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Capítulo 16
Cáncer
VÍAS EXPERIMENTALES:
El descubrimiento de los oncogenes
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Capítulo 16. Cáncer
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Figura 16.1 Invasión de tejido normal por un tumor en crecimiento. Esta micrografía óptica de
un corte de hígado humano muestra un melanosarcoma metastásico (en rojo) que invade el
tejido hepático normal. (Astrid y Hanns-Frieder Michler/ Photo Researchers, Inc.)
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Figura 16.2 Frecuencia de casos nuevos de cáncer y muertes en Estados Unidos en 2010. En el
año 2010 se notificaron 1 529 560 casos nuevos de cáncer y 569 490 muertes por cáncer.
(Información obtenida de the American Cancer Society, Inc.)
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Figura 16.3 Propiedades de crecimiento de las células normales y las cancerosas. Las células
normales típicas crecen en una caja de cultivo hasta que cubren la superficie con una monocapa (a
y b). En cambio, las células que se transformaron por acción de virus o sustancias carcinógenas (o
células malignas que se cultivaron a partir de tumores) crecen en cúmulos de muchas capas o focos
(c y d). (b y d: cortesía de G. Steven Martin, University of California en Berkeley.)
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Figura 16.4 Efectos de la privación de suero en el crecimiento de las células normales y las
transformadas. En tanto que el crecimiento de las células malignas continúa sin importar la
presencia o ausencia de factores de crecimiento exógenos, las células normales requieren estas
sustancias en el medio para continuar su crecimiento. El crecimiento de las células normales se
nivela cuando los factores de crecimiento se agotan.
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Figura 16.5 Cariotipo de una célula de una línea de cáncer mamario que muestra un complemento cromosómico
muy anormal. Una célula diploide normal tendría 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales. Los dos
miembros de un par serían idénticos y cada cromosoma tendría un solo color continuo (como en el cariotipo de una
célula normal en la figura 12.22b que utiliza la misma técnica de visualización espectral.) Los cromosomas de esta
célula están muy alterados, como lo demuestra la presencia de cromosomas adicionales y faltantes (p. ej.,
aneuploidia), así como cromosomas con más de un color. Estos cromosomas multicolores reflejan la gran cantidad de
translocaciones que ocurrieron en las generaciones celulares previas. Una célula con puntos de revisión normales en el
ciclo celular y vías apoptóticas normales nunca alcanzaría un complemento cromosómico similar al observado aquí.
(Cortesía de J. Davidson y Paul A. W. Edwards.)
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Figura 16.9 Efectos contrastantes de las mutaciones en los genes supresores tumorales (a) y los
oncogenes (b). Mientras que una mutación en una de las dos copias (alelos) de un oncogén puede ser
suficiente para hacer que la célula pierda el control del crecimiento, para inducir el mismo efecto
deben eliminarse ambas copias de un gen supresor tumoral. Como se explica en breve, los oncogenes
surgen de protooncogenes como efecto de mutaciones con ganancia de función, esto es, mutaciones
que hacen que el producto del gen tenga nuevas funciones que conducen a la transformación
maligna. Por el contrario, los genes supresores tumorales sufren mutaciones con pérdida de función o
desactivación epigenética que los vuelven incapaces de limitar el crecimiento celular.
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Figura 16.10 Activación de un protooncogén a un oncogén. La activación puede realizarse de varias maneras, como se
indica en esta figura. En la vía a, una mutación del gen altera la estructura y función de la proteína codificada. En la vía
b, la amplificación del gen produce una expresión excesiva de éste. En la vía c, un reordenamiento del DNA pone un
nuevo segmento de DNA cerca o junto al gen, lo que altera su expresión o la estructura de la proteína codificada.
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Figura 16.11 Mutaciones en el gen RB que pueden conducir al retinoblastoma. (a) En casos esporádicos (no
familiares) de la enfermedad, un individuo comienza su vida con dos copias normales del gen RB en el cigoto y el
retinoblastoma se desarrolla sólo en los raros sujetos en los que una célula retiniana determinada acumula mutaciones
independientes en ambos alelos del gen. (b) En los casos familiares (hereditarios) de la enfermedad, una persona
comienza su vida con un alelo anormal del gen RB, casi siempre una deleción. Por lo tanto, todas las células de la retina
tienen por lo menos uno de sus genes RB sin función. Si el otro alelo RB en una célula retiniana se desactiva, las más de
las veces como resultado de una mutación puntual, esa célula da origen a un tumor retiniano.
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Figura 16.14 Un modelo de la función de p53. (a) La división celular normal no requiere la
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participación de p53. (b) Empero, si el DNA de una célula se daña como resultado de la
exposición a mutágenos, el nivel de p53 se eleva y actúa para detener la progresión de la célula
por G1 o dirigir la célula hacia la apoptosis. (c) Si se desactivan ambas copias de TP53, la célula
pierde la capacidad para detener el ciclo celular o derivar la célula hacia la apoptosis después
del daño del DNA. Como resultado, la célula muere por falla de la mitosis o continúa su
proliferación con anomalías genéticas, lo cual puede conducirla a la formación de una
neoplasia maligna. (D. P. Lane, reimpresa con autorización de Nature 358:15, 1992. Derechos reservados 1992.
Nature by Nature Publishing Group. Reimpreso con autorización de Nature Publishing Group en el formato de
reutilización en un libro/libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Figura 16.15 Demostración experimental de la función de p53 en la supervivencia de las células tratadas con agentes
quimioterápicos. Las células se cultivaron a partir de ratones que tenían dos alelos funcionales del gen que codifica p53
(fila superior), un alelo funcional del gen (fila intermedia) o que carecían de un alelo funcional del gen (fila inferior). Cada
uno de estos cultivos se realizó en ausencia de un agente quimioterápico (primera columna) o en presencia de uno de
tres compuestos indicados en la parte superior de las otras tres columnas. Es evidente que los compuestos tuvieron un
efecto drástico en la detención del crecimiento y la inducción de la muerte celular (apoptosis) en las células normales,
mientras que las células que carecen de p53 continuaron su proliferación en presencia de estos compuestos. (Tomada de
Scott W. Lowe, H. E. Ruley, T. Jacks y D. E. Housman, Cell 74:959, 1993, con autorización de Elsevier.)
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Figura 16.19 El paisaje genómico de los cánceres colorrectales. Estos mapas bidimensionales muestran los genes
mutados con mayor frecuencia en los tumores colorrectales. Cada proyección rojiza representa un gen diferente. Los
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cinco genes que están mutados en un alto porcentaje de tumores están representados por proyecciones más altas
conocidas como “montañas”, y reciben nombres específicos. Los 50 o más genes mutados con frecuencia mucho
menor constituyen las “colinas” más pequeñas del paisaje genómico. Para mostrar el grado en que los tumores
colorrectales de distintos pacientes comparten genes mutados comunes, en esta ilustración se presentan los paisajes
de mutación de dos tumores individuales (identificados como Mx38 y Mx32). Los genes que presentaron mutación
somática en los dos tumores individuales están indicados con círculos blancos. Resulta evidente que hay muy pocas
mutaciones compartidas entre los tumores de estas dos personas. En el ejemplo mostrado, sólo los genes APC y TP53
están mutados en ambos casos de enfermedad. (Nota: las posiciones de los genes en este paisaje bidimensional están
ordenadas con loci de un extremo del cromosoma 1 en la parte inferior izquierda del paisaje, proceden de cada uno de
los autosomas en orden ascendente, hasta que al final llega a los loci del cromosoma X en el borde derecho del
paisaje.) (Tomada de Laura D. Wood et al., por cortesía de Bert Vogelstein, Science 318:1113, 2007; copyright 2007,
reimpresa con autorización de AAAS.)
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Figura 16.20 Modelo que describe la secuencia de mutaciones genéticas que ocurren a menudo
durante la evolución del cáncer de colon. En estas figuras se muestran los cambios histológicos
observados en las diversas etapas de este cáncer. Los adenomas son tumores benignos (pólipos) que,
si no se extirpan durante una colonoscopia, pueden transformarse con los años en tumores malignos.
Los genes que se indican en cada paso del avance de estos tumores son algunos de los controladores
primarios de la tumorigénesis colorrectal, como se describe en el texto. Cerca de 70% de los cánceres
de colon exhibe inestabilidad cromosómica y aneuploidia. (a. Walther et al., Nature.com; Nature Revs Cancer
9:491, 2009, figura 1. Nature Reviews Cancer by Nature Publishing Group. Reimpresa con autorización de Nature
Publishing Group en el formato de reutilización en un libro/libro de texto vía copyright Clearance Center.)
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Figura 16.22 Uso de los datos de una micromatriz de DNA para elegir el tratamiento. Cada gráfica muestra el índice de supervivencia
respecto del tiempo de pacientes con cáncer mamario que tenían buen o mal pronóstico, de acuerdo con el nivel de expresión de 70 genes
seleccionados. Las pacientes de a no mostraron evidencia visible de que el cáncer se diseminara a los ganglios linfáticos cercanos al
momento de la intervención quirúrgica. Como se indica en la gráfica: (1) no todas estas personas sobrevivieron y (2) la probabilidad de
supervivencia puede predecirse en gran medida por los perfiles de expresión génica de sus tumores. Esto permite a los médicos tratar a las
pacientes con mal pronóstico en forma más agresiva en comparación con las mujeres con buen pronóstico. Las pacientes en b revelaron
evidencia visible de diseminación de células cancerosas a los ganglios linfáticos cercanos. Como se indica en la gráfica, la probabilidad de
sobrevivir en este grupo también puede predecirse con los datos de la expresión génica. En condiciones normales, todos los sujetos de este
grupo recibirían tratamiento muy agresivo, que tal vez no sea necesario para los que tienen buen pronóstico. (Tomada de M. J. Van de
Vijver et al., New Engl. J. Med. 347:2004, 2005, copyright 2002, the New England Journal Medicine by Massachusetts Medical Society,
reimpresa con autorización de Massachusetts Medical Society, en el formato de reutilización de un libro/libro de texto (derechos básicos)
vía copyright Clearance Center.)
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Figura 16.23 Efectos terapéuticos del Zelboraf (PLX4032) en pacientes con melanoma
metastásico que presenta una oncoproteína BRAFV600E mutante. Estas PET de un paciente
antes de (a) y dos semanas después de haber empezado el tratamiento (b) demuestran los
efectos benéficos dramáticos de esta sustancia. Las regiones oscuras de la tomografía muestran
la ubicación de las lesiones cancerosas con actividad metabólica. En muchos pacientes el tumor
crece de nuevo por el surgimiento de clones farmacorresistentes. (Tomada de Gideon Bollag, et al.,
Nature 467:599, 2010; © 2010, reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Ltd.)
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