Mediadores Químicos de

la Inflamación

Dra. Cándida González

 Introducción

Características Generales de los Mediadores:

Origen: Plasma o Células

Naturalmente se hallan de forma inactiva en el

plasma o contenidos en gránulos

Producción de formas activas es gatillada por:

Productos de agentes microbianos

Proteínas endógenas del organismo

 Introducción

Un mediador puede aumentar la producción y

liberación de otros

Actúan sobre receptores específicos en las

células blanco

Pueden actuar sobre una o varias células

produciendo estímulos diversos

Vida Media corta

Todos son potencialmente dañinos

Orígenes de los Mediadores Inflamatorios
Aminas Vasoactivas
2 tipos: Histamina y Serotonina

Moléculas preformadas en gránulos intracitoplasmáticos

Histamina

Amplia distribución, especialmente en Mastocitos

Liberada en base a estímulos variados

Dilatación arteriolar (calor, rubor) y aumento de la permeabilidad venular

(edema) por medio de receptores H1

Serotonina (5 HT)

Presente en células enterocromafines y plaquetas

Mediador vasoactivo similar a la histamina

Aumenta la permeabilidad vascular (edema)

Proteínas Plasmáticas

Engloba 3 sistemas de mediadores inflamatorios:

Sistema del Complemento

Sistema de Calicreína – Cininas

Cascada de la Coagulación
Cascada del Complemento
20 proteínas distintas (sustratos y productos de clivaje)

Proteínas expresadas en plasma desde C1 a C9

Acciones en inmunidad innata y adaptativa

Defensa contra la Infección

• Principales Mecanismos de Acción:

• Aumento de Permeabilidad Vascular

• Quimiotaxis

• Opsonización
Cascada del Complemento
3 Vías de Activación.
Clásica: Mediada por unión de C1 a Anticuerpos

Alternativa: Mediada por endotoxinas, polisacáridos de

membrana

De las Lectinas: Mediada por Lectina plasmática

• Vías Convergentes
• Convertasas de C3 y C5

• Producción del MAC

Regulación
Cascada del Complemento
Fenómenos Asociados:

Vasculares – C3a, C5a y C4a

Aumento de la liberación de Histamina

Activación de la vía de la Lipooxigenasa

• Quimiotaxis y Activación Leucocitaria: C5a

PMN, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos

Fagocitosis: C3b, iC3b

Opsonina de Neutrofilos y Macrófagos

Cascada del Complemento
Sistema Calicreína - Cininas
Generadas de zimógenos: Cininógenos, por calicreínas

Activada por el Factor XII de la Coagulación

Contacto con superficies con carga (-)

Precalicreína – Calicreína

Resultado: Liberación de Bradicinina

Incremento en permeabilidad vascular

Contracción músculo liso

Vasodilatación

Dolor

Inactivación
Sistema Calicreína - Cininas
Cascada de la Coagulación
Conjunto de reacciones dividida en 2 vías convergentes

Intrínseca (Factor XII)

Extrínseca

Trombina (Factor IIa)

Punto de unión entre coagulación e inflamación

Activación de la coagulación activa la trombina

Unión a receptor PAR – 1: Acción en inflamación

Producción de quemokinas

Expresión de moléculas de adhesión endoteliales (Integrinas)

Inducción de la COX – 2

Producción de PAF y NO
Cascada de la Coagulación
Plasmina

Derivada del plasminógeno

Activada por Activador de Plasminógeno

Leucocitos

Endotelio

Acción Principal: Destrucción coágulos de fibrina

Acción en Inflamación:

Clivaje de C3

Producción de productos de degradación de fibrina (PV)

Activación del Factor XII

Sistema Calicreína – Cininas y Cascada
de la Coagulación
Metabolitos del Ácido Araquidónico
Derivado de lípidos de membrana celular

Liberado al Citoplasma por Fosfolipasa A2

Estímulos mecánicos, físicos y químicos

C5a

Ácido Linoleico -> Ácido Araquidónico

Metabolitos de la Fosfolipasa A2: Eicosanoides

Mediadores en cualquier etapa de la inflamación

Receptores acoplados a Proteína G

Metabolizados por 2 enzimas esenciales:

Ciclooxigenasas (COX 1 y 2)

Lipooxigenasas
Ciclooxigenasa

Producción de Prostaglandinas y Tromboxano

Expresión de otras enzimas según tejidos

• 2 Tipos:

COX 1 o Constitucional

PG vinculadas a la inflamación y con función

homeostática

COX 2 o Inducida

PG más vinculadas a la inflamación

Lipooxigenasa
Sólo en algunos tipos de célula

Leucotrienos

• Quimiotaxis

• Broncoespasmo

Lipoxinas

• Inhibición del reclutamiento leucocitario

• Regularizan producción de Leucotrienos

Resolvinas

• Inhibición reclutamiento leucocitario

• Inhibición de la síntesis de citokinas

Metabolitos del Ácido Araquidónico
Eicosanoides

Acción Metabolitos
Vasoconstricción Thromboxane A2 , leukotrienes C 4 , D 4 , E4

Vasodilación PGI2 , PGE 1 , PGE2 , PGD2

Incremento de la Leukotrienes C4 , D 4 , E4

permeabilidad vascular

Quimiotaxis, adhesión Leukotriene B4 , HETE, lipoxins

leucocitaria
Factor Activador de Plaquetas PAF
Fosfolípido sintetizado especialmente en basófilos, PMN, plaquetas y
endotelio

Actividad mediada por receptor asociado a proteína G

Efectos

Vasodilatador a dosis bajas, vasoconstrictor a dosis altas

Incrementa actividad de integrinas endoteliales

Mejora quimiotaxis, degranulación

Incrementa síntesis de eicosanoides y otros mediadores

Regulación: PAF Acetil hidrolasas

Citokinas y Quemokinas
Citokinas

• Mediadores proteicos, especialmente de linfocitos y macrófagos

• Importantes tanto en inflamación aguda como crónica

TNF – IL1
Secreción estimulada por endotoxinas e inmunocomplejos, entre otros

Activación Endotelial – Regulación Génica

Síntesis de moléculas de adhesión

Síntesis de otros mediadores: Citokinas, GF, NO, etc.

Expresión de respuestas de fase aguda a la inflamación

Fiebre, liberación PMN a circulación, aumento liberación corticoides

Efectos vasculares sistémicos

Citokinas
Quemokinas
Derivados proteicos, formados característicamente por cisteína

Divididas en 4 familias según estructura química

a: Neutrófilos (IL – 8)

b: Monocitos (RANTES)

y: Linfocitos (Linfotactina)

d: Monocitos y Linfocitos T. (Fractalkina)

Acción mediada por receptor acoplado a proteína G

Quimiotaxis

Organogénesis
Óxido Nítrico

Factor vasodilatador derivado del endotelio

Producido por células endoteliales, macrófagos y neuronas

Vida media de segundos

Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:

Endotelial

Neuronal

Inducible
Óxido Nítrico
Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

Gránulos lisosómicos de PMN y Monocitos

Importantes en proteólisis y degradación de material endocitado

Destinadas especialmente a funciones intracelulares

Secreción al Medio Extracelular:

Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.

Clivaje de C3 y C5

Liberación de péptidos similares a la kinina desde kininógeno

Función Altamente regulada por antiproteasas

Radicales Libres de Oxígeno
Los más importantes: OH – H2O2

Activación de otros radicales: NO

Liberados especialmente en respuesta a infecciones, quemokinas y

complejos inmunes

Efectos

Aumento en síntesis de Quemokinas y Citokinas (IL – 8)

Aumento en expresión de moléculas de adhesión endotelial

Toxicidad microbiana directa

Toxicidad

Daño endotelial y mesenquimático

Inactivación de Antiproteasas

Daños directos a células parenquimatosas

Neuropéptidos

Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides

Amplifican la respuesta inmune

Ejemplos: Substancia P y Neurokinina A

Efectos

• Transmisión de la señal del dolor

• Regulación de presión arterial

• Incremento de permeabilidad vascular

• Producción de moléculas proinflamatorias

• Integración de un estímulo noxioso a las respuestas defensivas del

organismo
Resumen
Inflamación: Proceso complejo de múltiples interacciones que
busca eliminar estímulos dañinos y acelerar la reparación tisular

Múltiples mediadores en estrecha interrelación y regulación

Celulares

Preformados

Sintetizados de novo

Plasmáticos

Factor de Hageman

Complemento
Resumen
Efectos Mediadores

Vasodilatación Oxido Nítrico

Histamina

Aminas Vasoactivas
C3a – C5a
Aumento de Permeabilidad Bradicinina
Vascular Leucotrienos C4 , D4 , E4
PAF
Sustancia P

C5a
Leucotrieno B4
Quimiotaxis, Reclutamiento y Quemokinas
Activación Leucocitaria IL-1, TNF
Productos Bacterianos

Fiebre IL-1, TNF

Prostaglandinas

Dolor Prostaglandinas
Bradicinina

Daño Tisular Enzimas Lisosómicas

Radicales Libres de Oxígeno
Óxido Nítrico
MUCHAS GRACIAS!!!