Antecedentes

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad frecuente, a

menudo recurrente y debilitante, acompañada de un deterioro
funcional severo, alta mortalidad y una carga en la atención médica (1).
Se han sugerido numerosas hipótesis y vías involucradas en el
desarrollo del TDM, pero el mecanismo subyacente sigue sin estar
claro.
El óxido nítrico (NO) es una molécula altamente reactiva sintetizada y
liberada con la ayuda de las sintasas de óxido nítrico (NOSs), que
convierten la arginina en citrulina, produciendo NO en el proceso (2).

Se ha demostrado que NO modula las funciones de diferentes

neurotransmisores (norepinefrina, serotonina, glutamato y dopamina)
y por lo tanto juega un papel importante en la neurobiología del TDM
(3). Se han encontrado niveles alterados de NO en la depresión, en
diferentes regiones cerebrales (4, 5) y fluido cefaloraquideo (CSF), en
sangre (6, 7) y gas exhalado (8).
Experimentos previos en animales han indicado la localización conjunta de
NOSs con la CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) (14), y
que a su vez el NO modula la liberación de CRH (15) que es la base de la
actividad del eje HPA (17).

Varios hallazgos han sugerido un papel central de CRH en la neurobiología de

la depresión, sin embargo son inconsistentes, se han informado niveles
disminuidos (18, 19), aumentados (20) o sin cambios (21)

Estudios ha informado de una disminución del número de neuronas nNOS en

el PVN en pacientes con depresión (22) pero un aumento en el número de
neuronas CRH (23) y mayores niveles de CRH-mRNA en el PVN en pacientes
deprimidos (24). Por lo tanto, la hipótesis de que el sistema NOS-NO modula
la función del eje HHA ha sido propuesta en la última década.
Objetivo: Aclarar la relación entre los niveles plasmáticos de NO y CRH
en pacientes con TDM.

Diseño: Retrospectivo de casos y controles.

Muestra:
• 16 chinos con trastorno depresivo mayor (7 varones y 9 mujeres, edad media
de 47 años)
• 18 sujetos de control emparejados por edad y sexo (8 hombres y 10 mujeres,
edad media de 45 años)

Departamento de Psiquiatría del Cuarto Hospital Afiliado de la Facultad de

Medicina de la Universidad de Zhejiang. Dx DSM-V por psiquiatras calificados.

Criterios de exclusión:
• Embarazo
• Un intento serio de suicidio
• Uso actual de otro medicamento que podría
interactuar con un ISRS
• Trastornos actuales de abuso de sustancias o
alcohol
• Diagnóstico primario de esquizofrenia,
trastorno bipolar, trastornos alimentarios u
otros diagnósticos psiquiátricos del Eje I y II
• Enfermedades físicas (diabetes, trastornos
endocrinos, hepatitis, cáncer o infecciones
crónicas)
• IMC ≤ 18 o ≥ 25
Técnicas:
•Cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) con detección de fluorescencia (FLD)
•Análisis de arginina y citrulina en plasma
•Las muestras de plasma se
desproteinizaron con acetonitrilo (1: 1), se
HPLC liofilizaron y se diluyeron con metanol al
60% antes del análisis.
• Radioinmunoensayo
• Muestra de plasma concentrada a 1 ml y se
analizaron usando un kit RIA. (Phoenix
Pharmaceutical Company).
• El límite de detección fue 10 pg / ml
RIA • Coeficiente de variación intra e interplaca
fue del 6,7% y del 10,8%, respectivamente.
 Metodologia

•Controles y TDM Análisis estadístico

•Exámenes físicos
•Laboratorios de rutina
•La Mini Entrevista Internacional Neuropsiquiátrica China • Los resultados de las mediciones se presentan
•(HAMD) como la mediana.
Basal •Muestra de sangre: en ayunas con EDTA 08:00 a.m.
•Consentimiento • Las comparaciones entre los grupos se realizaron
sobre la base de estadísticas no paramétricas, la
muestra no proporcionó distribuciones normales
• Se utilizó una prueba U de Mann-Whitney para
•TDM
medir las diferencias entre los dos grupos.
•Seguimiento c/2 semanas, por 2 meses
•Tx ISRS: 13 escitalopram a 10-20 mg / día + alprazolam (3 participantes)
• La comparación entre dos muestras relacionadas se
analizó mediante la prueba de Wilcoxon.
Tx 0.4-0.8 mg por día

• Las correlaciones entre las variables binarias se

examinaron con la prueba de Spearman.
• Se utilizó el análisis de correlación de Pearson para
evaluar la correlación entre variables continuas.
• TDM • SPSS versión 11.5
•La Mini Entrevista Internacional Neuropsiquiátrica China
•HAMD • significativas si el valor p bilateral era 0.05 o menos
Final •Muestra de sangre
Resultados y Discusión
No se encontraron diferencias
significativas en edad, sexo, raza,
años de educación, índice de masa
corporal (IMC), si escala de la escala
de depresión de Hamilton (HAMD)
entre el grupo TDM y el grupo
control.

El grupo con MDD mostró un mayor nivel

de NO en comparación con el grupo
control (1.45 vs 0.96, p=.000). Esta
tendencia se mantuvo al analizar por sexo
(varones: 1.36 vs 1.11, p=.003; y mujeres:
1.52 vs 0.95, p=.003).
Después del tratamiento, el nivel de NO
disminuyó significativamente en comparación
con los niveles basales (1.33 vs 1.39, p=.041.)

Discusión:
En este estudio, la relación citrulina y arginina
(Cit-Arg) se calculó como un índice de síntesis de
NO. Se ha informado que este método es preciso
y reproducible, y puede utilizarse como un índice
efectivo para reflejar la actividad del sistema
NOSs-NO (26-28).
El resultado fue consistente con los de otros laboratorios (7, 29). Existe evidencia de que
niveles plasmáticos de metabolitos de NO (nitrito y nitrato) reflejan concentraciones
plasmáticas de NO, se ven aumentados en la depresión (6, 30).

Por supuesto, todavía hay algunos hallazgos inconsistentes en estudios previos (9-12),
posiblemente debido a diferentes métodos, diferentes subtipos de depresión o los
diferentes tratamientos que los pacientes recibieron, y comorbilidades de depresión
múltiple. Por lo tanto, en este estudio, controlamos los factores anteriores.
El nivel de CRH fue mayor en TDM vs
grupo control (19.48 pg/ml vs 10.55
pg/ml, p=.001.

Esta diferencia fue aun mayor en

mujeres (20.45 pg/ml vs 11.24 pg/ml,
p=.018) que en pacientes masculinos
(18.08 pg/ml vs 11.64 pg/ml, p=.077.
Discusión:
Consistente con resultados clínicos previos (33, 34) y estudios de cerebro
humano post mortem (23, 24, 35), revelando que la hiperactividad de las
neuronas hipotalámicas CRH está involucrada en la progresión de depresión.

Observamos un aumento más significativo del nivel de CRH en pacientes

mujeres que en hombres, lo que revela una relación más estrecha entre el
eje HPA y la depresión femenina.
Se encontró una fuerte correlacion entre NO y
HAMD en el grupo MDD (r=0.63, p=.008).

Discusión:
Dicha asociación indica que las alteraciones del
NO son consistentes con la gravedad de los Sx
depresivos. La disminución NO post tratamiento
puede pronosticar el resultado del tratamiento
antidepresivo.
Se ha informado que los antidepresivos múltiples cambian los niveles de NO en modelos
animales (3, 31, 32), y los estudios clínicos también han confirmado que la actividad NO
modula la respuesta antidepresivos SSRI (3).

Por lo tanto, se estima que los antidepresivos futuros que pueden actuar en parte en la vía
de señalización del NO podrían ser útiles para el tratamiento de la depresión
farmacorresistente.
No se observó una correlación
significativa entre los niveles
plasmáticos de NO y los niveles de
CRH (r = 0.05, p = 0,91, Fig. 5).

Discusión:

Resultados similares a lo reportado en un modelo de rata, indicando

que el sistema NOS-NO y el eje HPA pueden funcionar de forma
independiente, a diferencia de lo reportado en otros artículos.

Sin embargo, la mayoría de los datos anteriores provienen de varios

laboratorios que utilizan diferentes métodos y la mayoría de las
conclusiones provienen de cortes cerebrales post mórtem o estudios
en animales, sin considerar los subtipos de depresión.
Conclusiones
Es el primer informe de la falta de una correlación significativa entre el
aumento de plasma Niveles de NO y CRH, lo que indica que estos dos
sistemas pueden funcionar de forma independiente.

Los fuertes vínculos entre los niveles plasmáticos de NO y los puntajes

HAMD sugirieron que NO podría correlacionarse con la gravedad de la
depresión.

La disminución de los niveles de NO después de la remisión sugirió que

el NO puede ser un indicador de éxito terapéutico y es útil para la
monitorización durante el tratamiento en pacientes con TDM.