Complexos de Ru(II)/Ru(III):

Principais Mecanismos de Ação

na Terapia do Câncer
 Complexos de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos de Ação na Terapia do Câncer

1) Neoplasias

Proliferação anormal
do tecido, que foge
parcial ou totalmente
ao controle do
organismo e tende à
autonomia e à
perpetuação, com
efeitos agressivos
sobre os portadores.
2
J Cardiovasc Med (Hagerstown) v 11(12), p 861-8, 2010.
 Complexos de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos de Ação na Terapia do Câncer

2) Terapias Utilizadas no Tratamento de Neoplasias

Cirurgia

Quimioterapia

Radioterapia
Terapias
Alternativas
•Terapia
Fotodinâmica
CARVALHO, B. P. ; VILANOVA-COSTA, C. A. S. T. ; LIMA, A. P. ; PEREIRA, F. C. ; SILVEIRA-LACERDA, E. P. . Avaliação da atividade apoptótica de novos compostos de rutênio sobre as linhagens tumorais 3
S180 e K562.. In: VIII CONPEEX - Congresso de Pesquisa, Ensino e Extensão da Universidade Federal de Goiás, 2011, Goiânia. Resumos do VIII - Congresso de Pesquisa, Ensino e Extensão da
Universidade Federal de Goiás. Goiânia: Universidade Federal de Goiás, 2011. v. VIII.
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Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

3) Complexos de Ru(II)/Ru(III) como Agentes Antineoplásicos

• Ru(II) Espécie mais ativa

• Ru(III) Pró-droga Inerte em solução aquosa

• Hipóxia - baixas concentrações de

Redução in vivo
oxigênio em decorrência do consumo atípico
de nutrientes;
• Acidez - devido à produção de ácido láctico
na glicólise anaeróbia;
• Glutationa em níveis tipicamente altos.

Menos Tóxicos que complexos de Platina

4
Invest New Drugs (2015) 33:201–214; Chem. Sci., 2014, 5, 2925;
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

3) Complexos de Ru(II)/Ru(III) como Agentes Antineoplásicos

Similar ao ferro Mimetismo

Utiliza mecanismos de transportes celulares do Fe: transferrina e albumina

5
Invest New Drugs (2015) 33:201–214
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

3) Complexos de Ru(II)/Ru(III) como Agentes Antineoplásicos

Mecanismo
de Ação

Interação Outros Alvos

com o DNA Moleculares

Ligação ao N7 da guanina Aldo-cetoredutases (AKR1C1–AKR1C3)

Caspase 8
Topoisomerase I/II
Poli(ADP-ribose)polimerase-1

6
Chemico-Biological Interactions 234 (2015) 349–359; Biochemical Pharmacology 84 (2012) 1428–1436; Journal of Inorganic Biochemistry 130 (2014) 15–27; Journal of Inorganic Biochemistry 131 (2014) 47–55
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

3) Complexos de Ru(II)/Ru(III) como Agentes Antineoplásicos

Ru-areno Fosfina (PTA)

Ru-Indazol KP1019
Ru(II)/Ru(III) Fase Clínica
Ru-Imidazol NAMI-A

Bipiridina
Ru-polinitrogenados
Fenantrolina
7
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
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na Terapia do Câncer

3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Relação Estrutura/Atividade

Lipofilicidade

Hidrofilicidade

Modulação da Reatividade

8
B.S. Murray, M.V. Babak, C.G. Hartinger, P.J. Dyson. The Development of RAPTA Compounds for the Treatment of Tumors, Coordination Chemistry Reviews (2015).
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Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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Ação na Terapia
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Areno

[Ru(ƞ6-tolueno)Cl2X]

X = 1,3,5-triaza-7-fosfatriciclo-[3.3.1.1]decano (PTA)

9
B.S. Murray, M.V. Babak, C.G. Hartinger, P.J. Dyson. The Development of RAPTA Compounds for the Treatment of Tumors, Coordination Chemistry Reviews (2015).
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Ação na Terapia
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na Terapia do Câncer

3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• RAPTA-C

Seletividade dependente de pH
10
Journal of Organometallic Chemistry 696 (2011) 989e998; Journal of Applied Biomedicine (2015) 79 – 103
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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Ação na Terapia
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• RAPTA-C

Interação com o DNA

11
Appl. Organometal. Chem. 2005; 19: 1–10
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• RAPTA

12
Microsc. Microanal. 19, 1122-1130, 2013
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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Ação do Câncer
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• RAPTA-C

Degradação da Promoção de
Catepsina B
Matriz Extracelular Metástase

13
Journal of Applied Biomedicine (2015) 79 – 103
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
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Ação do Câncer
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• RAPTA

14
J. Med. Chem. 2008, 51, 6773–6781
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Indazol – KP1019

[Ru(Hin)2Cl4](H2In)

Atividade frente células multidrogas resistentes;

Menores efeitos colaterais;
Sem dose-tóxica limite.
15
Journal of Applied Biomedicine (2015) 79 – 103 ; Journal of Inorganic Biochemistry 100 (2006) 891–904
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Indazol – KP1019

Interação
com DNA

Ativação
Via de Moléculas
Intrínseca pró-apoptóticas
(Citocromo C)

Apoptose

16
Journal of Applied Biomedicine (2015) 79 – 103
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Indazol – KP1019

17
Journal of Inorganic Biochemistry 100 (2006) 891–904
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Indazol – KP1019 x KP1339

18
J Biol Inorg Chem. 2010, 15(5): 737–748.
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Imidazol – NAMI-A

trans-[Ru(Him)(DMSO)Cl4](H2Im)

Estrutura cristalina de um composto

“tipo-NAMI-A” com ligante histamina

19
Bioinorganic Chemistry and Applications, 2010 (2010), 1-6; (Chem. Rev. 1999, 99, 2511-2533 – Estrutura cristalina NAMI e NAMI-A)
 Complexos
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
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3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Imidazol – NAMI-A

Fator de Crescimento Vascular Angiogênese

VEGF blocker

20
Journal of Applied Biomedicine (2015) 79 – 103
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na Terapia do Câncer

3.1) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Quimioterapia

• Complexos Ru-Imidazol – NAMI-A

Table 1- In vitro growth inhibition in lung cell lines -

IC50 (µM)
A549 H520
CIS 3.0 3.5
NAMI-A 0.5 0.53

Comparados a Diminuição no Baixo número Fase

Dosagens
compostos de tempo de de efeitos Clínica
Platina menores
resposta colaterias I/II

21
Invest New Drugs (2015) 33:201–214
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4) Complexos de Ru(II)/Ru(III) e a Terapia Fotodinâmica

4.1) Terapia Fotodinâmica

TERAPIA FOTODINÂMICA (TFD)

Fotosenssibilizador

Luz (λ)

Componentes Celulares ou Oxigênio Tecidual

Morte Celular

22
Coordination Chemistry Reviews 282–283 (2015) 127–138
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4.1) Terapia Fotodinâmica

Fases do Tratamento Celular por TF

23
 Complexos
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de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4.1) Terapia Fotodinâmica

Mecanismo de Geração de Espécies Citotóxicas

hn
Fonte Luz Fotossensibilizador (P)

• 600 e 800 nm (janela fototerapêutica)

24
Coordination Chemistry Reviews 282–283 (2015) 127–138; Coordination Chemistry Reviews 282–283 (2015) 110–126
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4.1) Terapia Fotodinâmica

Não danifica
tecidos
adjacentes

Compostos
Terapia
atóxicos ao
Seletiva
paciente
Vantagens
da TFD

Sem efeitos
mutagênicos
Não invasivo
ou
genotóxicos

25
Coordination Chemistry Reviews 282–283 (2015) 110–126
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4.1) Compostos Fotosenssibilizadores em TFD

Photofrin® Tookad®

Complexos de
RuII/III com grupos AGENTES
FOTOSENSSIBILIZADORES
aromáticos EM TFD
Propriedades
polinitrogenados fotoquímicas gerando
espécies reativas de
oxigênio quando
interagem com a luz.
26
Coordination Chemistry Reviews 282–283 (2015) 110–126
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4.2) Complexos de Ru(II)/Ru(III) na TFD

• Complexos Ru-polipiridinícos

27
Biomaterials , 56 (2015) 140-153
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

4.2) Complexos de Ru(II)/Ru(III) na TFD

• Complexos Ru-polipiridinícos

MTD50 >>>>> Photofrin

103mg/kg 12.5mg/kg

28
Coordination Chemistry Reviews 282–283 (2015) 127–138
 Complexos
Complexos de Ru(II)/Ru(III):
de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos
Principais Mecanismos dede
Ação na Terapia
Ação do Câncer
na Terapia do Câncer

5) Considerações Finais

• Complexos de Ru(II)/Ru(III) apresentam atividade antitumoral e diversos ligantes

podem ser utilizados nas sínteses destes compostos;

• Os complexos de Rutênio vem demostrando ser uma alternativa viável tanto em

novas terapias para tratamento de câncer como a TFD bem como agentes
quimioterápicos que estão sendo desenvolvidos visando uma diminuição dos
transtornos causados ao paciente.

29
Complexos de Ru(II)/Ru(III): Principais Mecanismos de Ação na Terapia do Câncer

Obrigada!
Dúvidas
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