PROMOCIÓN XLVI

Facultad de Medicina

ÁREA DE CIENCIAS BASICAS

SEGCRUCPIOONIBFARMACOLOGIA
 INTEGRANTES
GRUPO: IB

DOCENTE: Dr. Miguel Soberón Requena

 Calderón Calderón, Roberto • Chacón Ramírez, Christian

 Carranza Carranza, Leidy
 Castañeda Crisolgo, Juan
 Castillo Benites, Mario
 Castillo Calderón ,Yvi
 Castro Carranza, Katia
• Chávez Vásquez, Freddy
• Cipra Reyes, Ricardo
• Cortijo Alfaro, Carla
• Cotera Orbegozo, Sarvia
• Cruz Vegas, Victoria
• De la Cruz Miranda, Noralí
ACONTECIMIENTOS DEL CICLO
CELULAR
 FASES DEL CICLO CELULAR

30´ - 60´

1 – 3 Hs.

10 – 72 Hs.

10 – 20 Hs.
CONTROL DEL CICLO
CELULAR
MECANISMOS DE CONTROL DEL CICLO
CELULAR
ETAPAS DE LA MITOSIS
 Proliferación incontrolada de células y la colonización de
estas a otros territorios, la cual da como resultado final
el inadecuado funcionamiento de la población normal de
células.

 Se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas:

las que se producen en los epitelios (carcinomas), las
que derivan del tejido conectivo (sarcomas), las que
parten de las células de la glía del sistema nervioso
central y asimismo las que se originan de los linfáticos y
de los tejidos hematopoyéticos.
En primer lugar una fase de iniciación, resultado de la
aplicación de una “dosis” única y baja de un
carcinógeno, el cual produce una alteración
estructural en el DNA que conlleva la activación de
un oncogén o la inactivación de un gen supresor.
Es un proceso irreversible y con memoria.
 Una segunda fase de promoción que no requiere
necesariamente la exposición al agente carcinógeno
pero sí a un segundo agente denominado promotor.
Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza
por la expansión de la población iniciada y es
reversible. Se desencadena por estímulo de
receptores de membrana.

Finalmente en una tercera etapa de progresión

tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere
propiedades que conllevan mayor malignidad, como
la capacidad de diseminar a distancia o la
resistencia a fármacos, probablemente por
acumulación de nuevas mutaciones en el DNA
celular.
•Alteración en los mecanismos de regulación de la división
celular:
replicación excesiva e incontrolada de las células del propio
organismo.

-Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos

-Penetración en tejidos adyacentes
-Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos)
-Migración y proliferación en otros territorios
(metástasis)
Objetivos:

1.-Erradicación completa de las células cancerosas

2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas
• alivio de los síntomas
• mejora de la calidad de vida
• prolongación de la supervivencia

Aproximaciones terapéuticas:
• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)
Velocidad de crecimiento del tumor
-Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses

Dependiente de:
• Duración del ciclo celular
• Fracción celular proliferante
• Mortalidad celular

- Fármacos antineoplásicos:
•Actúan preferentemente sobre la fracción tumoral
en fase de división
•A mayor velocidad de crecimiento tumoral,
mayor respuesta al tratamiento farmacológico
Cinética de destrucción del tumor

Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye

un fracción constante de células independientemente del
tamaño del tumor (cinética de orden 1).

Toxicidad
- Los fármacos antineoplásicos afectan a células
no tumorales,
en especial aquéllas con mayor tasa de replicación:
• epitelios
• mé dula ósea
• células germinales
- Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica
Dosis mínima eficaz
 CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:

- AGENTES ALQUILANTES
Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucil
Alquilsulfonatos: Busulfán
Nitrosoureas: carmustine
Varios: dacarbazina, mitomicina C

- ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINO

Cisplatino, carboplatino

- INHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: Irinotecan
Topoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina)
Epipodofilotoxinas (etopósido)
 CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA

2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:

- ANTIFOLICOS
METOTREXATE

- ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS

5- FLUORACILO
CITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA

- ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS

6- MERCAPTOPURINA
 CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA

3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:

- ALCALOIDES DE LA VINCA
VINCRISTINA
VINBLASTINA
- TAXANOS
PACLITAXEL, DOCETAXEL
 G2
S Intervalo
M
Síntesis de DNA Premitótico Mitosis

ESPECÍFICO DE FASE S
arabinósido de citosina ESPECÍFICO DE
hidroxiurea FASE M
Vincristina
ESPECÍFICO DE FASE S Vinblastina
AUTOLIMITANTE Paclitaxel
6-mercaptopurina
metotrexato

G1

G0
FASE DE REPOSO

INESPECÍFICO DE FASE
Fármacos alquilantes, nitrosoureas, antibióticos antitumorales, procarbazina,
cisplatino, dacarbazina
 CÉLULA DAÑADA

Mutación Translocación
p53 bcl - 2
p16

Mutación ciclina D (oncogen prad) – incorporación a

fase S

Evita la apoptosis
Incrementa la proliferación celular
Aumentan la resistencia (QT, RT)
AGENTES ALQUILANTES
AGENTES ALQUILANTES
 CICLOFOSFAMIDA
 Mostaza nitrogenada.

 Enlaces covalentes con DNA: altera síntesis,

división celular.

 No ciclo específica - Mayor susceptibilidad fin G1

o en S.

 Profármaco (CYP2B):
4-OH-CCF  aldofosfamida acroleína

 V/O 1 -2 sem – I/V c/ 3 a 4 semanas.

 CICLOFOSFAMIDA
 Espectro de actividad amplio.

 Diferentes protocolos.

 Leucemias linfocíticas aguda y crónica, linfomas,

mieloma.
 Neuroblastoma.
 Cáncer genital: mamario, ovario, cuello uterino,
testicular.
 Cáncer pulmonar y sarcomas.
 CICLOFOSFAMIDA
 Naúseas y vómitos.
 Ulceración mucosa oral y gastrointestinal.
 Mielosupresión:
- Neutropenia 6 – 10 días
- Recuperación 14 – 21 días
- Menor riesgo de plaquetopenia
 Cistitis hemorrágica – Hidratación, Mesna i/v
 Alopecía 
 Secreción inadecuada de ADH
 Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y cardíaca
 Cardiotoxicidad: adriamicina
 Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristina
 Toxicidad pulmonar: bleomicina.
OTROS AGENTES ALQUILANTES
 ANTIMETABOLITOS
MAS UTILIZADOS

FARMACODINAMIA 1) METOTREXATE: ANALOGO DEL ÁC. FÓLICO

Estructura similar a un 2) 5- FLUORACILO ANALOGOS DE
Metabolito natural 3) CITARABINA PIRIMIDINAS

CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA)

AraC

 Penetra a la célula (transportador)

 AraC  5`-monofosfato (AraCMP)
 AraCMP  nucléotidos AraCDP y AraCTP
 Compite con el sustrato fisiológico dCTP
 Inhibe la polimerasa de DNA
 AraC
 Fase específico - Fase S. Especialmente cuando
inicia la fase logarítmica.

 F v/o  (desaminasa de citidina GI)

 Uso i/v

 En humanos se recomiendan 2 protocolos de

administración durante 5 a 7 días:
- Infusión x 2 horas c/12 horas
- Infusión continua diaria
 Se puede administrar i/tecal para el tratamiento
de “santuarios farmacológicos”.
 AraC

 Aplicación terapéutica en leucemias- linfomas.

Riesgos
o Estomatitis
o Trastornos GI
o Disfunción hepática leve
o Neumonitis
o Mielosupresión potente
o Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas)
 METROTEXATO

Enorme afinidad por DHFR

Evita formación de FH4

Acumulación de poliglutamato de FH2

 METROTEXATO
 Fase específico - Fase S. Especialmente cuando
inicia la fase logarítmica.

 Dosis  v/o – administración i/v.

 50% unión a pp.
- Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.
 CL renal 90%.
- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión
- Interacciones (AINes, cisplatino)
 Retención en forma de poliglutamatos (semanas)
- Riñón - hígado.
   LCR  3% ….. i/tecal (“santuario farmacológico”)
 METROTEXATO
Minimizar toxicidad:
 Leucovorina  efectos tóxicos del Metrotexato
(excepto neurotoxicosis)
 Conservar diuresis  y alcalina para evitar
precipitación en túbulos renales.
 Vigilar: Mucositis; mielosupresión y
plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis
hepática.

Aplicaciones terapéuticas:
 Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener
remisión)
 Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.
5 - FLUOROURACILO
5 - FLUOROURACILO
6- MERCAPTOPURINA Y 6 - TIOGUANINA
 ALCALOIDES DE LA VINCA

Vinblastina, vincristina
 Fase específicos – M – Tubulina/microtúbulos – huso
mitótico - Detención en metafase.

Monitorización del tratamiento.

 Neurotoxicidad.
- Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir).
- Efectos acumulativos.
 Estreñimiento. (laxantes, agentes hidrófilos)
 Mielosupresión. Efecto menor con dosis usuales de
vincristina.
 Alopecía.
 Extravasación: celulitis local y flebitis (aplicación local
de hialuronidasa y calor).
 ALCALOIDES DE LA VINCA

Clearence hepático
 Disfunción hepática  dosis.

Aplicaciones terapéuticas:
 Uso i/v.
 Administración combinada y semanal.
- Con GCC para inducir remisión en leucemias.
- Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.
- Como adyuvante en el carcinoma mamario.

 En monoterapia.
- Sarcoma de Sticker (curación).
TAXANOS
 ANTIBIÓTICOS
ANTRACICLÍNICOS Y
DERIVADOS
Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina
 No ciclo específicos.
- Fármaco – Topoisomerasa II
- Impide sellado de roturas del DNA.
- Otros mecanismos:  radicales libres cn lesión de DNA y
membranas celulares.

Amplio uso en leucemias, linfomas y tu sólidos (mama)

 Administración i/v en una sola sesión.
 Cada 3 semanas; combinada con:
- CCF, Vincristina y GCC para inducir remisión en linfoma canino y
felino.
- Cispaltino en osteosarcoma canino
- CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma mamario.

Clearence hepático / Metabolitos inactivos

 DOXORRUBICINA
Minimización de riesgos:
 Mielosupresión.
-Máximo 2ª semana – recuperación 4ª semana.
 Estomatitis, trastornos GI.
 Alopecía.
 Sitio de inyección:
- “Estrías eritematosas” # extravasación (grave)
-Producto liposómico (Sarcoma de Kaposi –SIDA)
 Hiperemia facial, conjuntivitis, epífora.
 Miocardiopatía.
- Aguda: Alteraciones ECG, arritmias,  FE. En ocasiones “sindrome
de pericarditis – miocarditis”. La mayoría de las veces breve y no
grave.
- Crónica: Acumulativa, ; ICC, mortalidad superior a 50%. En
humanos dosis superiores a 550 mg/m2.
BLEOMICINA
DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA (FASE S-G2)
 L-Asparaginasa

 Celulas Tumorales necesitan fuente exógena de

asparagina.

 Enzima que lo desdobla en ác. Aspártico y amoníaco.

 Síntesis Proteica. Previene toxicidad de Metrotexato

 Efectos 2ª derivados de (-) síntesis proteica:

- glucemia;
- Alt. crasis (factores de la coagulacion y antitrombóticos)
- Reacciones de hipersensibilidad
 NUEVOS TRATAMIENTOS

 Antiestrógenos:
Tamoxifeno
 Modificadores de las respuestas biológicas:
Interferon 
Interleucina 2
Filgastrim
Trastuzumab
Rituximab
FARMACORRESISTENCIA
 RESISTENCIA:
PRINCIPIOS BÁSICOS

 Múltiples mecanismos.

 Coexisten en una misma población tumoral.

 Cruzada.
 MECANISMOS
CELULARES

  ACUMULACIÓN INTRACELULAR DEL FÁRMACO.

 ALTERACION DEL METABOLISMO DEL FÁRMACO.

 ALTERACIÓN DE LOS BLANCOS CELULARES.

 AUMENTO DE LA REPARACIÓN DEL DAÑO.

 FARMACORRESISTENCIA

Doxorrubicina
Alc. Vinca
Metotrexate Taxanos

AraC Etopósido

MDR1
 FARMACORRESISTENCIA
ALTERACION METABOLICA.
  metabolismo del metabolito activo de CCF

  o alteración de la reductasa de dihidrofolato MTX

  de la sintetasa de timidilato

  o alteración de la enzima activadora de AraC

ALTERACION EN EL BLANCO.
  actividad o alteración topoisomerasa II (antraciclinicos)
 POLIQUIMIOTERAPIA
PRINCIPIOS BÁSICOS
 Combinar fármacos con:
- Mecanismos de acción diferentes
- Eficaces para el tipo de neoplasia
- Toxicidades no acumulativas (¿?)
- Mecanismos de resistencia diferentes (¿?)

 Beneficios:
o Sinergismo: aumento de la eficacia
-Reclutación: G0 – ciclo celular.
Ciclofosfamida, doxorrubicina.
-Sincronización: Vincristina.
-Activadores: fase específicos.
o Minimiza la resistencia
o Minimiza toxicidad - inevitable.
 POLIQUIMIOTERAPIA
PRINCIPIOS BÁSICOS

 Dosis por unidad de tiempo:

-  a las dosis máximas de c/fármaco.
- Administración frecuente.
- mg/m2 superficie corporal.

 Ciclos - administración secuencial:

- Maximizar eliminación celular.
- Cinética de elimación celular lineal - eliminación celular constante.
- Efecto independiente del tamaño poblacional - Tumoral.
- Permitir recuperación del paciente.
 CONCEPTOS BÁSICOS

 Cualquier medicamento con efectos beneficiosos también

tiene efectos no deseados y/o nocivos.

 Si un medicamento no tiene efectos no deseados - nocivos,

es probable que no tenga ningún efecto.
 PRINCIPIOS BÁSICOS

REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD

 ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO

 TOXICIDAD COMUN

 TOXICIDAD ORGANO ESPECIFICA

 TOXICIDAD COMÚN

REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD

 Médula ósea
 Mucosa gastrointestinal
Variable con
 Folículo piloso fármaco y
paciente
 Piel
 Gónadas

CARCINOGÉNESIS -
TERATOGÉNESIS
 TOXICIDAD ÓRGANO ESPECÍFICA

ALGUNOS EJEMPLOS

 Nefrotoxicidad: cisplatino, ciclofosfamida.

 Cardiotoxicidad: doxorrubicina.
 Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristina
 Toxicidad pulmonar: bleomicina- MTX
 ¿Cuál es la importancia de conocer el
perfil de toxicidad?
 Monitorizar clínica y praclínica, previo y durante el tratamiento.

 Evaluar previamente la existencia de factores de riesgo o

predisponentes a determinado tipo de toxicidad:
- Cardiopatía, función renal, hepática, desnutrición.

 Existen medidas de sostén que pueden prevenir y/o tratar

algunas complicaciones:
- Antieméticos
- Factores estimulantes de colonias granulocitarias
- Transfusiones
- Fármacos de rescate

 Adoptar conducta frente a complicaciones de riesgo vital -

urgencias en oncología:
- Neutropenia febril
- Plaquetopenia
Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o
más compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.

El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación del

organismo de los efectos adversos causados.

Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyos

resultados se evalúan estadísticamente.

La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función

de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos.