INMUNOLOGÍA GENERAL

TEMA 5: LOS FAGOCITOS Y SUS RECEPTORES

 LOS FAGOCITOS Y SUS
RECEPTORES
Receptores de patógenos
-Receptores de Patrones Moleculares Asociados a Patógenos y a
Daño Celular
-Receptores de opsoninas

Mecanismos efectores
-Fagocitosis y mecanismos microbicidas
-Inflamación
-Presentación de Antígeno
 Los receptores para patógenos
pueden clasificarse en:
Fagocíticos (también señalizan):
• Dectina,
• receptores scavenger
• receptor de manosa

Señalizadores (no fagocitan)

• TLRs
• NOD
• NLR
• RNA helicasas (RIG-I, MDA5
 Receptores de la Inmunidad Innata
(PRR = receptores de reconocimiento de patógenos o PAMPR= receptores de PAMP)

1. Membrana plasmática
-Toll-like receptors (TLR1 2,4,5,6)
- receptores scavenger
-receptor de manosa
- dectinas

2. Membrana Endosomal
TLR 3, 7, 8, 9

3. Citosólicos
NOD
NLR
RNA helicasas (RIG-I, MDA5)

4. Proteínas Extracelulares
Lectina de Unión a Manosa ( MBL)
Proteína C reactiva (PCR)

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Familia de los Toll-like receptors (TLR)
-TLRs descubiertos por su homología con Toll
Toll : regula desarrollo de Drosophila.
Señaliza a Dorsal (ortólogo del factor de transcripción NF-Kbeta) controlando la
respuesta antibacteriana y antifúngica.
-Se expresan en :
• Células del Sistema Inmune
• Células Epiteliales (Piel, mucosas)
• Endotelio vascular
• Sistema Nervioso Central

-Se conocen 13 TLRs : en humanos los TLRs 10, 11, 12, 13 están ausentes

-Se diferencian dos grupos en función de su localización

-En la superficie celular: TLR· 1, 2, 4, 5, 6
-En orgánulos intracelulares (endosómas) : TLR 3, 7, 8, 9
 •TLRs forman homodímeros y
heterodímeros ampliando el espectro
de unión a sus ligandos.

La compartimentalizacion de los
TLRs endosomales permite
diferenciar lo propio de lo extraño
(patógeno) Ej ssRNA

CpG DNA no metilado (virus y bacterias)

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TLRs PARA CADA GRUPO DE PATÓGENO
Importante: Los PAMP son moléculas imprescindibles para la vida del patógeno . No se
pueden mutar o eliminar. No hay mecanismos de escape del patógeno a los receptores de
PAMPs

Ac. lipoteicoico: LTA

DAMP: Damage Associated Molecular Patterns

El sistema inmune innato a través de receptores específicos y PRRs

reconoce moléculas propias ( DAMP) procedentes de células dañadas o muertas o
de la actividad de proteasas extracelulares (metaloproteasas).

DAMPS son inductores de inflamación

Ejemplos de DAMPS: Señales de daño que inducen inflamación

- ATP extracelular
- HSP proteínas inducidas por stress
-Cristales ( urato monosódico)
-Proteínas nucleares
-Acido Hialurónico
-Fibrinógeno ( fragmentos)

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DAMPs danger- associated molecular
patterns

Extracellular matrix
Hialuran Acid
Fibronectin
 Recordatorio
Las células presentadoras de antígenos (APC)
expresan:
-MHCII , MHC I
-Moléculas coestimuladoras CD80-CD86
necesarias para activar al linfocito T
(I.adaptativa)

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Otros receptores de PAMP en la membrana

Receptor de Manosa (MR)

Receptor fagocítico de la familia de las Lectinas
Reconocen azúcares ricos en manosa y fucosa presentes en patógenos (bacterias, hongos,
parásitos ) y en células infectadas por virus.

Receptor scavenger o carroñero

Reconocen patógenos
Reconocen células apoptoticas : unen componentes fosfolipidos de la cara interna de la
membrana plasmática presentes en cellas apoptóticas.

Reconocen
lipoproteínas
oxidadas
implicado en
formación placa
ateroma 11
Receptores PAMP
citosólicos
• NOD receptors: Reconocimento de
productos bacterianos (peptidoglicanos)

NOD

• NLR (NOD-Like Receptors).

Reconocimiento de productos bacterianos
(RNA, Muramil dipeptidos) y forman parte
del complejo citoplasmático llamado
Inflamosoma ( síntesis de IL-1)

• RNA helicases (RIG-I, MDA5, LPG2):

Reconocen RNA virales en el citoplasma
que escapan a TLR 3, 8 y 9
 Moléculas solubles de reconocimiento de
PAMP

Reconocen azúcares de estructuras bacterianas y actúan como opsoninas

Colectinas
Pentraxinas
Lectina de union a manosa (MBL)
PCR: Proteína C Proteína surfactante pulmonar A y D ( Sp-A y Sp-D)

reactiva Reconoce residuos terminales de manosa

Reconoce fosforilcolina y bacterianos
fosfatidiletanolamina bacterianas
Receptores fagocíticos de opsoninas
-receptores de IgG – antigeno ( FcR1)

-receptores del complemento ( CR3 –CR4)

iC3b

bac
 La fagocitosis mejora con las opsoninas

100
Bacteria
Inmunidad
% Supervivencia

10 ratón sin Ig ni C innata

celular

1
Suero ratón
inmunizado sin C
Inmunidad
0.1 adaptativa

Suero ratón normal

0.01
0 1 2
horas
 LOS FAGOCITOS Y SUS
RECEPTORES

3. Fagocitosis y mecanismos efectores

Mecanismos microbicidas
Inflamación
Presentación de Antígeno
Mecanismo de Fagocitosis
Fagocitosis

http://movie.rupress.org/video/10.1083/
jcb.200605044/video-1
CR3

(iNOS)
Sintasa de Oxido Nítrico inducible
ESTALLIDO
PRODUCCIÓN NO
RESPIRATORIO TNFa
IFN- (iNOS)
1. Activación
Sintasa de Oxido
NADPH-oxidasa
Nítrico iducible
2. Producción
ROS

H+

hipohaluros

Neutrófilos MPO: Mieloperoxidasa

 Mecanismos bactericidas de los
fagocitos

• Acidificación : pH=3.5
• Enzimas proteolíticas: lisozima, elastasa
• Competidores por el Fe: lactoferrina
• Intermediarios o especies reactivas del
oxígeno (ROS)
• Óxido nítrico
 DEFICIENCIA EN NADPH OXIDASA

Enfermedad Granulomatosa crónica:

• Infecciones bacterianas y microbianas recurrentes
• Se forman agregados celulares resultantes de la fusión de
fagocitos
• Tratamiento con antibióticos
 LOS FAGOCITOS Y SUS
RECEPTORES
1. Tipos de fagocitos
2. Reconocimiento de patógenos
3. Mecanismos efectores
3.1 Fagocitosis y Mecanismos microbicidas
3.2 Inflamación
3.3 Presentación de antígeno
Sufrimos una pequeña herida en la piel que puede dar lugar a una infección
¿Como actuaría nuestro sistema inmune?
Innata rápida: 4 horas

Reconocimiento inicial del microorganismo- Inicio de

la Respuesta Inflamatoria

MACROFAGOS Moléculas solubles reconocimiento

Receptores de PAMP y opsoninas de PAMP (opsoninas)
- PCR
•TLR (señalización) - MBL (lectina )
•Receptores manosa
•Receptores del Complemento
•Receptores de Anticuerpos (FcgR)
COMPLEMENTO
( vía lectina y alternativa)

Anfilotoxinas Lisis
Opsonización
Proinflamatorias
iC3b
C5a, C3a ,C4a

Atraen PMN, monocitos

 COMO SUCEDE
En condiciones normales la barrera endotelial no permite la salida ni de
proteínas ni de células .

-Los mastocitos y macrófagos situados debajo de los epitelios son activados por
patógenos y agentes proinflamatorios como las moléculas del complemento
(C3a, C5a), proteínas lisosomales, citoquimas proinflamatorias como IL1, TNFalfa
, IL8.

-Las sustancias almacenadas en gránulos de mastocitos son secretadas (aminas

vasoactivas : histamina, prostaglandinas ,prostaciclinas y leucotrienos..) y actúan
induciendo vasodilatación y alteración de la permeabilidad vascular. LTB4 actúa
como quimiotáctico

-Se altera la permeabilidad del endotelio vascular , se modifican las uniones

estrechas intercelulares, mediante la contracción brusca de los filamentos de
actina y miosina de las células endoteliales que se retraen .
-
Innata inducida lenta (entre las 4 horas y los 4 días)

¿Cómo sucede ?
bacteria

plaquetas
citoquinas C3a, C5a
Célula
v Endotelial

Histaminas y LTB4 Vasodilatacion

Mastocitos Permeabilidad Vascular

Macrófago

IL-1, IL-8 ,TNFalpha,

INFgamma Incrementa
expresión
Moléculas
de Adhesión
Célula Endotelial

Epitelio
Sustancias pro-inflamatorias alteran la permeabilidad celular
Innata inducida más lenta (entre las 4 horas y los 4 días)

Casacada de adhesión leucocitaria.

Reclutamiento de células al foco de infección

RODAMIENTO
CAPTURA MIGRACION TRANSMIGRACIÓN :
ADHESION Paracelular , Transcelular

http://www.youtube.com/watch?v=ce0Xndms1bc&feature=related

Anafilotoxina: Leucotrienos 4B Fagocitosis

C3a C5a ( quimiotaxis)
IL-1, IL-8
TNF-alpha Foco inflamatorio
 Respuesta inflamatoria
– Respuesta biológica del tejido vascular y células de la inmunidad innata
inducida por patógenos y daño celular
– Objetivo:
• Eliminar y/o contener la infección in situ evitando su diseminación e iniciar
el proceso de reparación
– Procesos:
• Vascular:
– Incrementa la permeabilidad de endotelio que facilita el paso líquido
con factores de coagulación y reparación
– Expresión de moléculas de adhesión en el endotelio (marcan el sitio
de infección/daño)
• Celular:
– Extravasación y migración leucocitos al foco de infección
(quiomiotaxis)
– Concentración de la respuesta inmune en el sitio de infección
– Amplificar la señal de que hay un problema, iniciando la respuesta
inmune adquirida
INFLAMACIÓN
 Recordatorio
Las células presentadoras de antígenos (APC)
expresan:
-MHCII , MHC I
-Moléculas coestimuladoras CD80-CD86
necesarias para activar al linfocito T
(I.adaptativa)

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 -Se liberan citoquinas proinflamatoiras producidas por distintos tipos celulares que
contribuyen a la respuesta inflamatoria local
-Algunas son quimiotácticas para las células fagocíticas

macrófago

IL-1 TNF-a IL-6 IL-8 (CXCL8) IL-12

-Activa endotelio -Activa -Incrementa Factor Activa a células NK
vascular endotelio producción quimiotáctico de Diferenciación a
-Activa a linfocitos vascular anticuerpos PMN, basófilos linfocitos Th1
-Induce fiebre -Incrementa -Induce en Linf T ( inflamatorios)
-Induce producción permeabilidad hígado síntesis
IL6 -Induce fiebre de proteínas de
la fase aguda
 Acciones Biológicas del TNFa

Inhibe contracción

Hipotensión
y acumulo
de trombos

Shock Séptico. Colapso circulatorio y coagulación intravascular diseminada

 LOS FAGOCITOS Y SUS
RECEPTORES
1. Tipos de fagocitos
2. Reconocimiento de patógenos
3. Mecanismos efectores
3.1 Fagocitosis y Mecanismos microbicidas
3.2 Inflamación
3.3 Presentación de antígeno
Las APCs: los macrófagos y las células
dendríticas presentan antígenos a los
linfocitos T

MHC II

Recordatorio
Las células presentadoras de antígenos (APC)
expresan:
-MHCII , MHC I
-Moléculas coestimuladoras CD80-CD86 (B7-1 y
B7-2) 1necesarias para activar al linfocito T
(I.adaptativa)
Los linfocitos Th pueden cooperar en la
activación de macrófagos

Th

Th

CD40L IFN

CD40 Receptor
de IFN
Estallido Oxidativo
 ACTIVACIÓN DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
-Activación de las Células Dendríticas (DC) principalmente mediante
reconocimiento de PAMPs a través de sus receptores captando el patógeno por
fagocitosis, pinocitosis.
-Inician el proceso de maduración de las DC
• -Incrementan la expresión de moleculas presentadoras de antígeno MHCII
• -Incrementan la expresión de moléculas coestimuladoras B7-1/ B7-2 (CD-
80/CD-86)
• -Migran de los tejidos a los ganglios linfáticos mas próximos atraídas por
quimiocinas (citoquinas que inducen quimiotaxis).
- Una vez maduras, en la paracorteza del ganglio , activan a linfocitos T que se
diferencian a Linf T efectores (Thelper o T citotóxicos) .
- Los T efectores se dirigen a la zona del daño o inflamacion a realizar su función
La eliminación de
células muertas no
induce inflamación