Tipos de mutaciones:

• Sustituciones: 1) Silenciosas o silentes: Los

cambios no alteran la secuencia de aminácidos,
debido a la redundancia del código: AGG---CGG
(Arg)
2) Con cambio de sentido, provocan un cambio en
un único amnioácido: Sinomimia (aminoácidos
quimicamnte similares AAA---AGA – Lys básica x
Arg básica) No sinonimia (aminoácidos
quimicamente diferentes UUU --- UCU – Fen
hidrofóbica x Ser polar)
3) Mutaciones sin sentido: Producen uno de los tres
codones de terminación en el RNAm: UAA, UAG,
UGA
 Tipos de mutaciones:

• Adición o Delección 1. de un único par de

nucleótidos: Mutación de cambio de fase 2. De
varios a muchos pares de nucleótidos: Cualquier
inserción o delección de pares de bases que no
sea múltiplo de tres cambia la fase de lectura en
segmentos de DNA que determinan proteína;
como resultado, a partir del sitio de cambio de
fase se sintetizan aa diferentes y con frecuencia
aparecen codones de terminación: UAA, UAG,
UGA
 REVERSIÓN EQUIVALENTE

mutación reversión
AAA (Lys) ------- GAA (Glu) ------- AAA ( Lys)
Silvestre Mutante Silvestre

mutación reversión
UCC (Ser) ------- UGC (Cys) ------- AGA ( Ser)
Silvestre Mutante Silvestre

mutación reversión
CGC (Arg básica) ------- CCC (Pro no básica) ------- CAC ( His básica)
Silvestre Mutante Silvestre
 Tipos de mutaciones:

• Reversión equivalente
La probabilidad de que un sitio mutante regrese a
un estado alélico previo a través de una mutación
es mucho menor que la probabilidad de que vaya
a sufrir una nueva mutación hacia otro estado
alélico. La reversión requiere un cambio hacia
una base específica (A, T, G ó C) mientras que
un nuevo estado alélico lo puede causar un
cambio hacia cualquiera de las cuatro bases.
 Tipos de mutaciones:
• M. de regulación de la transcripción o traducción.
Cualquier mutacíon del promotor puede reducir la
afinidad de la RNA polimerasa, y por lo tanto reducción
en la producción del RNAm (reducción de una proteína
determinada).
• M. en lugares de corte y unión
Se producen en los límites intrón-exón, alterando la señal
necesaria para la escisión apropiada de un intrón. Ello
ocurreen la secuencia GT que siempre define el locus
donante 5’ o en la secuencia AG que define el locus
receptor 3’
 Otros Tipos de mutaciones:

• M. por trasposones(un tipo de DNA capaz de

propagar copias de si mismas) o elementos móviles.
Provocan mutaciones de cambio de pauta de lectura.
Inserción de elementos móviles ocasiona casos
aislados de neurofibromatosis I y hemofilia A
• M. de DNA repetido en tandem
Los individuos patológicos tienen cientos o incluso
miles, número que aumenta durante la meiosis o
durante el inicio del desarrollo fetal ( repeticiones
expandidas)
 Clasificación de mutaciones:
• Mutaciones inducidas: aquellas que
surgen después de un tratamiento
planeado con mutágenos, agentes
ambientales que aumentan la tasa de
mutación
• Mutaciones espontáneas: aquellas que
surgen en ausencia de un tratameinto
con un mutágeno. Corresponden a la
<tasa de mutación basal> y,
presumiblemente son la fuente natural
de variación genética observada en las
poblaciones. (105 a 108)
 Mecanismos de induccion de mutaciones:

• Mecanismos de acción: Reemplazar una base, alterar una

base de modo que empareje erroneamente con otra, o dañar
una base, de modo que no pueda emparejar con ninguna.
Sustitución de bases: análogos de bases ( Tendencia natural
de las bases a adoptar formas diferentes – Tautomerización -
Formas ceto – enol)
Errorres de emparejamiento por ionización: El 5-BrU
análago a la timina. La Timina empareja con la A, pero el 5-
BrU lo hace con la G. El BrU provoca transiciones G.C ---
A.T ó A.T – G.C
Otro análogo: 2-AP, análogo a la adenina, que empareja con
la Timina, pero que en forma errónea lo hace con la C.
Provoca transiciones A.T ---G.C
 Mecanismos de induccion de mutaciones:

• Modificación de bases: 1) Agentes alquilantes:

Etilmetanosulfonato (EMS) y la nitrosoguanidina
(NG). Añaden grupos alquilo: etilo en el caso de la
EMS y metilo en el caso de la NG.Esta última
provoca mutaciones transicionales G.C ---A .T
2) Agentes intercalantes: Proflavina, naranja de
acridina, compuestos ICR. Provocan inserciones o
delecciones de un par de nucleótidos. Pueden
colocarse entre las bases del DNA de cadena
sencilla, estabilizando las bases desemparejadas
durante la formación de un desfase por
deslizamiento de la polimerasa.
 Mecanismos de induccion de
mutaciones:
• Lesiones de bases: Elevado número de mutágenos,
bloquean la replicación. UV: genera variedad de
fotoproductos en el DNA. La mutación más
importante es la transición C --- T, pudiendo
producir también transversiones y desfases, así
como duplicaciones y delecciones de mayor
tamaño
La aflatoxina B1 (AFB1). Se une a la posición N7 de
la guanina, rompe unión entre base y azúcar,
produciendo sitio apúrico.Provoca transversiones
G.T --- T . A.
 Mecanismos de mutacion espontánea
• Causas: Errores en la replicación ( la mayoría transicionales),
lesiones espontáneas ( despurinización + y desaminación ) y
elementos genéticos transponibles
• Tasas de mutación: a nivel nucleotídico es de 10-10 c/pb /div.
cel. (mutaciones que han escapado el proceso de reparación
del DNA)
En cada gen: 10-4 y 10-7 /locus/div.cel.
Margen de variación: 1) Tamaño del gen: somatostatina
(1,480 pb), DMD (2 x 106 pb), otros: Hemofilia,
Neurofibromatosis I (elevadas tasas). 2) Presencia de
puntos calientes: mutación de C x T, por metilación de
dinucleótidos CG (formación de 5-metilcitosina, que pierde su
grupo amino y se transforma en T).
Tasa de mutacion de CG es 12>que otras secuencias
nucleotídicas. 3) Edad de padres : S. Marfan y Acondroplasia
(para SM, riesgo que corre un hombre de 30 de engendrar un
hijo afectado es de 5 veces más que uno de 40.
 Efectos de la radiación en las
tasas de mutación
• Mutación en el hombre 1/10,000 genes /generación.
Medición directa es difícil
• Persona en país desarrollado: Exposición a
Rad.Ioniz. 6-7 rem (0,01 j.de energía /Kg de tejido).
• En Japón: II guerra m.: personas expuestas
desarrollaron cánceres y aberraciones
cromosómicas ( expuestos recibieron entre 30 a 60
rem de radiación). Efecto en células germinales?
• Estudioso recientes confirman aumentos de tasas en
leucemias, cáncer de tiroides, en expuestos a
pruebas nucleares. Cáncer al pulmón: presencia de
radón, por desintegración de uranio
• Evitar exposición innecesaria de gónadas y fetos
 Mecanismos biológicos de
reparación

• Valor bajo de la tasa de mutación espontánea: eficacia de

sistemas de reparación, su eliminación de alguno aumenta
la tasa de mutación
• Categorías de procesos de reparación: prevención de
errores, reversión del daño, reparación por escisión y
reparación postreplicativa
• 1. Prevención de errores: Sistema que en daño oxidativo
del DNA por presencia de radicales superóxido, los
cataliza en peróxido, y la enzima catalasa convierte a éste
en agua (Suoperóxido dismutasa)
• 2. Reversión directa del daño: Fotodímeros de pirimidina,
pueden ser reparados por Fotoliasa. Transferasas de
grupos alquilo, revierten lesiones, retirando grupos alquilo
añadidos a la posición O-6 de la guanina por acción de
mutágenos como la nitrosoguanidina y el
etilmetanosulfonato
 Mecanismos biológicos de
reparación
• 3. El sistema general de reparación por escisión, rompe un
enlace fosfodiéster, a cada lado produciendo la escisión de
un oligonucleótido. El hueco, se rellena por síntesis
reparadora que queda sellado por una ligasa. En
procariotas se eliminan 12 a 13 nucleótidos en eucariotas
27 a 29. También se produce la reparación por escisión de
bases , que se lleva a cabo por glicosidasas (rompen
enlaces N-glucosídicos). Ejem: Glicosidasa de uracilo, que
elimina uracilo del RNA (desaminación expontánea de
citosina) si no se repara, se pueden producir transiciones
C---T.
• 4. Reparación postreplicativa: reconocimiento de lesiones
después que el DNA se ha replicado. Ejm: Sistema de
reparación de emparejamiento (Reconocimiento,
determinación de base incorrecta +, escisión y relleno)
 Mutaciones espontáneas y las
enfermedades humanas
• Enfermedades humanas: Cambios de base, delecciones e
inserciones; otras por delecciones o duplicaciones de
secuencias repetidas: 1)encefalopatías mitocondriales: Kearns-
Sayre (deficiencia del SOXFM), 2) Enfermedad de Fabry:
delecciones o duplicaciones cortas, que originan mutación del
gen alfa-galactosidasa
• Mecanismo común: Repeticiones de trinucleótidos (CGG
situado en el gen FMR-1, 29 repeticiones es la más común,
produce una variación del número de residuos de arginina
• Explicación de expansiones de repetición: emparejamiento
erróneo deslizado durante la replicación
• La atrofia muscular espinal y bulbar ligada al X (E. De
Kennedy): Repetición CAG, ligada al gen que determina
receptor de andrógenos (normales 21, afectados entre 40 y 52
• Otra: Distrofia miotónica: CTG en extremo 3’ del transcrito
(normales 5 copias, afectados leves con 50 copias, graves más
de 1,000)