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Biochemistry
Third Edition
Donald Voet • Judith G. Voet • Charlotte W. Pratt
A. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
B. Glucógeno Sintasa
C. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (Enz. Ramificante)
III. Control del Metabolismo de Glucógeno
A. Alostérico (Glucógeno Fosforilasa y Glucógeno Sintasa)
B. Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
C. Hormonal (Insulina, Epinefrina, y Glucagón)
IV. Gluconeogénesis (Aspectos Generales)
Glucógeno
Glucógeno es un polisacárido altamente ramificado que consiste
de residuos de Glucosa unidos mediante enlaces glucosídicos del
tipo a(1→4) y a(1→6). Su función es servir de almacenaje de
Glucosa en los animales, las bacterias y los hongos.
El Almidón, contiene polisacárido ramificado que también
consiste de residuos de Glucosa unidos via a(1→4) y a(1→6),
sirve de almacenaje de Glucosa en las plantas.
Figure 16-1
Estructura del Glucógeno
Glucógeno es un polisacárido altamente ramificado que consiste de
residuos de D-glucosa unidos mediante enlaces glucosídicos
a(1→4), con ramificaciones unidas via a(1→6) cada 8-14 residuos.
Figure 16-2a
hemiacetal
acetal
Enlaza AMP
o ATP y G6P.
Sitio
Alostérico
Ser-14 P
PLP
Cada subunidad contiene cuatro
sitios claves para la acción enzimática.
Figure 12-14
Repaso del Cap 12
Control de la Actividad de Glucógeno
Fosforilasa via Modificación Covalente
Glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis (ruptura de enlace
mediante sustitución de un grupo fosfato) de Glucógeno
(polisacárido que contiene Glucosa unidas mediante enlaces
a (1→4) y a (1→6) glucosídicos), formando Glucosa-1-fosfato:
Reacción 1
Glucógeno
Fosforilasa
Envuelve:
1) Enlazamiento del Fosfato Pi
y Glucógeno a la Enzima,
PLP
2) Ruptura del enlace
glucosídico catalizado por
H+ del Pi, facilitado por G1P
catálisis ácida del Glucosa-
Piridoxal-5′-fosfato (PLP), 1-fosfato
formándose un
intermediario oxonio,
Se continua la fosforólisis
3) Fosforilación del ion
hasta llegar a 4-5 residuos
oxonio, formando G1P. de la ramificación.
Figure 16-3 part 1
Mecanismo Reacción 1
Paso 1: Enlazamiento de
Fosfato y Glucógeno a la
Lys
Glucógeno Fosforilasa 568
C6
G6P
conti-
C1 núa
por
las
rutas
meta-
bóli-
cas
Figure 16-5
Enfermedades del Metabolismo de Glucógeno
En el hígado, la Glucosa-6-fosfatasa convierte G6P a Glucosa,
antes de poder hacerla disponible a los tejidos, ya que G6P
(por tener carga negativa) no puede atravesar la membrana.
Defectos en las enzimas envueltas en el metabolismo del
Glucógeno causan enfermedades en los seres humanos.
Box 16-2
Síntesis y Degradación de Glucógeno
La ruta de la degradación de Glucógeno tiene un DGº′ ≈ −5 kJ/mol
(exergónico) a condiciones fisiológicas, así que la ruta de síntesis
de Glucógeno debe ser endergónico, y por tanto, no es
termodinámicamente favorable si se usan las reacciones inversas.
Las rutas de
degradación y
de síntesis de
glucógeno
deben de ser
diferentes.
Consumo de UTP es
equivalente a consumo de ATP. La ruta de síntesis requiere de al
menos una reacción exergónica,
que resulta ser la reacción 1,
donde se usa UTP.
Figure 16-6
Síntesis de Glucógeno
La síntesis de Glucógeno también requiere tres enzimas:
1. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
Figure 16-2 b
Cataliza la conversión de Glucosa-1-fosfato
(G1P) a UDP-Glucosa (UDPG), que es un
compuesto “activado” que puede donar un
grupo glucosil a una cadena de Glucógeno.
2. Glucógeno Sintasa
Transfiere el grupo glucosil del UDPG al
grupo C4-OH de un extremo no-reductor para
formar un enlace glucosídico a(1→4).
Glucógeno + UDPG → Glucógeno + UDP
(n residuos) (n+1 residuos)
Unidades de Glucosa-1-P
La formación de
Uridina Difosfato Glucosa
(UDP-Glucosa, UDPG)
tiene un DGº′ ≈ 0, ya que es
meramente una reacción de
intercambio de fosfoanhídrido.
La reacción siguiente se grupo
glucosil DGº′ ≈ 0 DGº′ = -19 kJ/mol
encuentra acoplada, la
buen
hidrólisis de Pirofosfato (PPi), grupo saliente
y es exergónica, haciendo la
reacción total exergónica, y por
tanto, termodinámicamante
favorable.
Figure 16-7
Reacción 2: Glucógeno Sintasa Extiende las
Cadenas de Glucógeno
Ocurre transferencia del grupo glucosil del UDPG al grupo C4-OH
de un extremo no-reductor para formar enlace glucosídico a(1→4).
Glucógeno + UDPG → Glucógeno + UDP DGº′ = −13.4
(n residuos) (n+1 residuos) kJ/mol
La transferencia de una unidad glucosil del
UDPG a la cadena creciente de Glucógeno
envuelve un ion oxonio en conformación de
media-silla, mediante la eliminación de UDP,
que es un buen grupo saliente.
La enzima es inhibida por el análogo del estado de transición,
el 1,5-Gluconolactona, que también inhibe la Glucógeno fosforilasa y
la Lisozima, indicando mecanismos de acción similares.
Glucógeno sintasa está bajo control alostérico y bajo control via
modificación covalente (fosforilación/desfosforilación).
Glucógeno Sintasa Requiere “Primer”
Preparado por la Enzima Glucogenina (GN)
Glucogenina (GN) cataliza su propia glucosilación, enlazando el
C-1 de UDP-glucosa a su Tyr-194 (paso 1) y formando enlace
glucosídicos entre varios residuos de glucosa.
=Glucosa Glucógeno Sintasa
no puede enlazar
GN dos residuos de
glucosa;
GN es una solamente puede
enzima de 349 extender una
aminoácidos. cadena a(1→4)
existente.
En solución,
Glucogenina ocurre
como dímero.
En el centro del glucógeno.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=glyco2&part=ch17
Glucogenina en el Gránulo de Glucógeno
Par de
Glucogenina
(GN)
GN GN
https://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/
MBWeb/mb1/part2/images/glycogenin.gif
Ion
oxonio
Glucógeno sintasa
es activada por:
G6P
Figure 16-8
Enzima Ramificante
Reacción 3: Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa
Transfiere un segmento de 7 residuos de un extremo no-reductor
al grupo C6-OH de un residuo de Glucosa en el Glucógeno.
Actividad
a(1,4→1,6) Transglucosilasa
Enzima Ramificante
Figure 16-9
Cap 16 Bosquejo de Temas
I. Degradación de Glucógeno
A. Glucógeno Fosforilasa
B. Enzima Desramificante (2 rxns)
C. Fosfoglucomutasa
Cap 16: Metabolismo de
II. Síntesis de Glucógeno Glucógeno y Gluconeogénesis
A. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
B. Glucógeno Sintasa
C. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (ramificante)
III. Control del Metabolismo de Glucógeno
A. Alostérico (Glucógeno Fosforilasa y Glucógeno Sintasa)
B. Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
C. Hormonal (Insulina, Epinefrina, y Glucagón)
IV. Gluconeogénesis (Aspectos Generales)
Cap 16 Bosquejo de Temas
I. Degradación de Glucógeno
A. Glucógeno Fosforilasa
B. Enzima Desramificante (2 rxns)
C. Fosfoglucomutasa
Cap 16: Metabolismo de
II. Síntesis de Glucógeno Glucógeno y Gluconeogénesis
A. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
B. Glucógeno Sintasa
C. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (Enz. Ramificante)
III. Control del Metabolismo de Glucógeno
A. Alostérico (Glucógeno Fosforilasa y Glucógeno Sintasa)
B. Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
C. Hormonal (Insulina, Epinefrina, y Glucagón)
IV. Gluconeogénesis (Aspectos Generales)
Control del Metabolismo de Glucógeno
1. Control Alostérico en el Músculo
Glucógeno Fosforilasa: Activada por AMP, Inhibida por ATP, G6P.
Glucógeno Sintasa: Activada por G6P, Inhibida por AMP.
2. Control via Modificación Covalente en el Músculo
Glucógeno Fosforilasa: Activada por fosforilación.
bAR,aAR: Adrenergic Receptors Desactivada por desfosforilación.
GR: Glucagon Receptor
Glucógeno Sintasa: Activada por desfosforilación.
IR: Insulin Receptor Desactivada por fosforilación.
3. Control Hormonal en el Hígado PKA
Hormonas que aumentan cAMP (Glucagón en GR y Epinefrina en
bAR via AC), estimulan degradación de Glucógeno. AC=Adenilato Ciclasa
Hormonas que aumentan Ca2+ intracelular (Epinefrina en aAR via
PLC), estimulan degradación de Glucógeno. PLC = Fosfolipasa C
Hormonas que aumentan entrada de Glucosa (Insulina en IR) en la
célula, estimulan síntesis de Glucógeno.
Repaso
Control de la Actividad de Glucógeno
Fosforilasa via Modificación Covalente
y via Interacciones Alostéricas
Fosforilación
Estabilizan Estabiliza
la Forma T, Glucógeno Glucógeno la Forma T,
inactivando Fosforilasa Fosforilasa inactivando
la Glucógeno b a la Glucógeno
Fosforilasa b. Fosforilasa a.
Desfosforilación Desfosforilación:
Favorece forma T
de la Enzima que
Las actividades de es más inactiva
estas dos enzimas
Estabiliza la están controladas, Fosforilación:
Forma R, Favorece forma
a su vez, por
activando la R de la Enzima
Glucógeno
fosforilación y que es más
Fosforilasa b. desfosforilación activa
mediada por otra
enzima (PKA) y Ca2+.
Figure 12-16
Activación de Fosforilasa Cinasa
via Modificación Covalente (fosforilación)
e Interacciones Alostéricas (Ca2+)
Glucógeno
Fosforilasa a
Fosforilasa
Cinasa
Glucógeno
Fosforilasa b
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22354/figure/A2936/?report=objectonly
Proteína Cinasa A es activada
Enzimas que PKA
por cAMP, segundo mensajero
Regulan Actividad producido via Adenilato Ciclasa
al activarse ciertos Receptores
de Glucógeno Acoplados a Proteína G
(GR y b2AR, Cap 13).
Fosforilasa
Activada por Ca2+
via a1AR e impulsos
nerviosos.
Enzimas que
metabolizan
* *
glucógeno inactiva activa activa inactiva
* *
Fosforilasa Cinasa
En el fosforila a
Músculo. Glucógeno Fosforilasa b y
a Glucógeno Sintasa a.
Fosfoproteína Fosfatasa
desfosforila esas enzimas.
Figure 16-13
Control Hormonal del Metabolismo de Glucógeno
↓ Glucosa en sangre ,
Receptores Acoplados a
↑ Glucagón
Proteína G: bAR aAR GR
(bAR) (bAR)
via PKA
(IR)
↑ Glucosa en sangre ,
↑ Insulina (IR)
Receptor Cinasa de
Figure 16-14
Tirosina: IR
activa PKA
Glucagón en GR y Epinefrina en bAR, ↑ cAMP y ↑ degradación de glucógeno.
Epinefrina en aAR aumenta Ca2+ intracelular, y ↑ degradación de glucógeno.
Insulina en IR, aumenta entrada de Glucosa y estimula síntesis de glucógeno.
Adenilato Ciclasa Produce cAMP
AC
Las Reacciones 1 y 3
de Glucólisis,
catalizadas por
Hexocinasa y
*
Fosfofructocinasa son
exergónicas, así que
Gluconeogénesis
requerirá otros pasos FBPase-1 PFK-1
metabólicos que sean
termodinámicamente
*
más favorables:
Glucosa-6-Fosfatasa
Fructosa-1,6-bisfosfatasa
Fosfoenol Piruvato
10 un ciclaje de
Carboxicinasa (PEPCK) Figure 16-21
sustratos.
Repaso
Control de Glucólisis Via Ciclaje de Sustrato
(ocurre en Paso 3 de Glucólisis)
Fosfructocinasa (PFK-1): F6P + ATP → F1,6BP + ADP DG = -25.9 kJ/mol
Fructosa-1,6-bisfosfatasa: F1,6BP + H2O → F6P + Pi DG = -8.6 kJ/mol
(FBPasa-1) La rapidez del
Figure 15-25 Músculo Músculo
en Reposo Ciclaje de Activo
Sustrato está
F2,6BP bajo control F2,6BP
hormonal y
FBPasa-1 PFK-1 neuronal. FBPasa-1 PFK-1
Paso 3 F2,6BP activa
vr vf PFK-1 e inhibe
FBPasa-1.
Flujo de Ciclaje de Flujo de
Glucólisis vf ≈ vr sustrato puede Glucólisis vf > vr
Bajo Alto
generar calor
(termogénesis).
Reacción Neta: ATP + H2O → ADP + Pi DG = -34.5 kJ/mol
Al Ciclaje de Sustrato se le llamó Ciclaje Futil por la inversión de ATP.
Repaso
Fructosa-2,6-Bisfosfato Activa Fosfofructocinasa
e Inhibe Fructosa-1,6-Bisfosfatasa
Fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP) NO es un intermediario de Glucólisis.
Fructosa-1,6-bisfosfato (FBP) y Fructosa-6-fosfato (F6P) sí lo son.
F2,6BP F2,6BP
inhibe activa
FBasa-1. PFK-1.
= F2,6BP
Fructosa-2,6-Bisfosfato Depende de Actividad de
Fosfofructocinasa-2 y Fructosa Bisfosfatasa-2
La concentración de Fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP) depende de la actividad
enzimática de la Fosfofructocinasa-2 (PFK-2) y la Fructosa Bisfosfatasa-2
(FBasa-2), que se encuentran en dominios diferentes de una misma proteína.
Estas actividades son reguladas por fosforilación y desfosforilación catalizada
por Proteína Cinasa A (PKA) y Fosfoproteína Fosfatasa (PP), respectivamente.
Figure 16-22
F2,6BP activa PFK-1.
Fosfoenol Piruvato
Carboxicinasa (PEPCK) Figure 16-21
Balance entre Gluconeogénesis y Glucólisis
El balance entre En el hígado.
Gluconeogénesis y Glucólisis
en el hígado está bajo
control hormonal. PKA fosforila
Fosforilasa Cinasa,
Fructosa-2,6-bisfosfato que activa
es activador alostérico Se activa PKA. Glucógeno fosforilasa.
de Fosfofructocinasa-1
PKA fosforila PFK-2 en Ser-32 inhibiéndola,
(PFK-1) e inhibidor de y activando la función FBPasa-2
Fructosa-1,6-bisfofatasa
(FBPasa-1).
Mayor degradación de
glucógeno y mayor
gluconeogénesis le
permite al hígado a liberar
más glucosa a la sangre. Figure 16-23
Balance entre Gluconeogénesis y Glucólisis
El balance entre High En el hígado.
Gluconeogénesis y Glucólisis
en el hígado está bajo Insulin
control hormonal.
PKA desactivada
Fructosa-2,6-bisfosfato De favorece
Se desactiva PKA. Glucógeno sintasa.
es activador alostérico
de Fosfofructocinasa-1 De
(PFK-1) e inhibidor de Inactivation
Fructosa-1,6-bisfofatasa
(FBasa-1).
In
Mayor síntesis de
glucógeno y mayor
glucólisis le permite al Activation inhibition
hígado a guardar energía
si hay mucha glucosa. glycolysis Figure 16-23
Control Hormonal del Metabolismo de Glucógeno
↓ Glucosa en sangre ,
Receptores Acoplados a
↑ Glucagón
Proteína G: bAR aAR GR
(bAR) (bAR)
via PKA
(IR)
↑ Glucosa en sangre ,
↑ Insulina (IR)
Receptor Cinasa de
Figure 16-14
Tirosina: IR
activa PKA
Glucagón en GR y Epinefrina en bAR, ↑ cAMP y ↑ degradación de glucógeno.
Epinefrina en aAR aumenta Ca2+ intracelular, y ↑ degradación de glucógeno.
Insulina en IR, aumenta entrada de Glucosa y estimula síntesis de glucógeno.
Trabajar los Problemas Sugeridos
del Capítulo 16.
Ejercicios de Práctica del Capítulo 16
1. Indicate the energy yield or cost, in ATP equivalents,
for the following processes:
(a) glycogen (3 residues) → 6 pyruvate
(b) 3 glucose → 6 pyruvate
(c) 6 pyruvate → 3 glucose
7. Glucose binds to glycogen phosphorylase and
competitively inhibits the enzyme. What is the
physiological advantage of this?