Enfermedad mixta

del tejido conjuntivo

Dra. Maria Teresa Cortez (MR3- M.

interna)
 Historia
• 1942, Paul Klemperer et al describieron, bajo el término de conectivopatías,
un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias del tejido conectivo o
del colágeno, con afectación multiorgánica y una base etiopatogénica común:
alteración de la inmunidad.

• 1972 Describe Sharp una conectivopatía con características comunes de lupus

eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica (ES) y
polimiositis/dermatomiositis (PM/DM) y, en menor medida, artritis
reumatoide (AR), junto a la presencia de altos títulos de anticuerpos anti-U1-
RNP.

A. Mobasat , A. Turrión Nieves y C. Bohorquez Heras (2013). Enfermedad mixta del tejido conectivo. Síndromes de solapamiento. Servicio de
Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Medicine
 Definición
• “Enfermedad mixta del tejido conectivo" (MCTD) es a una enfermedad
autoinmune sistémica con características superpuestas entre al menos
dos enfermedades autoinmunes sistémicas, incluido el lupus
eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, polimiositis /
dermatomiositis (PM/DM) y artritis reumatoide (AR).
• La presencia de anticuerpos contra el autoantígeno de
ribonucleoproteína nuclear pequeño U1 (U1snRNP) se considera como
el sello serológico de esta condición.

Chiara Tani ,et al. (2014) The diagnosis and classification of mixed connective tissue disease. Journal of Autoimmunity 48-49
46e49
 Epidemiología
• Enfermedad rara.
• Más frecuente en mujeres que en hombres (16:1).
• La mayoría de los pacientes comienzan a presentar los
síntomas entre la segunda y la tercera década de la vida
• Noruega: prevalencia en 2011 fue 3,8 casos por 100.000
habitantes, con una incidencia anual de 2,1 casos por cada
millón de habitantes.

Julia Martínez-Barrio et al. Hechos y controversias en la enfermedad mixta del tejido conectivo.
Med Clin (Barc). 2018;150(1):26–32
ETIOPATOGENIA
 Manifestaciones Mucocutáneos
>70%

Fenómeno de Raynaud La exposición al sol noSees un

evidencian dilataciones y
Esclerodactilia
factor desencadenante
hemorragias Capilares, similar a lo que
se suele observar en pacientes con
esclerosis Sistémica limitada.
Manifestaciones musculoesqueléticas

Artralgias y artritis (80%-90%):

• Suelen ser simétricas y se afectan sobre todo las articulaciones
interfalángicas proximales, las metacarpofalángicas, las muñecas y
rodillas.
• Pueden ser erosivas y deformantes (60%), similar AR.
• 70% de los casos el FR (+). ANTI- CCP (+) en el 50%, especialmente en
aquellos pacientes con MCTD que también cumplen con los criterios
diagnósticos del ACR para la AR.

Robert M Bennett, et al. Clinical manifestations of mixed connective tissue disease. UpToDateDec 21, 2016
Manifestaciones musculoesqueléticas

• Miositis (50%) con alteraciones anatomopatológicas similares a las

encontradas en los pacientes con polimiositis
• Mialgias en la mayoría de los pacientes, sin cambios en la
electromiografía o las enzimas musculares, y sin debilidad muscular
objetiva.

E. Valls Pascual Et al (2014). Enfermedad mixta del tejido conectivo. Enfermedades reumáticas: Actualización SVR
 Manifestaciones pulmonares
Se afectan en
alrededor del 80%
• Pleuritis, alveolitis y fibrosis
pulmonar difusa, hipertensión
pulmonar y endarteritis pulmonar
proliferativa, enfermedad
pulmonar intersticial (55-66%)

• La HTP, es la complicación más

grave de la EMTC, pues es la que
conlleva mayor mortalidad.
 Manifestaciones cardíacas

• 20%- 30 desarrollan pericarditis

• El derrame pericárdico clínicamente significativo es raro.
• Alteraciones de la conducción cardíaca (20%), miocarditis e
insuficiencia cardíaca congestiva y la endocarditis de
Libman-Sacks conlleva un mal pronóstico, ya que son las
causas de muerte en muchos pacientes con esta
enfermedad.

E. BELTRÁN-CATALÁN (2014). Manual SER de enfermedades reumáticas CAPÍTULO 47. ENFERMEDAD MIXTA DEL
TEJIDO CONECTIVO. SÍNDROMES INDIFERENCIADO. SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA
Manifestaciones digestivas
Las alteraciones en el tracto digestivo son similares
a las de la ES y las más habituales son:
• Pérdida del peristaltismo esofágico (60-80%)
• Dilatación de la segunda y tercera porción duodenales
• Malabsorción por afectación del íleon
• Diverticulosis colónica
• Neumatosis quística intestinal

Robert M Bennett, MD, FRCP, MACR. (2016). Clinical manifestations of mixed connective tissue disease.
UpTodate: Dec 21, 2016.
Manifestaciones renales

• Poco frecuente (<25%).

• La forma histológica más frecuente es la glomerulonefritis membranosa;
también se han descrito formas mesangiales, nefritis intersticiales y
crisis renales esclerodermiformes en los pacientes con características
propias de la esclerodermia.
• Las glomerulonefritis proliferativas son raras, y parece que, como en el
LES, los anti-U1sn-RNP serían protectores de este tipo de afectación
renal.

Julia Martínez-Barrio et al. Hechos y controversias en la enfermedad mixta del tejido conectivo. Med Clin (Barc). 2018;150:26–32
J. García González. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO Y SÍNDROMES DE SOLAPAMIENTO. Medicine. 2017;12(25):1458-62
Manifestaciones neurológicas

• 25% de los pacientes tienen alguna forma típicamente leve de

enfermedad del SNC.
• La manifestación más frecuente del SNC es la neuropatía del trigémino
(quinto par craneal), que puede ser la característica de presentación de
la enfermedad. Esta es también el problema más común del SNC en
pacientes con esclerodermia.
• También se han descrito neuropatía periférica, mielitis transversa,
síndrome de la “cola de caballo”, convulsiones, ataxia cerebelosa,
psicosis e hipoacusia neurosensorial y meningitis aséptica
• Pérdida de audición neurosensorial (50 %).
Alteraciones de laboratorio Inespecíficas

• VSG se eleva casi siempre en algún estadio de la enfermedad.

• Anemia 75%.
• Leucopenia, afecta principalmente a la serie de linfocitos, es un hallazgo
común que tiende a correlacionarse con la actividad de la enfermedad
• Hipergammaglobulinemia.
• FR (+) 50-70%, Anti CCP (+) 50%
• ANA(+) con patrón moteado.
• Anti-ß2 GPI: poco comunes en MCTD (10%). Su presencia a menudo se
asocia con el desarrollo de HAP.
• Los anticuerpos antifosfolípidos ocurren con menos frecuencia que en
el LES. Si están presentes, tienden a correlacionarse con
trombocitopenia y HAP, pero no con trombosis y / o abortos.
 Marcadores serológicos característicos de la enfermedad:

• Anticuerpos anti-U1- RNP (títulos elevados).: Estos están dirigidos

contra epítopes existentes en una fosfoproteína de 68 kDal que sólo se
encuentra en la RNP y que contiene ARN nuclear pequeño rico en ácido
uridílico (U-snRNP). Se han identificado al menos 12 U-snRNP que
comprenden alrededor del 1% del ARN celular total.
 DIAGNOSTICO
• Las manifestaciones clínicas o alteraciones detectadas en el laboratorio
suelen aparecer de forma secuencial.
• El único criterio indispensable para el diagnóstico
No existede la enfermedad
un solo conjunto de es
criterios de diagnóstico
la detección de anticuerpos anti-U1-RNP. universalmente aceptado
• Existen 4 criterios para clasificara los pacientes de EMTC, de los cuales
Kasukawa et al. Son los más sensibles (75%) en comparación con los de
Alarcon-Segovia y Villarreal (73%) y Sharp (42%)

Julia Martínez-Barrio et al. Hechos y controversias en la enfermedad mixta del tejido conectivo. Med Clin (Barc).
2018;150(1):26–32
Criterios de clasificación de Alarcón-Segovia de la enfermedad mixta del tejido conectivo

A. Criterio serológico: anticuerpos anti-U1-RNP con títulos mayores de 1/1.600 mediante

hemoaglutinación

B. Criterios clínicos
 Edema de manos
 Sinovitis
 Miositis comprobada por laboratorio o biopsia
 Fenómeno de Raynaud de dos o tres fases
 Acroesclerosis con o sin esclerodermia proximal

Para el diagnóstico hace falta cumplir el criterio A y al menos tres de los criterios clínicos que incluyan
sinovitis o miositis.
Criterios de Kasukawa de la enfermedad mixta del tejido conectivo

A. Síntomas comunes
Fenómeno de Raynaud
Tumefacción de dedos y manos

B. Anticuerpos anti-U1-RNP positivos

C. Miscelánea
Manifestaciones lúpicas: Manifestaciones esclerodermiformes: Manifestaciones de miositis
 Poliartritis  Esclerodactilia inflamatoria
 Adenopatías  Fibrosis pulmonar o disminución de la  Debilidad muscular
 Eritema facial DLCO  Elevación de CPK
 Serositis: pericarditis o pleuritis  Hipomotilidad o dilatación esofágica  Patrón miopático en EMG
 Leucopenia o trombopenia

Para el diagnóstico se requiere como mínimo uno de los dos síntomas comunes, más anti-U1-RNP positivos, y uno o más
de los síntomas de miscelánea en al menos 2 de las 3 entidades.
Criterios de Sharp de la enfermedad mixta del tejido conectivo
A. Criterios mayores Afectación pulmonar:
 Miositis grave • Disminución de la capacidad de difusión
 Fenómeno de Raynaud o hipomotilidad esofágica • Hipertensión pulmonar
 Esclerodactilia o manos tumefactas • Vasculopatía proliferativa en la biopsia pulmonar
 Anti-ENA > 1/10 000 con anti-RNP positivo y anti-Sm
negativo
B. Criterios menores
 Alopecia
 Leucopenia
 Anemia
 Pleuritis
 Pericarditis
 Artritis
 Neuralgia del trigémino
 Exantema malar
 Trombocitopenia
 Miositis leve
 Historia de manos hinchadas
Diagnóstico:
4 criterios mayores y anti-U1-RNP a títulos ≥1:4.000 (considerando la positividad para anti-Sm como criterio de exclusión), o 2
criterios mayores (de entre los 3 primeros), 2 criterios menores y anti-U1-RNP a títulos ≥1:1.000
Criterios de Kahn de la enfermedad mixta del tejido conectivo

Criterio serológico
Anti-RNP positivo a títulos altos y ANA positivos con patrón moteado (a títulos 􀀪
1:1200)

Criterios clínicos
Edema de dedos
Sinovitis
Miositis
Fenómeno de Raynaud

Diagnóstico
Criterio serológico asociado a fenómeno de Raynaud y al menos 2 de los restantes criterios
Características clínicas que sugieren la presencia de MCTD en lugar de
otro trastorno del tejido conjuntivo, como el lupus eritematoso
sistémico (SLE) o la esclerosis sistémica (ES):
• Fenómeno de Raynaud, así como manos hinchadas o dedos
hinchados
• La ausencia de enfermedad grave del sistema nervioso central (SNC) y
renal
• Artritis más grave y la aparición insidiosa de hipertensión pulmonar,
que diferencia MCTD de LES y ES
• Autoanticuerpos cuya fina especificidad es ribonucleoproteína anti-U1
(RNP), especialmente anticuerpos contra la proteína de 68 kD
 Tratamiento

• No hay guías de tratamiento específicas para la EMTC.

• La terapéutica debe individualizarse y adecuarse a la gravedad de las
manifestaciones en el momento de su presentación. La elección del
fármaco depende de las manifestaciones clínicas.

• Se dirige al control de los síntomas y debe ser precoz ante la aparición

de manifestaciones potencialmente graves, como la HAP, EPI,
miocarditis u otras.
 Manifestaciones generales

• Fatiga, fiebre, artralgias, mialgias, adenopatías, algunas alteraciones

hematológicas, lesiones cutáneas no esclerodermiformes y serositis
remiten habitualmente con dosis bajas o medias de glucocorticoides
(prednisona5-10 mg/día) o antipalúdicos (hidroxicloroquina).
 Artritis

• Artritis crónica, esclerosis cutánea (esclerodermia) y la miositis:

• Glucocorticoide
• Metotrexato
 Fenómeno de Raynaud

• Intensidad leve-moderada: medidas generales (utilización de guantes y

mantener una adecuada temperatura corporal), no siempre se
administra tratamiento farmacológico.
• Casos más graves:
 Antagonistas del calcio de primera elección.
 Los inhibidores de la endotelina (bosentán) previenen la aparición de
úlceras digitales o en ocasiones también se recurre a la infusión
intravenosa de prostaglandinas.
 Enfermedad pulmonar intersticial

• EPI asociada a la ESC se han realizado ensayos controlados para

comparar la eficacia del micofenolatode mofetilo (MMF) frente a
ciclofosfamida (Scleroderma Lung StudyII), con resultados de desenlace
favorables para ambos fármacos en lo referente a la enfermedad
pulmonar, pero mejor tolerancia y menos toxicidad para el MMF.
 Alteraciones gastrointestinales

• Tratamiento sintomático.
• Debido a la hipomotilidad esofágica y al reflujo gastroesofágico
secundario puede producirse esofagitis, por lo que deben utilizarse de
forma crónica la Metoclopramida e inhibidores de la bomba de
protones.
Criterios de actividad propuestos para la enfermedad mixta del tejido conectivo

A) Manifestaciones mayores:
 Vasculitis cutánea
 Disminución de la función pulmonar
 Manifestaciones del SNC
 Miositis grave
 Cilindros urinarios/proteinuria
B) Manifestaciones menores:
 Artritis
 Rash cutáneo
 Diarrea
 Miositis leve
 Pérdida de peso
C) Laboratorio:
 Linfopenia o trombocitopenia
 Aumento de PCR o VSG
 Hipergammaglobulinemia
Enfermedad activa:
2 A- ó – ó 1 A + 2 B- ó 3 B + C
 Mortalidad

• HAP es la principal causa de muerte en la EMTC

• Enfermedad pulmonar intersticial
• Miocarditis
• La mortalidad más alta se observa en aquellos pacientes con afectación
vascular
 Pronóstico

• Pacientes los de más larga evolución, pueden llegar cumplir

criterios de otras enfermedades como LES o esclerosis
sistémica.
• Los pacientes con anticuerpos anti-DNA positivos
frecuentemente desarrollan LES
• Aquellos con hipomotilidad/dilatación esofágica y
esclerodactilia evolucionan a una esclerosis sistémica
Síndrome de superposición o solapamiento

• Consisten en la existencia de manera simultánea de características

propias y completas de 2 enfermedades reumáticas.
• En estos casos se cumplen criterios diagnósticos suficientes para cada
una de las ETC que se superponen.

J. García González (12 de Octubre 2017). Enfermedad mixta del tejido conectivo y síndromes de solapamiento.
Medicine. 2017;12(25):1458-62.
 RUPHUS
coexistencia de LES y AR
cumpliendo los criterios de
clasificación para ambas
enfermedades.

R
U

LUPUS P
H
U
AR
S
 RHUPUS

• El RhS se define como una poliartritis simétrica deformante y erosiva

acompañada de síntomas de LES y la presencia de anticuerpos de alta
especificidad diagnóstica, como el anti-DNA de doble cadena, anti-Smith
y anticuerpos anti-péptidos citrulinados cíclicos (anti CCP), es
característico el daño renal
 Epidemiologia
• El síndrome de Rhupus ha sido estimado entre el 0,01% y 2% de los
pacientes con ER.
• Mayor predominio en mujeres
• LES de inicio, se reporta un periodo de 4 años aproximadamente para
que comiencen con las manifestaciones articulares de AR
• Pacientes con AR tienen un periodo que oscila entre los 4 y 7 años para
que aparezcan las manifestaciones clínicas de LES
 Clínica

Las manifestaciones clínicas más comunes:

• Presencia de poliartritis erosiva, nódulos reumatoides (40%)
• Rash malar, fotosensibilidad, alopecia
• Síntomas constitucionales
• Raramente afectación renal y neurológica
• Las manifestaciones extra-articulares del lupus suelen ser menos
severas y frecuentes que en los casos de LES puros. El tratamiento es
similar al de la AR.
 Diagnostico

• No hay criterios diagnosticos establecidos

• Se basa en las características clínicas de AR y del LES, que en ocasiones
aparecen primero las de LES y aprox 7 años luego las de AR
• Positividad de los anticuerpos anti-Smith y anti CCP
• Estudios imagenológicos: patrón articular erosivo (desmineralización
ósea yuxta articular y la presencia de erosiones) que forma parte de los
criterios diagnósticos dela AR

Al Davis Vasquez flores Et al. Rupus . Med. Int. Mex. 2014; 30:7. 734-737
TRATAMIENTO

• Casos leves: AINE´s + corticoides + antipalúdico

• Metotrexato justificado por la presencia del cuadro inflamatorio
poliarticular, erosivo y seropositivo
• Suplementos de ácido fólico
• Corticosteroides para controlar, a corto plazo, el proceso inflamatorio
articular y lograr mejoría de los síntomas constitucionales
• Micofenolato mofetil y la terapia biológica, sobre todo si existe
compromiso renal
 ESCLEROMIOSITIS

ES

Escleromiositis

Polimiositis /
dermatomio
sitis
 Escleromiositis

• Síndrome de solapamiento más frecuente en pacientes con esclerosis

sistémica
• Curso de la enfermedad es benigno y crónico, no agresivo
• Frecuentes en la etapa pediátrica y en la vida adulta (edad productiva), pero
cuando la Escleromiositis afecta a personas mayores de 65 años
frecuentemente tiene una causa paraneoplásica
 Clínica

• Cuadro clínico caracterizado por artritis, miositis, fenómeno de

Raynaud, afectación pulmonar intersticial, debilidad de los músculos
cervicales en asociación con marcadores inmunológicos (anti-PM-SCL,
anti-Jo-1 anti-ku y anti-RNP)

Diana Vide Sandoval-Cabrer. Escleromiositis. Med Int Mex 2013;29:639-645

 Diagnóstico
• Datos de miositis + al menos una característica clínica de superposición,
un anticuerpo positivo de superposición, o ambos.
• Anti-PM-SCL (+) (83%) predice un curso limitado de afectación cutánea
• Anticuerpo anti-Jo-1: específico de la polimiositis, y es un mal predictor
por estar casi siempre acompañado de enfermedad intersticial pulmonar.
• Anti- SCL-70 (40- 50%) está asociada a un incremento de la mortalidad en
estos pacientes por su asociación con la aparición y severidad de la
fibrosis intersticial pulmonar.
• Anti-RNP/SM: aparece en los síndromes de superposición relacionados
con esclerosis sistémica.
 Tratamiento

• Alveolitis, las alteraciones musculares y dermatológicas:

• Esteroides
• Metotrexato
• Azatioprina,
• Micofenolato de mofetilo
• Ciclofosfamida.
Síndrome de superposición Sjögren/lupus eritematoso sistémico
con anticuerpos anti-LA positivos
• El síndrome de Sjögren y el LES se encuentran frecuentemente
asociados.
• Se caracterizan por hipergammaglobulinemia, factor reumatoide
positivo, anticuerpos anti-Ro y anti-La, así como fenómeno de Raynaud,
artritis, afectación mucocutánea pero una menor frecuencia de
trombopenia, linfadenopatía y compromiso renal en comparación con
pacientes que solo tienen LES.
 Síndrome de Reynolds

Sindrome de CREST: tipo de

• Es la asociación de la esclerosisesclerosis
hay
sistemica tipo IV donde no
sistémica
afectación
limitada
CREST y la tipo
cutáneo,o
Cirrosis bilias primaria. esclerodactilia, si hay telangectasias
y deben de estar acompañadas de al
• Las manifestaciones de la esclerosis
menossuelen preceder
2 o mas elementos a las
alteraciones
del CREST
hepáticas en meses o años.
• Los pacientes presentan anticuerpos anticentrómero (82- 86%) y AnNA
(+), tienen una especificidad del 96%
Gracias