UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

QUIMICA FARMACEUTICA II

NUEVOS FÁRMACOS
ANTIMETABOLITOS
MOTIVACIÓN
 INTRODUCCIÓN
El cáncer es la segunda causa de muerte en el
mundo.

Cerca del 70% se registran en países de ingresos

medios y bajos.

Alrededor de un tercio de las muertes por cáncer se

debe a los factores de riesgo conductuales y
dietéticos

La detección de cáncer en una fase avanzada y la

falta de diagnóstico y tratamiento son problemas
frecuentes.

Solo uno de cada cinco países de ingresos medianos

o bajos puede impulsar políticas de lucha contra la
enfermedad.
HISTORIA DE LA QUIMIOTERAPIA NEOPLÁSICA
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
Realizar una revisión bibliográfica acerca de fármacos antimetabolitos usados en el
tratamiento del cáncer

OBJETIVOS ESPECIFICOS
Presentar los principales fármacos antimetabolitos aplicados al cáncer.

Identificar la estructura química, farmacóforo, realción estructrura-activicad y mecanismo de acción

de los principales fármacos antimetabolitos aplicados al cáncer.
 CICLO CELULAR
G1
G0
INTERFASE
S
G2
CICLO
CELULAR PROFASE

METAFASE
FASE M
(MITOSIS) ANAFASE

TELOFASE
Fig. Fases del ciclo celular
 I
G1 • Célula crece, copia los organelas y hace los componentes
moleculares que necesitará para las etapas posteriores.

N
• Síntesis
T S • Replicación de los cromosomas del núcleo de la célula en
E dos copias de ADN llamadas cromátidas.

R
F G2 • La célula crece aún más, hace más organelas y proteínas
necesarias, y reorganiza el contenido duplicado.
A
S
E G0 • La célula reposa, cesa de dividirse.

• División celular
FASE M M • Replica todo el material genético para producir y
reemplazar a las células. Fig. Fases de la mitosis.
CICLO CELULAR Y SU CONTROL DE LA
FASE G1 p21 es un inhibidor de ciclinas
REGULACIÓN dependientes de quinasa (CDK)
retinoblastoma p53 inhibe la progresión de G1 a S
CONTROL DE LA
METAFASE
(Rb)
complejo ciclina
D/CDK4/6 CONTROL DE LA
FASE S
E/CDK2
A/CDK2
La progresión del
ciclo celular es
activada
por las ciclinas
dependientes de
quinasas (CDKs)

complejos de CDK1 y las

ciclina A/B, la inactivación
CONTROL DE
de la actividad Cdc25C
LA FASE G2
CÁNCER
Conjunto de enfermedades relacionadas, en las cuales el organismo produce un exceso de
células malignas con rasgos típicos de comportamiento y crecimiento descontrolado.
La célula cancerosa olvida la capacidad de morir y se divide casi sin límite.
Estas células llegan a formar unas masas, que en su expansión destruyen y sustituyen a los
tejidos normales, dando lugar a tumores.

Tumores malignos

Tumores benignos
TIPOS DE CÁNCER
Carcinoma Células epiteliales (superficies externas e internas)

Sarcoma Hueso y tejidos blandos.

Leucemia Tejidos que forman la sangre en médula ósea.

Linfoma Linfocitos

Mieloma múltiple Células plasmáticas (células inmunitarias)

Melanoma Células que se convierten en melanocitos.

Tumores en cerebro y médula espinal

 FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
Son sustancias actúan sobre Pueden actuar sobre una o varias
células tumorales de forma fases del ciclo celular o sobre
los mecanismos de control de la
característica, inhibiendo el
proliferación celular
crecimiento celular

Se diferencian de otros A mayor proliferación se prevé

tratamientos por su una mayor respuesta al
mecanismo de acción tratamiento citostático.
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
Alquilantes

Derivados del
platino
CITOTÓXICOS

Antimetabolitos
FÁRMACOS
INMUNOTERAPIA
ANTINEOPLÁSICOS
Antibióticos

TERAPIA DIRIGIDA
 Inhibidores de enzimas
Citotóxicos
El mecanismo unificador de acción es la Alteran la función de microtubulos
transformación de un profármaco a un compuesto
activo

Un grupo alquilo se separa, se une covalentemente

a grupos nucleofílicos como N1 y N3 adenina

resulta en una reticulación entre cadenas de ADN

doble hélice.

desajustes de pares de bases, escisiones de bases y

rotura de la cadena de ADN

Esto resulta muerte celular "programado"conocida

como apoptosis.
 Terapia dirigida
implica el tratamiento de drogas dirigida a una característica
biológica en particular de células tumorales.

Terapia hormonal o endocrino Terapia sobre la sobreexpresión

excesiva del gen HER2

El gen HER2 no funciona amplificación del

Estrógeno testosterona correctamente y hace muchas copias gen HER2
de sí mismo
estimulan
HER2 extra les indican a las células sobreexpresión
mamarias que produzcan demasiados de la proteína
Cáncer a la mama HER2
Cáncer a la próstata receptores HER2

Células mamarias crecen y se dividen anticuerpo

monoclonal
de manera incontrolable
Farmaco: goserelina o leuprolide

fármaco: trastuzumab
 TERAPIA INMUNOLÓGICA
Uso del sistema inmunológico para tratar el cáncer

Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) dentro del tumor

Cánceres evaden la vigilancia

inmune
Uso de puntos de control en
las células T reguladoras para
reducir la respuesta inmune
Desarrollando varios anticuerpos que inhiben estos
puntos de control.
Pilumumab se une a CTLA-4, y pembrolizumab y
nivolumab se unen a PD-1

Medicamentos que son anticuerpos y sus dianas

respectivas son receptores de proteínas en las células T
reguladoras que se utilizan para regular la baja
respuesta inmune.
METABOLISMO DE CÉLULAS
CANCERÍGENAS
La síntesis de ADN Y ARN se encuentra
acelerada (división indefinida), la Al inicio las células
síntesis de bases nucleotídicas se cancerígenas depende de la
encuentra acelerada en la fase S. glucólisis

La más importante característica de

Predominio del una célula cancerosa es la pérdida del
metabolismo anaerobio control del crecimiento.
 METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO

Actúa como coenzima en el

transporte de fragmentos
simples de carbono

El ácido tetrahidrofólico es
un portador de formil de
carbón único, hidroximetilo
o grupos metilo
SÍNTESIS DE PURINAS Síntesis por vía de
salvamento

Síntesis del novo

Precursores de bajo peso

molecular: aminoácidos, ATP,
dióxido de carbono,
tetrahidrofolato entre otros.
Síntesis por vía de
salvamento
ANTIMETABOLITO
Son sustancias muy similares a las sustancias normales que se encuentran dentro de la
célula

Cuando las células incorporan estas sustancias a su metabolismo celular, pierden la

capacidad de dividirse

Atacan las células en fases muy específicas del ciclo

Se clasifican de acuerdo con las sustancias con que interfieren

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIMETABOLITOS
Fármacos Neoplásicos
Antimetabolitos

Interfieren en la síntesis de Interfieren en la

nucleótidos estructura del ADN

•●Fluoruracilo ●Tioguanina
●Floxoridina ● Mercaptopurina ●Citarabina ●gemcitabina
●Metotrexato ● Raltitrexed ●Flutarabina ● Nelarabina
•●Premetrexed ●pralatrexato ●Cladribina ●Clofarabina
FÁRMACOS ANTIMETABOLITOS
FARMACOS NEOPLÁSICOS
ANTIMETABOLITOS

ANALOGOS A LAS PURINAS ANALOGOS A LAS PIRIMIDINAS ANALOGOS AL FOLATO

Mercaptopurina Fluoruracilo Metotrexato

Tioguanina Floxuridina Raltitrexed
Tegafur Premetrexed
Cladribina
Capecitabina Pralatrexato
Fludarabina
Citarabina
Clofarabina
Gemcitabina
Nelarabina
 BASES DE PURINA

FÁRMACOS
ANÁLOGOS
DE LAS
PURINAS
FARMACÓFORO
PURINAS

NÚCLEO DE PURINA

Imidazol

Pirimidina
MERCAPTOPURINA Y TIOGUANINA
MECANISMO DE ACCIÓN

Mercaptopurina Tioguanina

Sustratos de HGPRT
Mercaptopurina

T-IMP T-GMP

Metilación de T-IMP
Inhiben reacciones de IMP: (MTIMP), T-IMP y TGMP
conversión en XMP y AMP inhiben la glutamina 5-PRPP
amidotransferasa.
Tioguanina
MERCAPTOPURINA
Facilidad para
convertirse en
nucleótido
Polvo cristalino amarillo

PM: 152.175 g / mol

LogP: -0.18

1,7-Dihydro-6H-purin-6-thion
 TIOGUANINA
Facilidad para
convertirse en
nucleótido Polvo cristalino amarillo
pálido inodoro o casi
inodoro.

PM: 167.19 g / mol

LogP: -0.12

2-Amino-1,7-dihydro-6H-purin-6-thion
 CLADRIBINA, NELARABINA, FLUDARABINA Y
CLOFARABINA
MECANISMO DE ACCIÓN

Fosforilación por la
DESOXICITIDINA QUINASA

 Ruptura de la cadena de
Forma ADN
trifosfatada  Inhiben la síntesis y
reparación del ADN

Inhibiendo:
• ADN polimerasa alfa,
• Ribonucleótido
reductasa
• ADN primasa
CLADRIBINA

PM: 285.688 g / mol

LogP: 0.02

Resistencia
adenosina
desaminasa.

Deoxiadenosina (2R, 3S, 5R) -5- (6-amino-2-cloropurin-

9-il) -2- (hidroximetil) oxolan-3-ol
FOSFATO DE FLUDARABINA

Sólido

PM: 365.214 g/mol

LogP: -2.8

[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-fluoropurin-9-yl)-3,4-
dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
NELARABINA Pro fármaco

Sólido

297.271 g/mol

LogP: -0.58

Deoxiguanosina (2R,3S,4S,5R)-2-(2-amino-6-methoxypurin-
9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
CLOFARABINA

Sólido

PM: 303.678 g / mol

Resistencia
adenosina Log P: 0.9
desaminasa.

Deoxiadenosina (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (6-amino-2-cloropurin-9-

il) -4-fluoro-2- (hidroximetil) oxolan-3-ol
FÁRMACOS
ANÁLOGOS DE
PIRIMIDINA

Núcleo de
pirimidina
Clasificación de
fármacos análogos
de pirimidina
 A. ANÁLOGOS DE FLUOROPIRIMIDINAS
FLUORACILO-FLOXURIDINA
El flúor es el segundo
átomo más pequeño e RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
imita al hidrógeno.
6
Mayor estabilidad 5
1
6 2 4 2
3
H 4 3
4 5 3
5 1
6 2
6 2 1
3

Uracilo
2'-deoxi-5-fluoro-uridina
5-fluoro-1H-pirimidina-2,4-diona 1H-pirimidina-2,4-diona
profármaco
 MECANISMO DE ACCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN 1 MECANISMO DE ACCIÓN 2
El fluoruracilo

monofosfato de 5-fluoroxiuridina (F-UMP); metabolito activos 5-5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-O-monofosfato (

F-dUMP )
reemplaza al uracilo

F-UMP se incorpora al ARN

inhibe el procesamiento del ARN

inhibe el crecimiento celular

 A. ANÁLOGOS DE FLUOROPIRIMIDINAS
TEGAFUR CAPECITABINA
Estructura y Actividad Pentil
protección

terahidrofurano
Protección Buena 5-fluoro-1H-
degradación absorción oral pirimidina-2,4-diona
gastrointestinal

Administración oral Pentil N- [1 - [(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-

5-fluoro-1- (oxolan-2-il) dihidroxi-5-metilxolan-2-il] -5-
pirimidina-2,4-diona fluoro-2-oxopirimidin-4-il]
carbamato
 B. ANÁLOGOS DE CITIDINAS
CITARABINA
Citosina

Estructura y Actividad
Propiedades fisicoquímicas

Descripción Sólido, cristales

física incoloros

Peso
Molecular 243.219g/mol

Posición trans LogP -2.1 ribosa

Arabinosa
Impedimento pKa 3.6

estérico

4-amino-1 - [(2R, 3S, 4S, 5R) -3,4- 4-amino-1 - [(2R, 3R, 4S, 5R) -
dihidroxi-5- (hidroximetil) 3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)
oxolan-2-il] pirimidin-2-ona oxolan-2-il] pirimidin-2-ona
 MECANISMO DE ACCIÓN

el azúcar de arabinosa dificulta

citarabina Trifosfato estéricamente la rotación de la
molécula dentro del ADN

Inhibición de la alfa-ADN
polimerasa

Inhibición de la reparación del ADN

un efecto sobre la beta-ADN

polimerasa y la incorporación al
ADN.
 B. ANÁLOGOS DE CITIDINAS
GEMCITABINA Desoxicitidina

Estructura y Actividad

Citosina
profármaco

Clorhidrato de
gemcitabina nucleósido
Mayor estabilidad
Adm intravenoso H
El flúor es el segundo
H
átomo más pequeño e
imita al hidrógeno.

4-amino-1 - [(2R, 4R, 5R) -3,3-difluoro-4-hidroxi-5- 4-amino-1 - [(2R, 4S, 5R) -4-hidroxi-5-
(hidroximetil) oxolan-2-il] pirimidin-2-ona (hidroximetil) oxolan-2-il] pirimidin-2-ona
Mecanismo de acción

Trifosfato de Gemcitabina
Difluorodeoxicitidina
difosfato (dFdCDP)

Desoxicitidina quinasa

GEMCITABINA Difosfato de Gemcitabina

difluorodeoxicitidina ribonucleótido reductasa
trifosfato ( dFdCTP )
 Aplicaciones por fármaco
citarabina
principalmente en el tratamiento de la
leucemia, especialmente la leucemia no
linfoblástica aguda.
fluorouracilo
5% de concentración, también es útil en el
tratamiento de carcinomas de células basales
superficiales.
La inyección de fluorouracilo está indicada en
el tratamiento paliativo de algunos tipos de
cáncer:colon, el esófago, el gástrico, el recto, la
mama, el tracto biliar, el estómago, la cabeza y
el cuello, el cuello uterino, el páncreas, las
células renales y el carcinoide
floxuridina
Se ha utilizado para tratar las metástasis hepáticas de los
adenocarcinomas gastrointestinales y para la paliación en las
neoplasias malignas del hígado y el tracto gastrointestinal.
capecitabina
tratamiento de los cánceres metastásicos de mama y
colorrectales
Tegafur
cánceres gástricos y colorrectales avanzados
GEMCITABINA
La gemcitabina se usa en varios carcinomas: cáncer de pulmón
de células no pequeñas, cáncer pancreático, cáncer de vejiga y
cáncer de mama. Se está investigando para su uso en el cáncer
de esófago y se usa experimentalmente en linfomas y otros
tipos de tumores.
ANÁLOGOS DEL
ÁCIDO FÓLICO
 METOTREXATO

IUPAC: Ácido N- (4 - {[(2,4-Diamino- 6-

pteridinil) metil] (metil) amino}
benzoílo 1) -L-glutámico
RELACIÓN ESTRUCTURA- ACTIVIDAD
1 8 C
7
2
3 6
4 5 9
10

A B D

Aminas: mayor
afinidad por la Nitrógenos Pueden posicionarse
DHFR aumentan la otros heterocíclicos
actividad
 -MECANISMO DE ACCIÓN
Difusión pasiva

Transportador de folato reducido Propiedades fisicoquímicas

inhibir de forma Peso Molecular

454.447
competitiva a la g / mol
dihidrofolato
reductasa LogP
metileno tetrahidrofolato -1.85

(2´deoxiuridina-5-fosfato timidina-5-fosfato
 PRALATREXATO
Pralatrexate [PDX (RS) -10-propargil-10-
deazaaminopterina], es un análogo de 10-
deazaaminopterina de metotrexato, y es un
inhibidor DHFR
Pralatrexato se diferencia del metotrexato en la
posición 10, donde un carbono con una cadena
lateral de propargilo se sustituye el nitrógeno con
un sustituyente metilo.
Pralatrexate fue diseñado racionalmente para la mejora del transporte celular a Propiedades fisicoquímicas
través de RFC-1, y a tener una mayor retención de fármaco intracelular a través
Peso Molecular 477.481 g/mol
de la formación mejorada de los conjugados poliglutamatos .
Nombre IUPAC: Ácido (2S) -2 - [[4- [1- (2,4-diaminopteridin-6-il) pent-4-in-2-il] LogP 0.51
benzoil] amino] pentanodioico

AC. FÓLICO
 RALTITREXED
Cambio de una pteridina
1 8 por una quinazolina, la
2 7 pteridina tiene 4
3 6 nitrógenos y la
4 5 quinalozina 2 nitrógenos

Cambio de un benceno por

2-aminopirimidina-4-ona
un tiofeno, que son
IUPAC: Ácido (2S) -2 - [[5- [metil - [(2-metil-4-oxo-1H-quinazolin-6-il) metil] amino] similares en tamaño, pero
tiofeno-2-carbonil] amino] pentanodioico con diferente polaridad, por
supuesto el tiofeno es más
polar.

Propiedades fisicoquímicas
Peso Molecular 458.489 g / mol
LogP -1.2
Anillo pteridina
RALTITREXED -MECANISMO DE ACCIÓN

Raltitrexed es un agente antineoplásico y

antagonistas del ácido fólico. Raltitrexed
inhibe la Timidilato Sintasa (TS) que
conduce a la fragmentación del ADN y la
muerte celular

Raltitrexed es ampliamente poliglutamado, lo que

mejora el poder y la duración de la inhibición de
la Timidilato Sintasa
monofosfato de monofosfato de
desoxiuridina desoxitimidina
http://canceres.info/?farmaco=raltitrexed
 PEMETREXED

Propiedades fisicoquímicas
Peso Molecular 427.417 g / mol
LogP -1.5

Nombre IUPAC: Ácido (2S) -2 - [[4- [2- (2-amino-4-oxo-1,7-dihidropirrolo

[2,3-d] pirimidin-5-il) etil] benzoil] amino] pentanodioico

4 5 ÁCIDO FÓLICO
3 6
2 1 7
8
pirazina
PEMETREXED-MECANISMOS DE ACCIÓN
Los estudios in vitro han mostrado que el
pemetrexed se comporta como un antifolato
multidiana inhibiendo la timidilato sintetasa
(TS), el dihidrofolato reductasa (DHFR) y la
glicinamida ribonucleótido 11 formiltransferasa
(GARFT), que son enzimas dependientes del
folato, claves para la biosíntesis de novo de los
nucleótidos de timidina y purina.
 APLICACIONES
◦ El metotrexato usado en neoplasias hematológicas
(principalmente leucemias). Posteriormente empezó a
utilizarse con buenos resultados por su efecto
inmunomodulador y antiinflamatorio en el tratamiento de
la psoriasis, la artritis reumatoide y la enfermedad
inflamatoria intestinal.
◦ Raltitrexed se utiliza para tratar el cáncer de colon y recto.
◦ Pemetrex mostró actividad en cáncer de colon,
mesotelioma y cáncer de pulmón
◦ Pralatrexate está indicado para el tratamiento de pacientes
con linfoma periférico de células T en recaída o refractario
(PTCL).
◦

linfoma periférico de células T

 Síntesis, modelado molecular y actividad
ARTÍCULO anticancerígena de nuevos compuestos
que contienen cumarina.
CIENTÍFICO
 Síntesis, modelado molecular y actividad anticancerígena de nuevos
compuestos que contienen cumarina.

Departamento de Química Orgánica Farmacéutica

Facultad de Farmacia de la Universidad de Mansoura, Egipto

Las quinasas (CDK) como dianas para el Quinasas reguladoras clave

tratamiento de cáncer humano. del ciclo celular

Antimicrobiano
Las cumarinas son compuestos bioactivos de
naturaleza y de origen sintético Antiinflamatorio

Compuestos heterocíclicos que contienen Antiviral

anillo cumarina
Antitumoral
 Las cumarinas que poseen sustitución en la
posición 4 exhiben diferentes actividades
biológicas.

Muchos compuestos que presentas cinco anillos

heterocíclicos presentan actividad farmacológica.

Anillo cumarina
Antecedentes: muestran 9 compuestos derivados
de cumarinas con actividad anticancerígena.
 SÍNTESIS DE COMPUESTOS

Se dejó pasar este compuesto de bromo a través de la condensación de Pechmann con los derivados
de fenol 2a, b en ácido sulfúrico concentrado para proporcionar los intermedios derivados de 4-
bromometilcumarina 3a, b.
El anillo de cumarina se sustituye en la posición 4 con diferentes heterociclos de cinco y seis
miembros a través de un tioenlace de metileno.
Fig. 2. Estructura de los compuestos target diseñados (5a-j, 7a-h, 9a, 13a-d).
 Tabla 1: Actividad citotóxica contra dos
ACTIVIDAD ANTITUMORAL líneas celulares tumorales humanas.

Utilizaron el ensayo MTT según el método de Mosmann.

Línea celular de cáncer de mama humano (MCF-7) y

la línea celular de carcinoma hepatocelular (HepG-
2).

Determinaron los sustituyentes que aumentaban,

disminuían la actividad antitumoral o inactivaban a la
molécula.
 ACOPLAMIENTO
MOLECULAR
Los estudios de acoplamiento y los cálculos
de modelado se realizaron utilizando la
versión de MOE.
la ciclina dependiente de la quinasa 2
(CDK2): (1KE9).
Los compuestos se construyeron en 2D:
ChemBiooffice suite.
Optimización geométrica se realizó con
Hyperchem.

Fig. 4. Acoplamiento de 5h en el sitio activo de 1KE9.

Fig. 5. Acoplamiento de 9a en el sitio activo de 1KE9. Fig. 6. Acoplamiento de 13a en el sitio activo de 1KE9.
CONCLUSIONES

Los compuestos objetivo mostraron un buen

ajuste dentro del sitio activo del CDK2 acoplado.
5h
9a
13 a
Existe una fuerte correlación entre el modelado
molecular y los resultados de selección biológica

Se espera que la actividad antiproliferativa de los

compuestos diana pueda deberse a la inhibición de
la actividad de CDK2.
MODELIZACIÓN
MOLECULAR
NUEVOS FÁRMACOS ANTIMETABOLITOS