Fármacos moduladores de las

encefalinas y de los receptores

opioides

Mg. Q.F ENRIQUE MANUEL VARGAS

Opioide es un agente
endógeno o exógeno
que se une a receptores
opioides situados
principalmente en el SNC y
TGI.
• Es un sistema neuroquímico compuesto por receptores y
sustancias transmisoras ( péptidos opiodes endógenos)
• Mecanismo inhibitorio que modula la forma fisiológica la
transmisión nocicepetiva.
• Efecto analgésico.
• Encefalina, endorfinas y dinorfinas (neurotrasmisores) producidos
en el SNC como moduladores del dolor, reproducción, temperatura
corporal, hambre y funciones reproductivas
CARACTERÍSTICAS DE OPIODES ENDÓGENOS

• Las encefalinas son un pentapéptido liberado por el sistema nervioso, que interviene en la
regulación del dolor y en la nocicepción corporal. Las encefalinas son endorfinas unidas al receptor
opioide corporal.
• Actúan sobre receptores opiáceos, que están implicados en la sensación de dolor intenso en SNC.

• Se localizan en el SNC(hipófisis, cerebro), en el periférico, en la medula suprarrenal y TGI.

• Las primeras encefalinas que se descubrieron fueron: Met encefalina y Leu encefalina. Ambas
encefalinas proceden de la B-endorfina, polipetido de 32 aminoácidos. Posteriormente se
descubrieron otras endorfinas con longitudes de cadena variable entre 7 y 16 aminoácidos que
constituyen las dinorfinas y las neoendorfinas.
endorfina
MORFINA
en los cuales se ah realizado modificaciones de los GRUPOS FUNCIONALES de la
morfina
A.- GRUPO HIDROXILO FENÓLICO: Esencial para la actividad analgésica. Los análogos alquilados en el grupo hidroxilo
carecen prácticamente de actividad. Ejemplo: Codeina (figura) es un alcaloide presente también en el opio que se
emplea fundamentalmente por sus propiedades antitusivas. La codeína radica en su escasa capacidad para producir
dependencia, puede conducir a la morfina por desalquilación metabólica. Este proceso tiene lugar en el HIGADO y
cuestiona seriamente el empleo de la codeína por via oral. Otros análogos de la codeína que encuentran aplicación
como antitusivos son la dehididrocodeina y la folcodina , si bien tienden a ser desplazados por otros antitusivos mas
seguros como el dextrometorfano (un morfinano) o el diforminanno (un benzomorfano).
Los DERIVADOS ACILOS son en realidad PROFÁRMACOS que revierten rápidamente a la forma hidroxílica por
acción de las estearasas cerebrales. Debido a su mayor lipofilia, son capaces de atravesar en mayor extensión la
BHE por lo que son ANALGÉSICOS MAS POTENTES que la propia morfina. El derivado 3, 6- diacetilado es la
HEROÍNA, un potente analgésico ya en desuso y con efectos secundarios mas intensos que los de la morfina; su
consumo sin embargo se mantiene debido a su empleo pernicioso como droga de abuso.
B.- GRUPO HIDROXILO EN C6 Y DOBLE ENLACE C7-C8: No resultan esenciales para la actividad, si bien las
modificaciones a nivel del grupo hidroxilo en C6 pueden influir sobre el comportamiento farmacocinética del
compuesto resultante.

C.-GRUPO N- METILO: Aunque no es estrictamente imprescindible para la acción analgésica, contribuye a la

LIPOFILIA de la molécula y a su paso al SNC. Una prueba es que tanto los correspondientes N-óxidos como ,los
derivados N-desmetilados y las sales de amonio cuaternario son menos potentes que las correspondientes
aminas terciarias.
La sustitución del grupo N-metilo por otros grupos dio lugar a resultados interesantes. Así en la serie homóloga
metilo butilo la actividad analgésica decae con la longitud del sustituyente, llegando a ser nula para el derivado
N-butilado. Sin embargo la actividad se recupera en los derivados de cadena mas larga hasta alcanzar un
máximo con el N-fenetilo, lo que parece indicar la presencia de una zona accesoria de naturaleza hidrófoba
sobre la que se uniría la porción aromática del sustituyente.
D.- GRUPO HIDROXILO EN C14: La introducción de un grupo hidroxilo en C14 conduce a un aumento de la actividad
analgésica en comparación con el análogo deshidroxilado en la oximorfona y en la oxicodona
1.- MORFINANOS La morfina es muy difícil de sintetizar: en casi todos sus derivados sintéticos se elimina
su anillo E, pero se respeta el anillo D.
2.- BENZOMORFANOS

Presentan una actividad analgésica y muestran menosres efectos adversos (tolerancia y addicon ) que la morfina.

Equipotente a morfina Agonista parcial 4 veces mas potente

analgesica que la morfina y no
genera dependencia
 Derivan de la petidina, un analgesicocon un actividad simlar a morfina, pero con menos
3.- FENILPIPERIDINAS efectos secundarios y sin centros quirales.
4.- FENILPROPILAMINAS
FARMACOFORO DE LA MORFINA: Gracias a todo el estudio de la relación actividad se ha visto que estructuras de la
morfina son imprescindibles para su actividad: 3C entre N y el fenil, un fenilo con un carbono 4ario contiguo y una
amina 3aria.
Es un agonista parcial que puede utilizarse como alternativa a la metadona en el tratamiento del síndrome de
abstiencia.
FARMACODINAMIA DE LA MORFINA
La morfina es una substancia natural que actúa sobre receptores opiáceos. Hay partes que son
esenciales para su interacción con el receptor.

 El anillo aromático superior (establece

Van der Waals con el receptor)
 El hidroxilo fenólico (puentes de
hidrogeno con el receptor) el otro no
 El nitrógeno este protonado a pH
fisiológico para realizar enlaces ionicos
con el receptor.
FARMACOCINETICA DE LA MORFINA
• Es una substancia muy polar
• Se absorbe parcialmente en el intestino, pero se administra por via EV
• Solo una pequeña parte llega a los receptores opiáceos. Alli tiene que estar
cargada + para ser activa
• Atraviesa la BHE, pero no puede hacerlo protonada. A pH fisiológico esta
parcialmente protonada (50%), pero por muy pocoionizada que este
siempre va a entrar desplazando en equilibrio.
• Tiene un Pka 7.8-8.9. El tiempo de vida media es de 24 h.
• Se metaboliza rápidamente. La presencia de un fenol es importante en el
metabolismo, porque puede formar conjugados, siendo mucho mas fácil
de excretar (fase II)
• Tiene muchos efectos secundarios , por lo que se ha modificado
estructuralmente para disminuirlos.
1.- DOLOR SOMATICO
Dolor originado en la piel, músculos,
articulaciones, ligamentos o huesos.

2.- DOLOR VISCERAL

Dolor originado en los órganos internos
3.- DOLOR NOCICEPTIVO
Es el dolor que aparece como consecuencia de la aplicación de estímulos que producen daño o
lesión en órganos somáticos o viscerales.
DOLOR VISCERAL
Dolor originado en los órganos internos
Dibujo esquemático de las regiones diana donde los agonistas de los receptores opioides μ , como la morfina, la
oxicodona y el fentanilo, inhiben el movimiento gastrointestinal y colorrectal. Las flechas azul y roja indican la
mediación de los sitios sensibles a naloxonazina e insensibles, respectivamente. El margen de cada flecha indica
la posible relación con la inhibición del movimiento intestinal.
Figura 1. Posibles efectos adversos de la terapia prolongada con opioides. El tratamiento prolongado con
opioides puede provocar cambios celulares e intracelulares, incluida la activación de los receptores N-metil-
D-aspartato. Dichos cambios pueden contribuir a la tolerancia farmacológica a los opioides, al aumento de
la sensibilidad al dolor (que se manifiesta como tolerancia a los opiáceos "aparente"), o a ambos, así como
a la necesidad de un aumento de la dosis. El tratamiento prolongado con opioides también puede producir
cambios hormonales y puede alterar la función inmunológica. Estos efectos pueden exacerbarse por el
aumento de la dosis en algunas circunstancias.