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1. ADT ;
2. IMAO ;
3. ISRS ;
REMARQUES.
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II. Structure et classification :
(10)
AD 1e génération ADT IMAO
AD 2e génération = non
IMAO, non ADT ISRS Non ISRS
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II. Structure et classification :
Dérivés de l’iminodibenzyle Dérivés du dibenzothièpine
ADT =
Classification selon la structure AD 1e génération Imipraminique
Shémas (6)
10
II. Structure et classification :
IMAO non hydraziniques IMAO hydraziniques Inhibiteur spécifique des IMAO A ou B
Classification selon la structure e
AD 1 génération IMAO
Retiré du A B
Sans constituer
marché (10) une famille homogène au plan chimique, certains IMAO ont
une analogie structurelle comportant une fonction hydrazine. Ainsi, sont
distingués :
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II. Structure et classification :
12
II. Structure et classification :
AD 2e génération = non Non TC non IMAO
Classification selon la structure IMAO, non ADT Non ISRS
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II. Structure et classification :
La classification thérapeutique
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III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs
Effet Hypotension
convulsivant orthostatique
Effets sur le
Effet cardiaque
sommeil
(3) Effet
neuropsychique
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III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs
Effets neurochimiques
Dépression
SNC
Neurotransmetteurs
sérotonine Noradrénaline
Perturbation du
GABA Dopamine système
monoaminergique
(hypofonctionnement)
Comportement et Conscience et Régulation de
motricité sommeil l’humeur
(3-4).
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III. Rappel sur le mécanisme d’action des antidépresseurs
Effets cardiovasculaires
A dose
Le 2e degrè d’atteinte cardiaque
Pas d’effet notable surest
le responsable de
rythme cardiaque.
thérapeutique
l’action inotrope négative des ADT, responsable
d’hypotension, danscorrespond
Dose>1g (AD): les cas extrêmes
à l’actionICanticholinergique.
mixte
1e degré d’atteinte Aug des catécholamines
cardiogénique, vasoplégique circulantes par inhibition
contemporaine à unde la rupture
cardiovasculaire élargissement cellulaire
majeur du de QRS
la NA(5)
(5).
ECG : tachycardie régulière.
2e degré d’atteinte Dose > 1,5g : mécanisme de cardiotoxicité directe des ADT.
cardiovasculaire Exercent un effet stabilisant de membrane (quinidine-like) par
inhibition du courant rapide de Na+ (phase 0).
ECG : allongement QT, comp QRS (5). 23
ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS
:
24
Etiologie des intoxications :
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1. antidépresseurs tricycliques
MA :
Action mixte, blocage de la recapture de la
sérotonine + noradrénaline par inhibition
des transporteurs (association du à une
haute affinité) situés dans la terminaison
présynaptique (6).
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1. Antidépresseurs tricycliques
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1. Antidépresseurs tricycliques
31
1. Antidépresseurs tricycliques
32
1. Antidépresseurs tricycliques
Signe
Manifestations cliniques Intoxication aigue neurologique
1-4 H après l’ingestion (4-6).
Coma : 60% des cas (de profondeur modéré avec agitation,
Troubles de hypertonie et hyperrefléxie tendineuse). Se dissipe assez rapidement
conscience (6).
Peuvent entraîner une dépression respiratoire (5).
Ces troubles n’excèdent pas 24-36H (5)
Avec
Ex : lorsles psychotropes
d’association : modification
pas les de lahypotonique
BZD : coma calme profondeuravec du
Association coma (coma
réflexes plus profond)
ostéotandineux et de
diminués. Leslaconvulsions
sémiologie. La très
sont dépression
rares. En
revanche le syndrome
respiratoire peutatropinique n’est pas modifié
être plus importante (6). (3). 33
1. Antidépresseurs tricycliques
Troubles
Manifestations cliniques Intoxication aigue cardiovasculaires
Syndrome
Manifestations cliniques Intoxication aigue anticholinergique
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1. Antidépresseurs tricycliques
Facteurs de
Manifestations cliniques gravité
âge : +grave si le
Dose absorbée association sujet dépasse 40ans
L’intoxication aigue par les ADT est potentiellement grave, mais la mortalité reste
toutefois inférieure à 1% lorsque les patient sont pris en charge rapidement à
l’hôpital (6).
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1. Antidépresseurs tricycliques
Traitement évacuateur
symptomatique
Décontamination gastro-intestinale : spécifique
Diazépam IV.
Syndrome atropinique nécessite aussi une sédation par les BZD IM, et
convulsion éventuellement l’emploi d’un antagoniste comme l’ésérine
(anticholinestérasique).
Traitement symptomatique
spécifique
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2. TOXICITÉ DES
ANTIDÉPRESSEURS INHIBITEURS
SÉLECTIFS DE LA RECAPTURE DE
LA SÉROTONINE
ISRS
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2. ISRS :
Se distingue des IMAO et des ADT par leur MA leur structure et leur
moindre toxicité (3).
Toxicocinétique :
Absorption Généralement bien absorbé (2). Elle est plus lentes qu’avec les autres
AD. Ont une bonne biodisponbilité (50-100%) (13).
Symptomatologie de l’intoxication :
Trouble digestif non spécifiques associés ou non à des signes anticholinergiques.
Troubles
somnolence, vertige, anxiété et parfois convulsions (6).
neurologique
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2. ISRS :
Symptomatologie demalin
l’intoxication :
Syndrome
Le syndrome des neuroleptiques est
sérotoninergique
proche sur le plan sémiologique du
ISRS et les IMAO agissent
syndrome sur le système
sérotoninergique ; la présence
sérotoninergique. Seuls
de myoclonies ouplus
serait le plus fréquemment
en faveur de ce
associés àdernier.
d'autres molécules intervenant sur cette
même neurotransmission, ils peuventn'est
Mais aucun examen paraclinique donner lieu à un
syndromespécifique
sérotoninergique
du syndromepotentiellement
sérotoninergique grave (2).
(2).
Les interactions médicamenteuses représentent la cause
la plus fréquente de survenue de ce syndrome (2).
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2. ISRS :
47
IMAO :
48
IMAO :
Toxicocinétique :
50
IMAO :
Symptomatologie de l’intoxication :
Symptomatologie de l’intoxication :
l’intoxication aigue par l’iproniazide est grave.
Trouble du SN (hallucination, agitation, coma convulsion).
Trouble cardiovasculaire : (tachycardie, hypo ou
hypertension).
Trouble métabolique et de l’hémostase.
Mortalité 30%.
Iproniazide est peut utilisé il est remplacé par moclobémide
qui est moins dangereux (séléctif et réversible intoxication
bénigne, ne s’observe qu’a des dose 2-3g (1cp de
moclobémide est dosé à 150mg) (6).
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IMAO :
Symptomatologie de l’intoxication :
la gravité de l’intoxication par moclobémide
réside dans les associations avec ISRS, les
ADT même si ceux-ci sont utilisés à des doses
thérapeutique.
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Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
: Résorption T 1/2 Métabolisme Elimination
Digestive
Cinétique :
MIANSERINE Rapide 17 h 70% Rénale/ Fécale
( Bd = 30% )
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Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
La miansérine (Athymil) :
Blocage des autorécepteurs alpha
adrénergiques, n’inhibent pas la recapture de la
NA mais augmente son taux de renouvellement.
Absence des effets sur le rythme ou la
conduction cardiaque.
Effet sédatif et prise du poids.
Son ingestion massive entraîne un coma et un
syndrome anticholinergique (6).
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Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
Le viloxazine (Vivalan) : Dépourvu d’activité
anticholinergique : peut entrainer N/V
L’amineptine (Survector) :
mécanisme : agoniste dopaminergique indirecte
(OMS).
Retiré du marché (Fr,1999) : Toxicomanie, action
anxiogène ,troubles du sommeil, possibilité
d’induire des hépatites et des acnés importantes.
La mirtazapine (Norset) : Antagoniste des R 5HT1 +
A2 adr présynaptique. l’intoxication entraine des
troubles de la conscience, troubles digestifs, et 57
Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
La venlafaxine : IRSNA.
Elle ne présente quasiment pas d'affinité avec
les récepteurs muscariniques, histaminiques et
adrénergiques, lui conférant ainsi un bon profil
de tolérance.
après un effet de 1er passage hépatique donne
un métabolite actif norvenlafaxine (O-
déméthylvenlafaxine) qui doit être mesuré avec
la molécule mère en cas d’analyse (2).
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Toxicité des antidépresseurs non IMAO non TC non ISRS
:
La venlafaxine : IRSNA.
Les principaux signes cliniques décrits lors
d'une intoxication sévère sont :
une profonde dépression du système nerveux
central ;
survenue de convulsions ou encore d'un
syndrome sérotoninergique ;
plus rarement, l'apparition de troubles
cardiovasculaires (12).
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Sels de lithium :
Sels de lithium utilisé dans le traitement et prévention des
récidives dans la psychose maniaco-dépressive).
Cinétique:
Biodisponibilité: 100%.
Toxicité
Effets 2aires :N/tremblements/soif/troubles de l’équilibre.
Un effet tératogène de lithium a été rapporté.
Dans le cas d’une intoxication grave:
troubles cardiovasculaires (perturabation de l’ECG
,hypotension ,collapsus).
Neurologiques (vertiges ,troubles de vigilance
,hyperréflexie , coma vigile).
digestifs et rénaux (4).
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Sels de lithium :
Traitement:
Symptomatique
Décontamination digestive: lavage gastrique
Epuration: apport salé, hémodialyse, épuration extra rénale.
Prévention :
Surveillance :2fois /sem,après atteindre la C efficace.
Toxico analytique:
Dosage ds: sg total/urine/CG/viscère:
Colorimétrie/photométrie d’émission de flamme(avec césium
ou potassium étalon interne)/SAA en flamme ou
électrothermique/électrodes sélectives.
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Interactions médicamenteuses
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Interactions médicamenteuses
IRS : surtout pour les IRS à demi-vie courte comme la paroxétine, la sertraline.
Etourdissements, vertiges, insomnie, fatigue, anxiété, agitation, nausées, myalgies,
frissons, irritabilité, céphalées, troubles sensoriels (engourdissement, paresthésies,
sensations de décharges électriques).
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Toxicologie analytique
1-Prélèvement :
Médicolégale:
1- Sang: cardiaque (phénomène de redistribution post mortem,
concentration élevée).
Périphérique : concentration réelle Tube sec, étanche, sans conservateur.
2- Urine : 1/2 de choix pour examen qualitatif.
3- Contenu gastrique : molécule mère (spectre UV).
4- Bile : en raison du cycle entérohépatique.
Pour surveillance : sang.
Le suivi des concentrations plasmatiques est recommandé pour des
populations particulières telles que les sujets âgés, les patients présentant
des déficiences en cytochrome P450 ou les insuffisants hépatiques (2).
Urgence : sang et urine, liquide de lavage gastrique. 69
Toxicologie analytique
2-Dépistage : sans extraction
Réaction colorées : peuvent être appliquée directement
sans extraction sur : urine, liquide de lavage gastrique.
ADT + oxydant + milieu acide ⇒ colorations variées
Ex : imipramine + bichromate K+ + ac sulfurique ⇒ «
bleu-vert».
amitriptyline + ac sulfurique ⇒ « rouge » (4).
Imipramine + phosphocérique: bleu.
NB : interférence avec les phénothiazines.
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Toxicologie analytique
Dépistage immunologique:
technique rapide : urinaire
Immunoenzymologie (EMIT enzyme multiplied immunoassay).
FPIA (fluorescence polarization immunoassay).
Ces techniques sont adaptées à la détection des Imipraminiques
mais ils ne détectent pas l’Amoxapine, tianeptine, l’opipramol et
aussi les ISRS et les ISRSNA.
Ils manquent de spécificité:
Faux positif: phénothiazéniques (4).
Ces inconvénients rendent nécessaire d’effectuer d’autres
techniques complémentaires non immunochimique.
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Toxicologie analytique
3-identification et dosage:
Suivi, ou toxicologie médicolégale.
• Doit s’interesser à la fois au produits inchangés et leur principaux
métabolites « actifs » et porter à la fois sur les formes libres et
conjuguées (déconjugaison des métabolites par hydrolyse)(4).
A-Immunoanalyse : peu d’interet
– immunoenzymologie (EMIT enzyme multiplied immunoassay).
– Immunofluorescence (TDX Abbott - polarisation de fluorescence).
B-Colorimétrique :
Sur extractum : H3ClO4 + NaNO2 Bleue (620 nm). pour
imipraminiques.
Marqui (réaction sulfoformolée) pour amitryptiline (11).
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Toxicologie analytique
Techniques chromatographiques :
1, CCM :
Isolement : extraction par solvant ( dichlorométhane) après
alcalinisation
Solvant de migration méthanol/amoniaque (98,5-1,5).
Révélateur physique : révélation UV (pour localiser les spots).
Révélateurs chimiques:
1- Dragandorff (révélateur universel).
2- Forrest (imipraminique).
3- Acide sulfirique (amitripyline).
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Toxicologie analytique
2- CGP :
Détection a capture d’electrons : derivatisation préalable.
Détection azote-phosphore (NPD) : bien adaptée a la
recherche et a la quantification des composes azotés et
permet d’atteindre une limite basse de quantification.
Couplage avec la spectrometrie de masse: permet de
realiser une identification formelle et une quantification
sur les ions caractéristiques.
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Toxicologie analytique
C3-HPLC:
Detection UV par barrettes de diodes ou
réseau tournant : techniques de choix.
HPLC –SM :
Permet d’élargir nettement le champ
d’investigation, en termes de sensibilité et de
sélectivité de détection.
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Conclusion :
A retenir :
L’intoxication par les ADT est la plus grave des intoxications par
les AD, surtout chez l’enfant.
Entrainent un coma bref mais accompagné de convulsions et de
manifestations cardiovasculaires en relation avec l’effet
stabilisant de membrane.
Les manifestation neurologiques diffèrent selon les associations :
les plus dangereuse ISRS, IMAO.
La prise en charge est symptomatique.
Les AD non tricyclique ont une meilleurs tolérance et une
moindre toxicité mais l’association de ces AD entre eux accroît le
risque de survenue d’un syndrome sérotoninergique grave (6).
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Références bibliographiques