INDIVIDUO

Genes Ambiente

AUTOINMUNIDAD
 Auto anticuerpos normales
observados en individuos sanos
(Ghaffar A, 2000)

Autoanticuerpos fisiológicos:
DEPURADORES
POTENCIADORES
REGULADORES
EDITORES
PROTECTORES
OTROS (Ruiz Argüelles A, 2002)
 Autoinmunidad fisiológica

Son todos los mecanismos

receptores, reguladores y efectores
del sistema inmune que operan para
conservar la individualidad de lo
propio.

(Ruiz-Argüelles A ,2002)
 Autoinmunidad patológica

Es una enfermedad o desorden inmunológico,

cuyo mecanismo patológico involucra la
activación de células T y B auto reactivas, la
generación de mediadores celulares y la
respuesta inmune contra antígenos propios.

(Andreakos et al, 2002)

 Mecanismos efectores en autoinmunidad
Respuesta inflamatoria crónica hacia los tejidos propios
Extravasación y activación de:
- células T citotóxicas
- células B
- células NK
- macrófagos
- leucocitos polimorfonucleares
Y como consecuencia:
Liberación de mediadores inflamatorios
Daño tisular
Producción de auto anticuerpos
Formación de complejos inmunes
 Mecanismos efectores en autoinmunidad
Lisis por activación del complemento

Citotoxicidad dependiente de Anticuerpos

Los autoanticuerpos Interferencia de función de receptores
de superficie

Directo, por perforinas y citoquinas que dañan el tejido

Indirecto, por cooperación con células B productoras

de anticuerpos específicos para un autoantígeno

Las células T Activación de macrófagos

Inducción de inflamación local

Desarrollo y regulación de los subpoblaciones Th1 y Th2

IL-10 IFN-g
M

Th1 IFN-g, IFN-a

CD
IL-12 IL-2

Inmunidad celular
Cél T
APC CD4+ Th0
virgen

Inmunidad Humoral

IL-4 IL-4
Th2 IL-5
M IL-13
NK IL-4 IL-10
Sinigaglia, 2002)
 Citoquinas en Artritis Reumatoide
Th1
IL-1,IL-2, IFN-g, TNF-a, IL-12, IL-18
pro-inflamatorias (daño)

Th2
IL-4, IL-10, IL-13
anti-inflamatorias (protección)

Kaplan Ch. et al, 2002. Ruschpler P y Stiehl P, 2005 .

Enfermedades crónicas
consideradas como trastornos
auto inmunes

»artritis reumatoide
»esclerodermia
»lupus eritematoso generalizado
»esclerosis múltiple
»enfermedad de Graves
»síndrome de Sjögren
»espondilitis anquilosante
»tiroiditis de Hashimoto
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
articular autoinmune, sistémica, crónica e inflamatoria.
Es una artritis poliarticular simétrica, en la cual se
afectan principalmente las pequeñas articulaciones
diartroideas de manos y pies. Sin embargo, conforme
progresa la enfermedad, se pueden afectar
articulaciones más grandes como hombros, codos,
rodillas, etc. Firestein, 2005; Visser, 2005; Emery, 2006
 A

Patogénesis de la AR. A) En una articulación de rodilla normal, la sinovia consiste de una membrana sinovial compuesta
por sinoviocitos tipo A (con características de macrófago) y tipo B (con características de fibroblastos). Tiene un espesor delgado
(1 ó 2 células) y poco tejido conectivo. B) En la AR temprana, la membrana sinovial se vuelve hiperplásica e hipertrófica con
extensa formación de nuevos vasos sanguíneos e infiltrado de células inflamatorias, principalmente células T CD4+, células B,
macrófagos, neutrófilos y células plasmáticas, las cuales también invaden el líquido sinovial. C) En la AR establecida, la
membrana sinovial se transforma en un tejido inflamatorio e invasivo denominado pannus, el cual invade y destruye cartílago y
hueso, a través de la expresión de MMPs [Modificado de Choy, 2001].
Mecanismos de daño articular
mediados por las células T
CD4+ en AR
Las principales células y vías
de señalización que participan
en el daño articular en la AR
están reguladas por las
células T CD4+, las cuales una
vez activadas secretan IFN-
gama que activa a los
macrófagos para la secreción
de citocinas inflamatorias,
principalmente TNF-alfa e IL-1.
Por otra parte las células T
CD4+ estimulan a las células
Tc y células B que se
diferencian a células
plasmáticas productoras de
auto-anticuerpos,
principalmente FR y anti-CCP
Modificado de Smolen, 2003
 Célula T
CD4+

Moléculas que regulan la activación de células T. Las principales

moléculas involucradas en el proceso de activación de las células T son
los complejos TCR-MHC/péptido antigénico y CD28-B7, así como CTLA-
4/B7 que inhibe dicho proceso [Modificado de Pearce, 2006].
 Mecanismos por los cuales CTLA-4 inhibe la activación de las células T. Panel A. CTLA-4
compite con CD28 por los ligandos CD80/CD86 e inhibe su coestimulación. Panel B. CTLA-4
interactúa con Lck, Fyn y ZAP-70, a través de la fosfatasa SHP1 y evita la activación constitutiva de
las células T. Panel C. CTLA-4 interactúa directamente con el complejo TCR-CD3 y altera la
activación de las células T por bloquear los dominios ITAMs de este complejo [Modificado de Brand, 2005].
Expresión celular de CTLA-4. Mientras que la expresión de CD28 es constitutiva
sobre las células T, CTLA-4 sólo se expresa sobre las células T activadas. Tanto la
estimulación del TCR como la coestimulación por CD28, inducen la expresión de
CTLA-4 en la superficie celular, sin embargo, esta expresión es transitoria, ya que
CTLA-4 es endocitado rápidamente en vesículas recubiertas de clatrina.
 Sustancias terapéuticas de AR
• Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
Inhibidores de prostaglandinas. --ciclo oxigenasa-2 (COX-2)
Reducen la inflamación, pero producen úlceras del tracto gastrointestinal y
también insufuciencia renal aguda (por ejemplo, diclofenaco,
naproxeno, piroxicam)
• Hormonas esteroides (glucocorticoides)
También reducen la inflamación, pero tienen importantes efectos colaterales:
adelgazan la piel, producen una osteopenia severa,ulcera gastrica, anemia,
alteraciones del ciclo menstrual, obesidad, diabetes entre otros (p.e.
prednisona, alendronato)
• Los inmunosupresores (citostaticos)
(metotrexate, ciclofosfamida, azatioprina)
Inhiben la respuesta inmune en su actividad auto destructiva, pero
también la RI en general, dejando al individuo altamente susceptible
a enfermedades infecciosas
Actualmente: anticuerpos vs TNF-alfa y otras moléculas
proinflamatorias, efectos secundarios en cuestión.

Wernick et al, 2000