3 tahun
 Intervensi gaya hidup akan menurunkan GDP
dan HbA1c yang sejalan dengan penurunan BB
 rekomendasi diet
 Kaya ‘whole grains’, sayur dan buah
 < 10% asam lemak jenuh
 20% monounsaturated dan
polyunsaturated asam lemak
 20% protein
 ADA : karbohidrat dan asam lemak
monounsaturated bersama harus
mencakup ± 60-70% masukan energi
 alternatif diet
 Atkins diet : tinggi lemak dan protein dan
rendah karbohidrat  menurunkan BB 2 kali
lebih rendah dalam 3-6 bulan dibanding
konvensional. Tetapi pada follow up 12 bulan,
penurunan BB sama
 Zone (high protein) diet : 40% karbohidrat,
30% protein, 30% lemak (terutama
monounsaturated)  hasil sama dengan Atkins
diet
 Joslin Diabetes clinic : DMT2 obese diberi 40%
kalori dari karbohidrat, 20-30% protein (tidak
pada nefropati), 30-35% lemak (terutama
monounsaturated dari sayur dan ikan
 olahraga
 Moderate intensity exercise
 Jalan cepat, minimal 30 menit perhari
 Atau 150 menit perminggu
 Interval diantara latihan harus < 72 jam
 Terbukti meningkatkan sensitifitas insulin
dan menurunkan HbA1c yang tidak
tergantung pada penurunan BB, menurunkan
TD, TG, cholesterol, disfungsi endotel,
disfungsi diastol dan adipositas viseral
 penanganan
diabetes mellitus type 2
Kadar glukosa darah sewaktu* dan puasa* sebagai
patokan penyaring dan diagnosis DM (mg/dl)

Bukan Belum pasti DM

Kadar gula darah DM DM
Sewaktu
plasma vena < 110 110 - 199 >200
darah kapiler < 90 90 - 199 > 200

Puasa
plasma vena < 110 110 - 125 >126
darah kapiler < 90 90 - 109 > 110

* metoda enzimatik Konsensus pengelolaan DM tipe 2.PERKENI.2002

 Treatment Objectives
of Diabetes Mellitus
* Relief of symptoms
* Improvement of quality of life
* Prevention of acute and chronic
complications
* Reduction of mortality and morbidity
* Reduction of burden and side effects of
treatment
Heine RJ Current perspective 2000
 Diagnosis

Pilar Pengobatan
I II III IV

edukasi Aktifitas nutrisi obat

fisik

Edukator Dokter
 DMT2 BB tak lebih

Penyuluhan menyeluruh & modifikasi gaya hidup

Insulin secretagouges
TERUSKAN

Kombinasi 2 OHO
IS + PGα / B / T

Kombinasi 3 OHO OHO + Insulin Insulin

IS + PGα + B / T

Kombinasi 4OHO IS OHO + Insulin Insulin

+ PGα + B +T

Insulin

 Sasaran tercapai  Sasaran tak tercapai Penilaian 2-4 minggu

 Major Classes of Medications

1. Drugs that sensitize the Thiazolidinediones

body to insulin and/or Biguanides
control hepatic glucose
production

2. Drugs that stimulate the Sulfonylureas

pancreas to make more Meglitinides
insulin

3. Drugs that slow the Alpha-

glucosidase
absorption of starches inhibitors
 Sites of Action of Current OAD
GLUCOSE ABSORPTION

INTESTINE

-glucosidase inhibitors
GLUCOSE
PRODUCTION PERIPHERAL GLUCOSE
UPTAKE & UTILIZATION
LIVER
Glucose
MUSCLE
Biguanides
Thiazolidinediones ADIPOSE TISSUE

Thiazolidinediones
INSULIN SECRETION Biguanides
Sulphonylureas
Meglitinides
PANCREAS Modified: Ann Intern Med 1999;131:281
 Generasi Sulfonilurea
Berikatan pada SUR1 subunit 65
kD, reseptor ini terutama terdapat
Berikatan pada SUR1 di pankreas

subunit 140 kD, reseptor 1994

ini terdapat di pankreas, Generasi ke-3 SU:
jantung, hati, pembuluh Glimepiride
darah
1969
Generasi ke-2
SU:
-Glibenclamide
1955
-Glipizide
Generasi ke-1 SU:
-Gliclazide
-Tolbutamide
-Gliquidone
-Chlorpropamide
 Sulphonylureas

Have been a mainstay of type 2 diabetes

treatment for > 40 years
Bind to an SU receptor (SUR) on the b-cell
which leads to depolarisation of b-cell
membrane and stimulates insulin secretion
Potentiate nutrient-induced insulin secretion
Attention : Hypoglycemia
 cara kerja sulfonilurea
 Merangsang sel β pankreas
mengeluarkan insulin
 Meningkatkan sensitifitas sel β
terhadap rangsangan glukosa
 Menurunkan degradasi insulin di hati
 Meningkatkan afinitas insulin pada
reseptor (meningkatkan sensitifitas
insulin)
 Choice of SU in the Management of
Two Faces of Diabetes

SU
?

Metabolic disease Cardiovascular disease

I. Glycemic control II. Control of
) b-cell selective Metabolic Syndrome
b) Insulin mimmetic Cardioprotective

Treatment ?
 I. ) b-cell Selectivity

Mode of Action of Sulphonylurea

at the Islet Cell
 Mode of Action of Sulphonylurea at the Islet Cell
ATP Sensitive
Depola- Ca 2+ Voltage Dependent
risation Ca 2+Channel (VDCC)
K+ Channel
SU
Islet cell
Open
SUR 1 Closed

Ca 2+
ATP
ADP
Glucose Glucokinase
Proinsulin

Metabolism INSULIN

Am. acid
C-PEPTIDE
 Mode of Action of Sulphonylurea at the Islet Cell
ATP Sensitive
Depola- Ca 2+ Voltage Dependent
risation Ca 2+Channel (VDCC)
K+ Channel
SU
Islet cell
Open
SUR 1 Closed

Ca 2+
ATP
ADP
Glucose Glucokinase
Proinsulin

Metabolism INSULIN

Am. acid
C-PEPTIDE
I. b. Insulin-mimmetic Effect of SU
Insulin DIGs
GPI-protein
Mimmetic Effect Insulin Glimepiride
of Glimepiride Non DIG area GPI-PLC

ras non RTK non RTK

raf SOS Grb2
MEKK SHC
caveolin
IRS-1
SYP Grb2
p85
ppII5
MEK PI-3K
p110

MAPK
PKB
Glc
GSK-3b
c-jun PHAS-1 pp90

Glycogen
Transcription Translation Lipid
synthesis
synthesis
GLUT4
GLUT4 Translocation

DIG : detergent-insoluble-glycolipid . GPI-PLC : glycosyl-phosphatidylinositol-phospholipase

C. RTK : receptor tyrosine kinase
Günter-Mülle.Molec Med 2000;6(11): 907-933
II. Cardioprotective Effect of SU
Cardiovascular Effects of Glimepiride (1)
 Glimepiride is one of the K ATP channel inhibitor
 KATP channels exists all over the body including islet cell and
cardiomyocite
 KATP channels are thought to play a role in cardioprotective
mechanism that may be inhibited by SU
 Glimepiride and gliclazide have no such effect because of
its higher islet selectivity compared to glibenclamide
Cardiovascular Effects of Glimepiride (1)
 Glimepiride is one of the K ATP channel inhibitor
 KATP channels exists all over the body including islet cell and
cardiomyocite
 KATP channels are thought to play a role in cardioprotective
mechanism that may be inhibited by SU
 Glimepiride and gliclazide have no such effect because of
its higher islet selectivity compared to glibenclamide
Other Cardiovascular Effects of Glimepiride
(1)

 Glibenclamide inhibits stimulatory effect of diaxozide on

FBF (Forearm Blood Flow), an endothelial function, that
causes vasodilatation
 Glimepiride does not inhibit diaxozide induced
vasodilatation
 Glimepiride as beneficial effect on endothelial function
Other Cardiovascular Effects of Glimepiride
(2)

 Mitochondrial membrane depolarisation caused by

KATP channel opener (nicorandil) was inhibited by
glibenclamide but not by glimepiride1
 Glimepiride prevents the development of
atherosclerosis by inhibiting endothelial cell mediated
LDL oxidation2
 Glimepiride appeared to be a more potent ADP-
induced platelet aggregation inhibitor than gliclazide3
 Glimepiride may be associated with more favourable
LDL-cholesterol profile 4.

1Maddock et al Circulation 2001 2 Shakuto S 2002

3 Siluk Diabetologia 2002 4 Britton ME et al Clin Drug Invest1998
Efek Glimepiride terhadap kadar adiponectin dan TNF-
setelah pengobatan selama 4, 8 dan 12 minggu

Baseline 4 minggu 8 minggu 12 minggu

HbA1c (%) 8,4 ± 1,9 7,5 ± 1,2 6,9 ± 1,0* 6,5 ± 1,0*

BMI (kg/m2) 21,2 ± 2,2 21,2 ± 2,3 21,4 ± 2,1 20,9 ± 1,6

Urine CPR (g/hari)) 68,9 ± 61,3 63,3 ± 76,4 65,0 ± 44,4 53,2 ± 39,5

Adiponectin (g/ml) 6,61 ± 3,06 8,19 ± 3,33 10,2 ± 7,14 -

TNF- (pg/ml) 4,0 ± 2,0 3,0 ± 3,0 2,6 ± 2,5 -

HOMA-IR 2,54 ± 2,25 2,45 ± 1,90 1,69 ± 0,95* 1,49 ± 0,71*

HOMA-ß 35 ± 31 48 ± 37 44 ± 31 53 ± 35

Insulin (µU/ml) 6,5 ± 4,6 7,4 ± 0,1 5,8 ± 2,9 5,5 ± 2,0

Insulin 2 jam (µU/ml ) 15,2 ± 20,8 20,8 ± 20,9 15,9 ± 10,6 12,2 ± 4,9

Tsunekawa T, et al. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance
with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.
 KESIMPULAN
 Efektifitas dan keamanan Glimepiride sudah terbukti
 Glimipiride bekerja lebih spesifik terhadap SUR-1
pada pankreas diharapkan tidak mempunyai efek buruk
terhadap risiko penyakit jantung koroner,
dibandingkan dengan SU generasi sebelumnya.
 Glimipiride juga mempunyai efek mirip insulin terhadap
metabolisme glukosa di jaringan perifer  Membantu
mengatasi keadaan Resistensi Insulin
 Glimepiriede bersifat protektif terhadap kejadian
kardiovaskuler pada penderita DM type 2
 Glimepiride mempunyai efek menguntungkan pada
endothel
 Glimepiride meningkatkan produksi adinopektin yang
merupakan mediator untuk meningkatkan sensitifitas
terhadap insulin
Are ß-cells a therapeutic target for
slowing or preventing disease
progression ?
 metformin
 Melalui jalur perangsangan AMPK sel
(AMP-activated protein-kinase)
 Menurunkan produksi glukosa hati
 Meningkatkan pengeluaran glukosa dari
darah
 Menurunkan FFA dan TG
 UKPDS (1998) dipakai sebagai first line
terapi pada DM awal
 UKPDS :
metformin mempunyai efek superior
pada diabetes-related end-points, all-
cause mortality dan stroke, bila
dibandingkan dengan dengan
sulfonilurea atau insulin
 Sulfonil-urea (SU) secara tradisionil dipakai sbg terapi
pertama pada DM non-obese
 MF ditambahkan kalau SU tunggal gagal untuk menjaga
kadar GD
 Ternyata walaupun sukses pada sebagian kecil kasus,
kebanyakan kombinasi SU ditambah MF gagal menjaga
kadar GD pada kasus yang mempunyai kegagalan
sekunder terhadap SU
 Kalau kombinasi dosis kecil dipakai sejak awal,
dibandingkan dengan dosis tunggal (SU atau MF), succes
rate lebih tinggi dan efektifitasnya lebih lama
 Juga kombinasi memberi efek less hyperinsulinism, less
weight gain, efek pada profil lipid lebih baik dan efek
samping makin berkurang
 UKPDS :
SU dan MF, sendirian atau kombinasi,
tidak dapat mencegah gradual worsening
pada kontrol GD pada kebanyakan DM
tipe 2, dan ini berhubungan dengan
penurunan fungsi sel β yang
berkelanjutan
Untuk menjaga kadar HbA1C < 7%,
beberapa pasien memerlukan terapi
insulin
 UKPDS :
walaupun dengan insulin, hanya 25%
kasus yang dapat memelihara kadar GD
sesudah 9 tahun

Perlukah cara baru untuk

menangani DM tipe 2 ??
Thiazolidinedione
 Insulin Glucose

Insulin
receptor

PPARg RXR
Synthesis GLUT 4
mRNA

PPRE transcription
promoter Coding reg

Modified from Howard L. Foyt et al. Thiazolidinediones. Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, 2nd Ed.
Insulin resistance
Insulin
Glucose

receptor X

PPARg +RXR
X Synthesis GLUT 4
mRNA

PPRE transcription
promoter Coding reg

Modified from Howard L. Foyt et al. Thiazolidinediones. Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, 2nd Ed.
Pioglitazone reduced Insulin resistance
Insulin Glucose

Insulin
receptor

PPARg +RXR
Pio Synthesis GLUT 4
mRNA

PPRE transcription
promoter Coding reg

Modified from Howard L. Foyt et al. Thiazolidinediones. Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, 2nd Ed.
 Pioglitazone & Rosiglitazone
 Both are effective as monotherapy and in
combination with SU or MF or insulin
 Monotherapy : lower HbA1C 1-2%
 Combination with insulin : reduced 30-50%
insulin dosage
 Patient inadequately managed on SU can do well
on combination of SU and Pio/Rosi.
 ± 25% of patient fail to respond to these drugs,
presumably because they are significantly
insulopenic
Efek lain dari perangsangan PPARγ

 Peningkatan mediator insulin sensitifitas seperti

adiponectin dan angiopoietin-like protein-4 (leptin)
 Penurunan kadar FFA
 Menurunkan hipertrigliserilemia PP
 Meningkatkan fungsi endothelial
 Menurunkan hipertensi
 Menurunkan stress oksidatif
 Menurunkan kadar plasminogen activator inhibitor
 Mempunyai efek anti inflamasi
 Mempunyai efek antiatherogenic
 Efek samping Pio/Risoglitazone

 Penambahan berat badan

 Retensi cairan
 Anemia (reversibel), sekunder terhadap adanya
hemodilusi
 Jarang : gangguan faal hati
 Meningkatkan total lemak, tapi terutama
terjadi pada lemak subkutan dibanding intra-
abdomen dan ini bukan merupakan faktor resiko
kejadian kardiovaskuler
 Ada laporan : timbulnya atau eksarbasi CHF dan
edem pedal, sehingga obat ini kontra indikasi
pada dekom kordis fc IV