TINJAUAN KEPUSTAKAAN TAHAP 2

Sub Bagian Hematologi-Onkologi Medik

Mekanisme dan Penatalaksanaan

Resistensi Imanitib Mesylate pada Leukemia
Granulositik Kronik

RIKO JUMATTULLAH
Program Pendidikan Dokter Spesialis - 1
Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP. Dr. M. Djamil
Fakultas Kedokteran Univesitas Andalas
Padang
1
2016
 PENDAHULUAN

2
 Leukemia Granulositik Kronik
Gangguan myeloproliferatif  leukositosis, splenomegali,
dan anemia

Leukemia pertama yang ditemukan dan diketahui

patogenesisnya

1845  Gen spesifik LGK pertama kali diketahui

Nowell dan Hungerford (1960)  kromosom Philadelphia

(Ph)
3
 Molekuler pada LGK
Gen Bcr pada Gen Abl pada
Kromosom 22 kromosom 9

Onkogen Bcr-Abl
(Deregulasi tyrosine kinase)

Mengaktifkan jalur tranduksi sinyal multiple

(Ras/Raf, PI3K, STAT5, JAK2 dan Myc)

Proliferasi yang tidak

Mereduksi apoptosis
terkontrol

Ekspansi malignan
dari pluripotent stem cells
4
 • LGK berkisar antara 0,6-2,0 kasus/100.000
orang/tahun
Epidemiologi • ♂: ♀→(1,3-1,8:1)/Median umur adalah 67 tahun
• Tahun 2015 Di USA, 6.660 orang terdiagnosis LGK
dan 1.140 orang meninggal dunia karena LGK

• Leukemia Granulositik Kronik dapat dibagi dalam 3 fase

penyakit :
Klasifikasi • fase kronik/chronic phase (CP)
• Fase akselerasi/accelerated phase (AP)
• fase blastik/blastic phase (BP)

5
 Perkembangan Terapi LGK
1856
1950
Kemoterapi -Terapi 1972
pada LGK radiasi 1980
pertama kali seluruh tubuh Hidroksiurea
→ arsenikal ataupun diperkenalkan Penggunaan
(cairan splenik sebagai terapi IFN dalam
Fowler) LGK terapi LGK
-Busulfan
diperkenalkan
pertama kali
sebagai terapi
LGK

Obat-obat diatas  tidak mampu menghambat progresivitas LGK

6
 • long-term survival (50-
80%), disease-free
survival (30-70%) dan
relaps (15-30%)
Transplantasi • masa plateu dicapai
stem-cell pada 5 tahun setelah
transplantasi
alogenik • sulitnya mendapat
pendonor yang cocok
dan batasan umur

7
 Tyrosine kinase inhibitor
(TKI)
Imatinib mesylate
TKI lebih superior → TKI pertama
PenggunaanTKI dibanding tersedia dalam
menunjukkan hasil transplantasi untuk sediaan oral
yang impresif, terapi lini pertama (IRIS) fase III →
toksisitas yang
Minimal pada LGK fase imatinib mesylate
kronik lebih superior IFN
plus cytarabine

8
 Resistensi Imatinib Mesylate
• Bcr-Abl Dependent
• Mutasi → terjadi pada 35- 45% kasus resistensi
imatinib mesylate → 100 titik mutasi yang sudah
diidentifikasi
• Studi Junia VM (2000), 2 hal penyebab resistensi →
mutasi dan overexpresi pada gen Bcr-Abl
• Bcr-Abl Independent

TKI generasi baru → memiliki potensi lebih rendah

untuk terjadi resistensi
• TKI generasi ke2 (dasatinib, nilotinib, bosutinib)
• TKI generasi ke3 (ponatinib)
• Bosutinib dan ponatinib masih dalam tahap
pengembangan klinikal

9
 ASPEK MOLEKULER
LEUKEMIA GRANULOSITIK
KRONIK (LGK)

10
 LGK
• 90% pasien LGK  abnormalitas genetik
 kromosom Ph  onkogen (Bcr-Abl) 
menyandi onkoprotein dan bentuk aktif dari
Abl Tyrosine kinase{Patogenesis LGK}

11
 Gambar 2.1 Struktur protein gen Bcr-Abl
12
13 Gambar 2.2 Kejadian molekular yang menyebabkan ekspresi fenotipe LGK
 Gambar 2.3 Jalur molekular yang terlibat dalam sinyal Bcr-Abl
14
 Ukuran protein  menentukan kebiasaan biologik
(biologic behavior) dari penyakitnya

Dasar molekular dari progresi penyakit LGK belum

diketahui secara pasti

Transformasi sel-sel myeloid juga dapat dimediasi

oleh interaksi antara Bcr-Abl dan Src-family kinase

15
DIAGNOSIS DAN PERJALANAN KLINIS
LEUKEMIA GRANULOSITIK KRONIK
(LGK)

16
 Diagnosis Leukemia Granulositik Kronik
• Gejala klinis (demam, malaise, keringat malam,
penurunan BB)
Anamnesis • Nyeri dan ketidaknyaman pada perut kiri atas
• Rasa cepat kenyang
• Manifestasi perdarahan, tinitus

• Splenomegali (40-60) %
Pemeriksaan • Hepatomegali (10-20)%
• Anemia, perdarahan retina, ptekie, ekomosis,
Fisik hematom
• Limfadenopati (jarang)

• Selularitas meningkat (hiperseluler) dengan dominasi

Apusan seri mieloid, mieloblas kurang dari 10% pada fase
kronik
sumsum tulang • Seri megakariosit meningkat, hipoplasia eritroid
sehingga rasio mieloid:eritroid meningkat,
• Serat retikulin tidak ada atau ringan
17
 Analisis sitogenetik
FISH
Karyotyping Pengukuran
• memetakan lokasi
kromosom dan transkripsi
mengidentifikasi
anomali genetik Bcr-Abl
• sampel dari darah
Analisis sitogenetik perifer, sumsum tulang
mendeteksi kromosom Ph • tingkat positif palsu( 8-
dengan mengklarifikasikan 10 %)
kromosom berdasarkan (RQ-PCR)
panjang dan bentuknya

18
 Leukemia Granulositik Kronik

Pergeseran ke kiri dari

Leukositosis
differential count

The Clinical
Hallmark LGK

Peningkatan jumlah
Splenomegali
platelet

19
 Perjalanan klinis dan Hematologis pada LGK
FASE KRONIK (Chronic Phase/CP)
• Ekspansi kompartemen sel myeloid, namun mempertahankan
kapasitasnya  berdiferensiasi dan berfungsi normal

FASE AKSELARASI (Acceralated Phase/AP)

• Adanya sel-sel imatur di dalam darah
• Ada gejala-gejala konstitusional
• Berkurangnya respon terhadap terapi

KRISIS BLASTIK (Blast Phase/BP)

• WHO  blast meningkat >20% pada darah perifer atau sumsum
tulang dan proliferasi blast ekstramedular
• IBMRT  blast >30% dengan infiltrasi ekstramedular dari sel-sel
leukemik

20
 Gambar 3.1 Perjalanan hematologis Leukemia Granulositik Kronik
21
Tabel 3.1 Presentasi klinik dari LGK Ph+

22
 Tabel 3.3 Formulasi skoring Sokal, Hasford dan EUTOS

23
 TERAPI TARGET PADA LGK

24
 IMATINIB MESYLATE
• LGK telah diobati dengan hydroxyurea dan interferon → Namun
tidak mampu menghambat perjalanan penyakit ke tahap lanjut
< Tahun
• Kelangsungan hidup dengan terapi ini berkisar (45-55) bulan
2000

• Mei 2001, imatinib mesylate disetujui FDA untuk terapi pasien LGK
setelah gagal dengan terapi IFN-α
• Februari 2002, disetujui untuk terapi unresectable dan metastatic
IMATINIB
MESYLATE malignant Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) yang terekspresi oleh
tyrosine kinase receptor c-kit

• Inhibitor tyrosine kinase dari kelas 2-phenylaminopyrimidine.

Desain kimianya adalah 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl]-N-[4-
IMATINIB methyl-3-[[4-(3- pyridinyl)-2-pyrimidinyl] amino]-
MESYLATE phenyl]benzamide methanesulfonate

25
 Gambar 4.1 Struktur kimia imatinib mesylate

26
 Mekanisme Kerja Obat Imatinib Mesylate

Target imatinib 
TKI pertama
Abl tyrosine kinase
aktivitas pada semua
kecuali Scr Family
fase LGK
kinase

Imatinib
berkompetesi
dengan ATP
27
 Gambar 4.2 Mekanisme aksi imatinib mesylate
28
Fase 1 Clinical study pada imatinib mesylate

Fase 2

Fase 3
Pada LGK Imatinib Membandin
fase lanjutan sebagai agen gkan antara
 kontrol tunggal pada imatinib
respon semua fase dengan IFN-
sitogenik LGK alfa plus
Ara-C

29
 Fase I
Druker et al (Juni 1996)

• Efek yang kuat terhadap 2- phenylaminopyridine Abl1

kinase (Signal Tranduction Inhibitor 571 ) pada LGK

LGK fase lanjutan

• Imatinib mesylate terbukti mengontrol respon sitogenik

pada sebagian pasien

83 pasien, 53 pasien mendapat imatinib

mesylate 300 mg/hari
• CHR 98% dan respon sitogenetika 31%
30
Fase II
532 pasien LGK fase kronik gagal dengan
interferon  imatinib 400 mg/hari
• MCR 65% dan CCR 48%, estimasi progession free survival 92%

181 pasien LGK fase akselerasi  imatinib 400

mg/hari atau 600 mg/hari
• CHR 34%, MCR 33 %, estimasi progession free survival 63%

pasien krisis blastik  imatinib 400-600 mg/hari

• CHR 7-20%, MCR 7%, estimasi progession free survival 7 bulan

Hasil penelitian fase I dan II  FDA menerima imatinib mesylate

sebagai agen terapi pada LGK fase lanjut dan setelah gagal terapi
31 interferon
 Fase III
International Randomised Study of Interferon and STI571
(IRIS)
• 1106 pasien yang dirandomisasi untuk mendapat imatinib mesylate
(400 mg/hari) atau kombinasi dari IFN-α (5 juta U/m2/hari) plus Ara-
C (20 mg/m2/hari selama 10 hari setiap bulan)
• Setelah 19 bulan follow-up, imatinib mesylate menunjukkan efikasi yang
superior dibandingkan dengan terapi kombinasi

Studi IRIS terbaru

• 5 years survival rate untuk pasien LGK fase kronik yang diobati dengan
imatinib mesylate adalah 89%, diperkirakan 93% dari pasien tersebut
berkembang ke fase akselerasi dan krisis blast, 6% dari pasien
menunjukkan hilangnya respon terhadap imatinib mesylate
32
 TKI generasi kedua
Dasatinib Nilotinib Bosutinib
• Aktivitas inhibitor • Menghambat Bcr-Abl, • Inhibitor ganda aktifitas
Bcr-Abl/Src kinase PDGFR dan c-kit SRC dan Abl tirosin kinase
kinase,potensi 30 x lebih serta aktifitas c-kit dan
ganda yang poten kuat > imatinib mesylate PDGFR dengan minimal
kecualiT315I • Studi (ENESTnd) Fase III • Studi (BELA) fase III →
• Studi DASISION → Nilotinib vs imatinib Bosutinib vs Imatinib
→dasatinib vs (setelah 24 bulan CCR (setelah 24 bulan MMR
imatinib (Setelah12 87% VS 47%vs 41%) dengan
77%,MMR71% vs P<0,01
bulan →CCyR 83% 44%) dengan P=0,0001 • Namun bosutinib belum
vs 72% direkomendasikan sebagai
terapi lini pertama

33
 Tabel 4.1 Perbandingan Dasatinib dan Nilotinib
Item Nilotinib 600-800 mg/day Dasatinib 70-140 mg/day
Mechanism Competitive inhibition of ATP binding site of Inhibits BCR–ABL, SRC family, c-
BCR–ABL KIT, EPHA2, PDGFRB

Dose schedule 400 mg twice daily and 300 mg twice daily Once daily

Fasting requirement 2 hours before each dose, 1 hour after each None
dose
Meal requirement Should not be taken with meals No requirement
Dosing time Dose should be taken Preferred over nilotinib Any time, once a day
about 12 hours apart

Comorbid conditons Preferred over dasatinib if patient has
hypertension, pulmonary disease or chronic
obstructive
Mutation Preferred over dasatinib if following mutations
are present: F317L/V/I/C, , V299L, Q252H,
T315A
Toxicity Hyperglycaemia, rarely peripheral arterial
ocular disease, coronary artery disease
Preferred over nilotinib if patient has
severe diabetes of history of
pancreatitis
Preferred over nilotinib if following
mutations are present: E255K/V,
Y253H, F359C/V/I
Pleural effusion (20%–25%), rarely
pulmonary arterial hypertension

34
 TKI Generasi ketiga
• menghambat beberapa
mutasi domain kinase
Bcr-Abl termasuk T315I
• Cara kerja → mengikat
Ponatinib karbon-karbon rangkap
tiga dari residuT315I
• menghambat SRC family,
PDGFRα dan c-Kit,
tetapi tidak mengikat
auro kinase

35
 RESISTENSI IMATINIB
MESYLATE

36
 Gorre et al (2001)
• Memperkenalkan mekanisme resistensi terhadap
imatinib mesylate pada penelitian 11 pasien LGK fase
lanjutan
Hamdan et al (2007)
• 216 pasien LGK : modifikasi dosis (29%) dan
penghentian obat (26 %)
Resistensi imatinib mesylate
• (Primer/refrakter) dan (Sekunder/didapat)
Respon terapi imatinib mesylate
• Resistensi/gagal
• Respon suboptimal
• Optimal
37
 Resistensi imatinib mesylate

• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

dan LeukemiaNet Guidelines  kegagalan untuk
mencapai complete hematologic response (CHR)
dalam 3 bulan, cytogenetic response (CyR) dalam
6 bulan, atau major cytogenetic response (MCR)
dalam 12 bulan
• Perkiraan rerata resistensi dalam 4 tahun
adalah 20% pada akhir fase kronik dan 70-90%
pada fase akselarasi dan krisis blastik

38
Tabel 5.1 Respon terapi pada imatinib mesylate

39
Tabel 5.2 Definisi respon terapi berdasarkan waktu
Time Optimal Warning Failure

Baseline NA High risk or CCA/Ph+, NA

major route
3 months BCR-ABL≤10% or BCR-ABL>10% or Ph+ Non CHR or
Ph+ ≤35% 36-95% Ph+>95%
6 months BCR-ABL≤1% or BCR-ABL1-10% or Ph+ BCR-ABL>10% or
Ph+ 0 (CCyR) 1-36% (CyR) Ph> 35%
12 months BCR-ABL≤0,1% BCR-ABL0,1-1% BCR-ABL>1% or
(MMR) Ph+ 1%
NA= not applicable

Keterangan: CHR: complete hematologic response; CyR: cytogenetic response;

CCyR: complete cytogenetic response; MMR: major molecular response
40
 Gambar 5.1 Mekanisme resistensi imatinib mesylate
41
 Mekanisme resistensi Bcr-Abl Dependent

Penyebab tersering resistensi imatinib mesylate

Akibat adanya mutasi pada domain Abl kinase dari protein

Bcl-Abl → 30-40 % berhubungan mutasi pada P-loop

Mutasi yang sering terjadi pada T3I5I akibat substitusi

nukleatida C ke T pada posisi 944 dari gen Abl

Mutasi Bcr-Abl penyebab resitensi imatinib mesylate

terjadi 42-90% pada pasien LGK
42
 Griswold et al (2006)
• MutasiY253F dan E255K di P-loop meningkatkan potensi
resistensi, sedangkan M351T dn H396P potensinya kurang
kuat menimbulkan resistensi
• Perbedaan mutasi dapat terjadi pada posisi yang sama,
menghasilkan substitusi asam amino berbeda
Soverini et al (2011)
• 85% dari semua mutasi resistensi imatinib mesylate
berhubungan dengan substitusi asam amino
• 4 region domain kinase, yaitu ATP binding loop/P-loop
(M244V, Q252R/H, G250E,Y253F/H, dan E255K/V),
tempat kontak (T315I dan F317), tempat ikatan SH2/domain
katalitik (M351T dan F359V), dan Activation (A-loop)
43
 Tabel 5.3 Beberapa mutasi pada gen Bcr-Abl

44
 Mutasi Bcr-Abl pada resistensi imatinib mesylate secara keseluruhan
terjadi pada 42-90% pasien LGK

Mekanisme lainnya dari resistensi imatinib Bcr-Abl dependent adalah

adanya peningkatan produksi Bcr-Abl

• Mahon et al (2000)  adanya amplifikasi Abl

• Gorre et al (2001)  6 dari 9 pasien LGK resisten imatinib mesylate
 duplikasi gen Bcr-Abl
• Hochaus et al (2002)  overexpresi dari mRNA Bcr-Abl pada 4 dari
37 pasien LGK resisten imatinib mesylate
Walaupun studi ini menunjukkan bukti adanya peningkatan translasi
protein Bcr-Abl, namun mekanisme ini belum dapat dikonfirmasi
secara klinis
45
Mekanisme resistensi Bcr-Abl Independent
Aktivasi sinyal jalur alternatif

• Sun et al (2001)  resistensi imatinib mesylate disebabkan oleh tranduksi

sinyal JAK-2/STAT-5
• Ptasznik et al (2004)  koinhibisi dari SFKs dan Bcr-Abl akan merangsang
respon apoptosis  inhibitor ganda dari SFKs dan Bcr-Abl dapat
dipertimbangkan pada terapi pasien dengan LGK resisten imatinib mesylate
• Burchet et al (2005)  aktivasi jalur sinyal kaskade PI3K/Akt  resistensi
independent imatinib mesylate dari mutasi Bcr-Abl kinase

Kadar plasma obat imatinib mesylate

• Imatinib mesylate di metabolisme terutama oleh isoenzim sitokrom p450,
P3A4 (CYP3A4) dan P3A5 (CYP3A5), perbedaan dalam konsentrasi
CYP3A4/A5 → mempengaruhi kadar imatinib mesylate dalam plasma
• Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) trasporter ABCB1 atau MDR1
adalah protein transmembran memediasi munculnya resistensi obat pada
pasien kanker.
• Galimbert et al (2005)  pasien LGK gagal mencapai respon sitogenik
memiliki peningkatan ABCB1 atau MDR1
46
 Terapi pilihan pada resistensi imatinib Mesylate
Kantarjian. et al (2009)
• IRIS  dosis imatinib mesylate mulai 400 mg/hari, 600 mg/hari dan
800 mg/hari  perbaikan secara signifikan
Jabbour. et al (2009)
• 84 pasien LGK resistensi imatinib mesylate  dosis 800 mg/hari, setelah
3 tahun (CCyR 40% ) dan setelah 5 tahun 30% yang mempertahankan
CCyR
Studi CML di Jerman (2011)
• 1551 pasien  respon terapi cepat dengan imatinib mesyalte 800 mg
dibandingkan imatinib mesylate 400 mg dengan atau tanpa interferon
• Kejadian MMR dalam 12 bulan → signifikan lebih tinggi pada pasien
dengan dosis 800 mg/hari (59%)
47
 Imatinib mesylate dosis tinggi
• Eskalasi imatinib mesylate tidak efektif pada pasien yang
tidak pernah mencapai cytogenic response/mutasi pada
imatinib mesylate yang sudah dikenal
NCCN 2016 → pasien LGK yang jelas terjadi
kegagalan terapi imatinib mesylate, eskalasi dosis
tidak dianjurkan
Pendekatan saat ini adalah mengubah terapi untuk TKI generasi
kedua, meskipun transplantasi sel induk hematopoeitik alogenik
juga merupakan pilihan kegagalan pengobatan berikutnya

48
 TKI genenerasi ke 2
• Dasatinib → menunjukkan efikasi lebih baik
melawan semua mutasi Bcr-Abl resisten
imatinib mesylate dan aktif melawan SFKs,
c-Kit, PDGFR dengan pengecualian pada
T315I
• Dosis dasatinib yang disetujui saat ini adalah
100 mg/hari untuk pasien LGK fase kronik,
140 mg/hari untuk pasien fase akselerasi
atau fase blastik
49
  Talpaz et al (2006)  Evaluasi klinis dilakukan dalam
program Src/Abl Tyrosine kinase inhibition Activity:
Research Trials of dasatinib (START)→ menunjukkan
respon hematologik dan CR yang lama pada pasien gagal
terhadap terapi imatinib mesylate
 Kantajian et al (2006)  150 pasien resisten imatinib
mesylate dibandingkan dasatinib 140 mg/hari dengan
imatinib mesylate dosis tinggi (800 mg/hari)  setelah
12 minggu didapatkan CCyR dengan dasatinib secara
signifikan lebih tinggi

50
 TKI generasi ke 2

• Nilotinib→ (2007) disetujui oleh FDA untuk pengobatan LGK

resisten imatinib mesylate
• Nilotinib → turunan struktural imatinib mesylate yang memiliki
aktifitas terhadap Bcr-Abl resistensi imatinib mesylate,
menunjukkan aktivitas klinis thd Y253H, E255V/K dan F359V,
kecuali T315I
• Studi fase II → 280 pasien dengan LGK fase kronik, terdapat
48% McyR yang diamati setelah 6 bulan terapi, 95% bertahan
hidup pada 12 bulan terapi

51
Tabel 5.4 Perbandingan Efikasi Dasatinib dan Nilotinib berdasarkan status mutasi
pasien LGK resistensi imatinib Mesylate

Mutasi Dasatinib Nilotinib

Tanpa mutasi 196/421 (43%) 35/87 (40%)
Beberapa mutasi 164/384 (47%) 32/100 (32%)
T315I 0/21 (0%) NR
F317L 1/14 (7%) NR
F359C 3/5 (60%) 0/11 (0%)
F359V 14/27 (52%) 0/11 (0%)
Mutasi P-Loop
L248V 6/15 (40%) NR
G250E 20/60 (33%) 3/5 (60%)
Y253H 14/23 (61%) 0/8 (0%)
E255K 6/16 (38%) 0/7 (0%)
E255V 4/11 (36%) 0/7 (0%)
Ket: Rate of CCyR=n/N(%); CCyR=Complete Cytogenetic Response; NR=not reported

52
 • September 2012(FDA)
menyetujui terapi bosutinib
pada semua fase LGK dan
(ALL) yang resisten
Imatinib

Bosutinib
• Studi BELA Fase I-II→
bosutinib vs imatinib
resisten→MCyR setelah
24 minggu pada LGK
fase kronik dan CHR
setelah 8 minggu LGK
fase akselerasi dan ALL

53
 TKI generasi ke 3

• Ponatinib → menghambat panBcr-Abl pada leukemia dengan

Ph-positif yang resisten terhadap TKI yang lain
• Cara kerja → mengikat karbon-karbon rangkap tiga dari residu
T315I, menghambat SRC family, PDGFRα dan c-Kit, tapi tidak
mengikat auro kinase
• Studi Ponatinib Ph+ALL and CML Evaluation (PACE) phase II,
penelitian terhadap 449 pasien LGK: 267 pasien dengan CP, 83
pasien AP, 94 pasien BC atau ALL Ph+.88% resisten thdp
dasatinib dan nilotinib. Pada 12 bulan setelah terapi ponatinib
→ MCyR 56%, CCyR 46%, dan MMR 34%

54
 Transplantasi Hematopoeitic stem cell
Pilihan terapi lini ke dua

Dipengaruhi oleh :
• Tahapan penyakit: fase kronis memiliki hasil lebih baik
dibandingkan fase blastik
• Umur: Pada pasien yang menerima Allogenic stem cell
transplantation (ASCT) memiliki hubungan terbalik antara usia
dan kelangsungan hidup
• Pengobatan yang diterima pre-transplantasi→Busulfan kurang
baik dibandingkan hydroxyurea, IFN, dan TKI
• Donor: Transplantasi dengan HLA identik saudara donor
55
memiliki hasil yang lebih baik
 Consider
Consider Increasing
Increasing dose
dose of imatinib,
of imatinib,
mutation testing,
mutation testing,
second generation
second
TKI
generation TKI

56 Gambar 5.2 Algoritme terapi pilihan pada LGK resistensi imatinib mesylate
 KESIMPULAN DAN
SARAN

57
 KESIMPULAN
 Leukemia Granulositik Kronik (LGK) merupakan keganasan
hematologi ditandai adanya fusi gen Bcr-Abl, yang mengkode
deregulasi tyrosine kinase
 Saat ini peranan imatinib mesylate sebagai firstline targeted
therapy pada LGK memerlukan evaluasi karena telah
mengalami resistensi
 Resistensi imatinib mesylate disebabkan oleh resistensi Bcr-
Abl dependent dan Bcr-Abl Independent
 Mengingat telah diketahui adanya resistensi imatinib
mesylate, tyrosine kinase inhibitor generasi kedua dapat
dipertimbangkan sebagai firstline targeted therapy pada LGK

58
 SARAN
 Perlunya penelitian tentang peranan dari resistensi Bcr-
Abl dependent dan Bcr-Abl Independent dalam pemantauan
respon terapi imatinib mesylate

59
60