Bases Moleculares do Câncer

Carlos Jatobá
Objetivos:
 Entender de que modo as anomalias
genéticas herdadas e adquiridas
influenciam no surgimento das neoplasias.
 Avaliar a influência das alterações
moleculares nas características clínicas e
mofológicas das neoplasias.
Existem duas classes de genes que, juntas,
constituem apenas uma pequena
proporção de nosso genoma inteiro, mas
tem papeis importantíssimos no
desencadeamento do câncer.

Normalmente, fazem parte do ciclo vital da

célula.
São os Proto-oncogenes e os Genes
Supressores de tumor
(ou anti-oncogenes).
Proto-oncogenes
São os genes responsáveis por regular:

 O crescimento e a divisão celular

(mitose);
 A diferenciação celular;
 E a tradução proteica (NORMAIS).
Após sofrer uma mutação gênica somática
(perda de controle sobre seu ciclo
mitótico), um proto-oncogene torna-se um
oncogene
(proto-oncogene ativado).

Ou seja, por sofrerem mutações, estes

genes têm seus produtos expressos de
maneira alterada, iniciando a formação de
um tumor.
Alguns mecanismos que ativam a
proto-oncogenes:
 Mutação pontual: São substituições de
substâncias moleculares que podem
transformar-se em um oncogene.

 Amplificação gênica: Aumento do

número de cópias dos proto-oncogenes,
o que acarreta uma superexpressão dos
seus produtos.
 Translocação cromossômica: Leva à
superexpressão de um proto-oncogenes ou à
formação de um gene quimérico. Fazendo com
que produza substâncias diferentes das que
seriam normalmente produzidas. Podendo
acarretar alteração da função bioquímica dos
proto-oncogenes.

 Ativação Retroviral: Os Retrovírus são

capazes de transcrever o RNA em DNA. Eles
inserem seus genes no DNA da célula
hospedeira, adquirem o oncogene do hospedeiro
e o integram no seu genoma (viral).
Oncogenes
 É a denominação dada aos proto-oncogenes
que sofreram mutações ativadoras, estes
passaram a ter ganho de função ou
hiperexpressão.
 Por terem como característica serem de efeito
dominante, um único alelo mutado é suficiente
para alterar o fenótipo de uma célula normal
para tumoral (célula cancerosa).
Mutação
CÉLULA Gênica CÉLULA
NORMAL ANORMAL
 São responsáveis por aumentar a
proliferação celular ao mesmo tempo em
que inibem a apoptose, eventos estes que
podem dar início a uma neoplasia.

 Raramente são associados com mutações

hereditárias (síndromes de câncer familiar),
mas sim com mutações somáticas (ganho
de função que causam cânceres
esporádicos).
Uma única cópia é capaz de desencadear
um processo de múltiplas etapas na
formação de um tumor, vejam a seguir:
Estágios de Desenvolvimento de um
Tumor
 Alguns Oncogenes conhecidos,
localização cromossômica, produto
e origem
Oncogene Localização Produto Origem
Cromossômica Oncogênico

Abl 9q34 Tirosinoquinase Leucemia de

Camundongo
myc 8q24 Fator de Mielocitomatose
transcrição de galinha; sarcoma;
nuclear carcinoma (Ca)

K-ras 1 11p15 Proteína ligadora Sarcoma de rato;

de GTP (proteína Eritroleucemia
de G)

ret 10q11 Receptor de fator Neoplasia

de crescimento endócrina múltipla
Ao contrário dos oncogenes onde o ganho
de função leva a um aumento da
proliferação celular, há um mecanismo com
efeito oposto, ou seja, pela perda da função
de um determinado gene.
Genes Supressores de tumor

Esses genes cujos produtos são

necessários para o funcionamento de uma
célula normal e cuja perda de função
leva à formação de tumores são
classificados como genes supressores de
tumor.
Os genes supressores de tumor geralmente
codificam proteínas que inibem a
progressão em estágios específicos do ciclo
celular, proteínas que levam à parada do
ciclo celular.
Na maior parte dos cânceres, há um gene
supressor de tumor deletado ou mutado,
impedindo a produção de uma proteína ou
levando à produção de uma proteína não
funcional.
 Principais funções das proteínas
codificadas
Supressão de genes

Essenciais para a ocorrência do ciclo

celular

Genes não expressos

O ciclo celular é interrompido e inibe a

divisão celular
 Relação ciclo celular
X
Dano ao DNA
Quando uma célula apresenta dano em seu
DNA, ela não se divide.

Se o dano for reparado o ciclo celular

pode continuar

Se o dano não puder ser reparado, a célula

sofre apoptose para eliminar uma possível
ameaça ao organismo.
Proteínas supressoras

 Supressoras de Metástase: Proteínas

envolvidas com a adesão celular impedem a
metástase de células tumorais.
 Supressoras de Tumor: Mutações nos
genes que codificam as proteínas
aumentam o risco de câncer.
O aumento na taxa de mutação
decorrente de uma diminuição no reparo
do DNA leva a uma maior inativação de
outros supressores de tumor e ativação
de oncogenes.
 Em 1971 (antes do
genoma humano
ser sequenciado e
do gene RB1 ser
descoberto),
estudando casos de
Retinoblastoma,
desenvolveu a
teoria dos dois
eventos.
Alfred Knudson
A teoria dos dois eventos prediz que duas
mutações (uma germinativa e outra
somática) devem inativar cada alelo de um
gene para desenvolvimento de um câncer.
Por exemplo:

Os indivíduos que herdam o gene para uma

doença qualquer (forma hereditária) tem a
primeira mutação (germinativa) num dos alelos
desse gene em todas as suas células.

Entretanto, para que se manifeste, deve

ocorrer outra mutação (somática) adquirida
ao longo da vida.
 Isso esclarece como algumas doenças
hereditárias não se manifestam em todos
os indivíduos da família, uma vez que a
segunda mutação (somática) ocorre ao
acaso.
 Já para as pessoas que não apresentam a
mutação germinativa, são necessárias duas
mutações somáticas adquiridas ao longo da
vida para que o tumor se manifeste
(tumores esporádicos ou não-hereditários).
 Alguns tipos de câncer podem ser tanto
esporádicos quanto hereditários, tais
como:
 A polipose adenomatosa familiar,
 O câncer de mama;
 O retinoblastoma.
Neoplasia - Nomenclatura
 Tumores benignos
◦ Tumores epiteliais X mesenquimais
◦ Sufixo oma
 Fibroma
 Osteoma
 Condroma
 Adenoma
 Papiloma
 Cistoadenoma
Neoplasia - Nomenclatura
 Tumores Malignos
◦ Sarcomas
 Fibrossarcoma
 Leiomiossarcoma
 Rabdomiossarcoma
◦ Carcinomas
 Adenocarcinoma
 Carcinoma de células escamosas
 Adenocarcinoma de células renais
Neoplasia - Nomenclatura
 Neoplasia maligna pouco diferenciada.
 Tumor maligno indiferenciado.
 Carcinoma indiferenciado.
 Tumores mistos de linhagem germinativa
única.
◦ Adenoma Pleomórfico.
 Tumores com mais de uma linhagem
germinativa.
◦ Teratoma
Neoplasia - Nomenclatura
 Exceções consagradas pelo uso:
◦ Melanoma
◦ Seminomas
 Tecidos Heterotópicos (coristomas)
◦ Tecido adrenal
◦ Tecido pancreático
 Hamartomas
◦ Hamartoma pulmonar
Características das Neoplasias Benignas e
Malignas

 Diferenciação
 Anaplasia
◦ Pleomorfismo.
◦ Aumento da relação núcleo-citoplasmática.
◦ Hipercromasia nuclear.
◦ Perda de polaridade.
◦ Índice mitótico elevado.
◦ Mitoses atípicas.
◦ Células gigantes tumorais.
Características das Neoplasias
Benignas e Malignas
 Displasia
◦ Perda da uniformidade celular.
◦ Perda da arquitetura normal.
◦ Pleomorfismo.
◦ Aumento do índice mitótico.
 Carcinoma in situ
Características das Neoplasias
Benignas e Malignas
 Taxa de Crescimento
◦ É determinada pelo tempo de duplicação,
fração de células que se dividem e a taxa com
que são perdidas ou morrem.
◦ Hormônio, suprimento sanguíneo
 Leiomioma.
◦ Benigno: crescimento lento.
◦ Maligno: crescimento rápido.
Características das Neoplasias
Benignas e Malignas
 Invasão local
◦ Infiltração.
◦ Destruição de estruturas vizinhas.
◦ Pouca demarcação de estruturas
vizinhas.
 Crescimento compressivo.
◦ Presença de cápsula.
Características das Neoplasias
Benignas e Malignas
 PotencialMetastático
◦ Focos tumorais distantes da lesão
primária.
◦ Invasão de estruturas vasculares.
◦ Exceções
 Gliomas
 Carcinomas basocelulares
Padrões de Diseminação
 Semeadura de cavidades e superfícies.
◦ Peritôneo, articulações, pericárdio, pleura.
◦ Ex: Ovário.
◦ Pseudomyxoma peritonei.
 Disseminação linfática.
◦ Principalmente carcinomas.
 Disseminação hematógena.
◦ Arterial X Venosa.
◦ Fígado e pulmões.
◦ Ex: Carcinoma de células renais.