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PRODUÇÃO DE

PENICILINA
Anna Luisa Cotta

Camylla Karen S. Silva

Josianne Karla

Julia Paula

Paola Brito

Ouro Branco, Novembro de 2015.


Sumário História da Penicilina Classificação Mecanismo de Ação
Processo de Produção Considerações Finais Referências Bibliográficas

Sumário

• História da Penicilina

• Classificação

• Mecanismo de Ação

• Processo de Produção

• Considerações Finais

• Referências Bibliográficas
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História da Penicilina

• Primeiro antibiótico produzido de forma biossintética;

• Descoberta ao acaso por Alexander Fleming em 1928;

Figura 1. Thanks to Penicillin [1].

• Necessidade de medicamentos na II Guerra Mundial também


contribuíram para o avanço científico. 1
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• Substância produzida pelo gênero Penicillium;

Figura 2. Alexander Fleming[1]. Figura 3. Fungo Penicillium [1].

• Era necessário produzir 100 L de caldo para obter uma quantidade

de antibiótico suficiente para tratar um paciente por 24 h

Necessidade de produção em larga escala.


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• Produção Biossintética

Valores dispendiosos por dose.

• Em 1976 Beecham descobriu o intermediário biossintético, ácido

6-aminopenicilâmico

Produção Semissintética.

Produção Biossintética x Produção Semissintética

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Classificação

• Estrutura básica: - Anel de tiazolúrico (A)

- Anel β-lactâmico (B)


- Cadeia lateral (R).

Figura 4. Fórmula estrutural geral


da Penicilina [1].

• Espectro de atividade antimicrobiana;

• Cada tipo de penicilina apresenta atividade antimicrobiana específica

e estreitamente relacionada com a cadeia lateral.


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Figura 5. Fórmulas estruturais das penicilinas: Estrutura básica e cadeias laterais: a) Penicilina G;
b) Penicilina V; c) Meticilina; d) Oxacilina; e) Cloxacilina; f)Dicloxacilina; g) Nafcilina; h) Amoxilina;
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i) Ampicilina; j) Carbenicilina; l) Indanil-carbenicilina; m) Ticarcilina; n) Mezlocilina; o) Piperacilina [1].
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Tabela 1. Classificação das penicilinas e suas principais propriedades antimicrobianas [1].

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Mecanismo de Ação

Biossíntese da parede celular bacteriana

Inibição irreversível da enzima transpeptidase.

Responsável pela formação de peptideoglicano.

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Figura 6. Parede celular de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas [2].
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Processo de Produção

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Figura 7. Esquema da produção industrial da penicilina G [4].
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Processo de Produção
• Preparação do Inóculo
Por fim, em um tanque
com 500 L de meio, após
Balões de 500 mL, 3 dias, produz o volume
contendo 100 mL de meio suficiente para
de cultura, com esporos inoculação.
de P. chrysogenum

O caldo resultante dessa


segunda etapa é inoculo,
São colocados em um em um tanque de 100 L
agitador orbital, numa com agitação,arejamento.
câmara a 25ºC, por 4
dias.

O caldo resultante são


usados para inocular
balões contendo 2 L do
meio. 9
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Processo de Produção

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Figura 8. Esquema da produção industrial da penicilina G [4].
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Processo de Produção

• Processo conduzido quase manual,


sendo controlados automaticamente
apenas a concentração de O2
dissolvido, o pH e a temperatura.
• A velocidade de arejamento está
normalmente entre 0,5 e 1,0 m3 de ar
/ m3 de meio/min (vvm);

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Processo de Produção

• Os meios de cultura industriais são


formulados com matérias primas
fontes de C e N:
 água da maceração de milho;
 melaços;
 óleos vegetais;
 gorduras animais.
• Após inoculação do meio segue-se
para a fase breve de operação
descontínua (12 h);

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Processo de Produção

• São produzidas industrialmente em


reatores agitados, com arejamento,
operados em fed-batch.
• A operação fed-batch permite
manter ao mesmo tempo:
 fermentação em estado quase-
estacionário;
 cultura em estado transiente.

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Processo de Produção

• Até o final da fermentação são


adicionadas diversas substâncias,
como:
 açúcar;
 sais;
 óleos;
 gorduras;
 corretores de pH.
• Essa adição depende do estirpe
usado.

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Processo de Produção

• Estirpes industriais

• A biossíntese envolve 3 enzimas;

• Alta produtividade;

• Capacidade de produzirem e acumularem maiores quantidades de

precursores e intermediários do metabolismo secundário;

• Apresentarem maiores concentrações intracelulares das enzimas

Biossintética.

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Processo de Produção

Figura 9: Perfis de concentração principais das espécies numa fermentação semi-


descontínua de penicilina G [3].
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Processo de Produção

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Figura 10. Esquema da produção industrial da penicilina G [4].
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Processo de Produção

• No fim da fermentação o caldo


fermentado é enviado para o setor
de extração, onde é feita uma
adição de uma determinada
percentagem de formol;

• A adição deste composto tem


também por objetivo a prevenção
da degradação da penicilina por
ação das beta-lactamases.

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Processo de Produção

• O caldo fermentado contendo ou


não descargas parciais, é
alimentado a centrífuga separadora
onde é feita a separação
sólido/líquido;

• A extração líquido-líquido é
realizada por meio de solventes
orgânicos;

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Processo de Produção

• Os principais solventes utilizados


na extração líquido-líquido são:
 acetona;
 acetato de amila;
 acetato de butila;
 hexano.

• A operação de extração é realizada


com dificuldade, pois a penicilina
degrada rapidamente com a
redução do pH. 20
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Processo de Produção

• A extração da penicilina é efetuada em contracorrente em extratores


contínuos de vários andares sendo o mais comum destes extratores o
Podbielniak.

Figura 11. Extrator centrífugo de Podbielniak [5]. 21


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Processo de Produção

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Figura 12. Esquema da produção industrial da penicilina G [4].
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Processo de Produção

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Figura 12. Esquema da produção industrial da penicilina G [4].
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Processo de Produção

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Figura 13. Esquema da produção industrial da penicilina G [4].
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Processo de Produção

• A destilação prossegue até que


se atinge a situação em que o
butanol existente no
evaporador/cristalizador tem uma
umidade inferior a 1%;
• A operação de destilação é então
terminada e a suspensão dos
cristais de penicilina potássica é
enviada para filtros adequados.

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Processo de Produção

• Após filtração os cristais são


lavados com butanol e depois de
secos com ar nos filtros, são
descarregados para secadores.
Após secagem são peneirados,
misturados, embalados e
analisados.

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Outros Métodos de Separação/Purificação


Tabela 2. Base físico-química para o desenvolvimento de processos de separação [4].

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Considerações finais

• Primeiro antibiótico produzido de forma Biossintética;

• Possui um alto valor terapêutico

 Doenças infecciosas;

 Transplante de órgãos;

 Inserção de próteses.

• Uso indiscriminado de antibióticos


 Resistência bacteriana;

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Considerações finais

“Uma das mais poderosas armas da Medicina contra as


infecções foi descoberta por acaso: no mofo de uma bactéria
que estragou uma pesquisa.”
Autor desconhecido

“A penicilina cura os homens, mas é o vinho que os torna


felizes.”
Alexandre Fleming
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Processo de Produção Referências Bibliográficas

Referências Bibliográficas
• [1] CALIXTO, C. M. F.; CAVALHEIRO, E. T. G. Penicilina: Efeito do Acaso e

Momento Histórico no Desenvolvimento Científico. Química Nova na Escola. Vol.


34, N° 3, p. 118-123, 2012.

• [2] Química Medicinal Farmacêutica. “Antibióticos”. UFPR. Disponível em:


<http://people.ufpr.br/~qmf/index_arquivos/Antibioticosbetalactamicos.pdf> Acesso em
02/11/2015.

• [3] MENEZES, J.C.; ALVES, T.P.; CARDOSO, J.P. “Biotecnologia Microbiana: A

Produção de Penicilina”, cap. 12, 15 pp. in “Biotecnologia: Fundamentos e


Aplicações”, N. Lima e M. Mota (eds.), DIFEL, 2000.

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Processo de Produção Referências Bibliográficas

Referências Bibliográficas
• [4] BARROS, A. N. “Purificação de penicilina G por adsorção em resinas

hidrofóbicas”. 98 p. Dissertação (Mestrado) Universidade Federal de São Carlos, São


Paulo, 2008.

• [5] Resumos e Trabalhos. “Extração de líquidos”. Disponível em: <


http://www.resumosetrabalhos.com.br/extracao-de-liquidos.html > Acesso em
10/11/2015.

• [6] MARTINS, F. V. “Equipamentos de Separação Industrial: Destiladores,

Extratores, Absorvedores e Adsorvedores.” 24 p. Bacharelado em Química


Industrial. Universidade Estadual de Goiás, Anápolis, 2009.

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