Antipsicóticos atípicos

Paula Grisolia Soares

Residência de Geriatria HGIP

Belo Horizonte, 13 de junho de 2014

 Antipsicóticos atípicos
 Características gerais:
- Inibidores de serotonina e dopamina (exceto aripiprazol)
- Ação terapêutica associada ao bloqueio de serotoninérgicos
5HT2A e dopaminérgicos D1-D4 com maior seletividade pela via
mesolímbica em comparação à nigroestriatal
- Efeitos colaterais associados a graus variáveis de bloqueio dos
receptores muscarínicos, alfa-1 adrenérgicos, histaminérgicos
- Perfil de efeitos colaterais mais bem tolerados (inicio de ação mais
lento em comparação aos típicos)
- Associação com ganho ponderal e piora do perfil lipídico e
glicêmico em comparação aos antipsicóticos típicos
- Farmacocinética: boa absorção por via oral, ingestão de alimentos
não interfere sobre a biodisponibilidade (exceto ziprasidona), alta
taxa de ligação a proteínas plasmáticas, metabolismo hepático
complexo
Antipsicóticos atípicos x típicos
(perfil de efeitos colaterais)
 Antipsicóticos atípicos
 Indicações:
- Tratamento da esquizofrenia: efeito comparável ao dos antipsicóticos típicos
nos sintomas positivos e efeito superior sobre os sintomas negativos
- Indicados nos transtornos comportamentais associados às demências (todos
são considerados primeira linha, exceto a clozapina). Os novos
antipsicóticos (ziprasidona, aripiprazol) necessitam estudos mais
consistentes.
- Tratamento dos transtornos de humor:
 Tratamento da mania aguda (olanzapina está liberada para tratamento de
manutenção do transtorno bipolar)
 Ação sobre os sintomas depressivos da esquizofrenia
 Potencialização do efeito dos antidepressivos no tratamento da depressão
maior (depressão resistente ao tratamento)
 Tratamento da discinesia tardia: olanzapina, quetiapina, clozapina
 Depressão psicótica
 Psicose após TCE
 Antipsicóticos atípicos
 Quetiapina (Seroquel, Seroquel XRO)
- Pico plasmático entre 1 e 2 horas
- Ligação a proteínas plasmáticas: 83%
- Interação significativa: a fenitoína aumenta em 5 vezes a depuração da quetiapina
- Meia-vida: 7-12 horas
- Excreção: 73% renal, 21% fecal
- Doses terapêuticas: 300-800mg/dia (iniciar 50mg/dia com aumentos de 25 a
50mg/dia a cada 2 a 3 dias)-> monitorizar hipotensão ortostática (associada a doses
maiores que 400mg/dia)
*No idoso, a depuração de quetiapina é 30-50% menor que no adulto jovem->
recomendação: iniciar com 25mg/dia com aumentos progressivos de 25mg/dia; dose
terapêutica mais baixa (sugestão: pensar em trocar de antipsicótico diante de
necessidade de doses maiores que 150mg)
- Comparação entre anti-psicóticos:
*Quetiapina x Olanzapina: menor incidência de transtornos de movimento, menor
ganho de peso, menor elevação da glicose sérica, menor elevação da prolactina, mais
prolongamento do intervalo QT, maior elevação do colesterol
 Antipsicóticos atípicos
*Quetiapina x Risperidona: menos transtorno de movimento, menor aumento de
prolactina, maior elevação de colesterol
*Quetiapina x Ziprazidona: maior sedação, maior ganho e peso, mais aumento de
colesterol

- Baixa afinidade: receptores histaminérgicos e alfa 1 e alfa 2- adrenérgicos, 5HT1A,

muscarínicos colinérgicos e benzodiazepínicos
- Seletividade pelos receptores do córtex mesolímbico, com baixa incidência de efeitos
extra-piramidais e sem elevação dos níveis de prolactina
* Baixa probabilidade de causar sintomas extra-piramidais: particularmente útil nos
idosos e portadores de doença de Parkinson
Efeitos colaterais:
- Mais comuns: tontura, sonolência, xerostomia, elevação dos níveis de triglicerídeos e
colesterol total, ganho ponderal, constipação, hipotensão
**Atenção: monitorizar glicemia, triglicerídeos, colesterol durante o uso de quetiapina
Indicações: esquizofrenia, mania aguda, monoterapia na depressão bipolar, sintomas
psicóticos na depressão maior, delirium, sintomas psicóticos em pacientes com doença
de Parkinson
 Antipsicóticos atípicos
 Risperidona (Respidon, Ripevil, Rispleptic, Risperidal, Risperidon, Riss,
Veverdal, Zargus)
- Pico plasmático em 1 a 1,5 horas
*Apresentação injetável com aplicação IM no glúteo ou deltoide a cada 15 dias
- Metabolização hepática: CYP 450-> cuidado com administração de ISRS (pode aumentar
incidência de efeitos colaterais)
- Biodisponibilidade: 100%; 90% de ligação a proteínas plasmáticas
- Meia-vida de eliminação de 3 a 24 horas (23 horas para 9-OH-risperidona)
- Doses recomendadas:
*1mg/dia em idosos com esquizofrenia (possíveis aumentos a cada 2 dias até 4 a 6mg-> doses
maiores estão relacionadas a alta incidência de efeitos colaterais). Em idosos, doses maiores que
2mg podem associar-se a efeitos extra-piramidais.
*0,25mg 2 vezes ao dia com aumentos de 0,25mg a cada 2 dias até dose eficaz (geralmente
0,5mg BID) para alterações comportamentais associadas às demências-> dose total pode ser
usada uma vez ao dia
*Injetável: 25mg a cada 15 dias
*Efeito terapêutico 1 a 2 semanas após o início do uso
*Suspensão deve ser lenta: síndrome de retirada
- Bloqueio histaminérgico H1, adrenérgico alfa 1 e alfa 2: sedação e hipotensão
 Antipsicóticos atípicos
 Clozapina (Leponex, Zolapin)
- Meia vida: 10-17 horas
- Pico plasmático: 1 a 3 horas
- Farmacodinâmica: bloqueio de receptores serotoninérgicos (5HT2), dopaminérgicos
(D1,D3,D4, baixa afinidade sobre D2-> pouca incidência de efeitos extra-piramidais),
colinérgicos, adrenérgicos
- Clozapina x demais antipsicóticos atípicos:
*Cutlass e CATIE (2006): dois estudos randomizados com 136 e 99 pacientes
respectivamente evidenciaram superioridade da clozapina em relação à quetiapina, à
risperidona e à olanzapina em pacientes refratários
- Dose recomendada: iniciar com 12,5 ou 25mg/dia com aumentos a cada 2 dias até
controle dos sintomas (dose terapêutica: 200-500mg, média 300mg, fracionados em 2
ou 3 administrações diárias para evitar sedação excessiva e hipotensão). Doses até
400mg podem ser administradas apenas à noite.
- Suspensão deve ser gradual quando possível (para evitar sintomas colinérgicos de
rebote: sudorese, rubor, diarreia, hiperatividade)
 Antipsicóticos atípicos
- Efeitos colaterais mais comuns: sialorréia, sonolência, tontura, ganho ponderal,
taquicardia, constipação intestinal
*ATENÇÃO: 1-2% de risco de agranulocitose que pode ser fatal (Recomendações:
realização de hemogramas semanais nos primeiros 6 meses de tratamento, quinzenais
nos 6 meses seguintes, mensal após o primeiro ano. Se necessária a suspensão do
fármaco, monitorizar hemograma semanalmente até 4 meses após. Geralmente
observa-se indícios de melhora das alterações laboratoriais em cerca de 3 a 4 dias após
suspensão da clozapina).
*Outras recomendações: monitorizar função hepática, renal, níveis glicêmicos, de
colesterol e triglicérides)

- Contra-indicações:
*Leucócitos< 3.500/mm3 e/ou neutrófilos < 2.000/mm3
*Doenças mieloproliferativas ou uso de agentes mielossupressores (carbamazepina,
fenitoína, sulfonamidas, captopril)
 Antipsicóticos atípicos
*História de granulocitopenia/agranulocitose com clozapina
*Íleo paralítico
*História de miocardite por clozapina
*Doenças hepáticas ou cardíacas graves

 Obs: troca de anti-psicóticos (recomendações):

- Típicos por clozapina: pode ser feita com segurança abruptamente. Recomenda-se
redução gradual do primeiro com aumento do segundo
- Risperidona por clozapina: recomenda-se redução da dose de risperidona por 3
semanas com inicio de clozapina 10mg com aumento concomitante da dose
- Clozapina ou olanzapina por risperidona, quetiapina ou ziprazidona: os primeiros tem
efeitos anticolinérgicos, a transição abrupta pode provocar rebote colinérgico,
recomenda-se transição gradual
- Clozapina por olanzapina e vice-versa: pode ser realizada de forma abrupta com
segurança
 Antipsicóticos atípicos
 Olanzapina (Zyprexa)
**Clozapina e Olanzapina: efeito metabólico pior que os demais antipsicóticos
- Meia-vida média de 33 horas (21-54 horas)
- Equilíbrio plasmático em 7 dias
- Excreção renal
- Doses terapêuticas: 5 a 20mg/dia (para idosos recomenda-se iniciar com doses de 2,5
a 5mg/dia)
- Efeitos terapêuticos: bloqueio dos receptores serotoninérgicos 5HT2A+bloqueio
dopaminérgico D1-D4 com seletividade para a via mesolímbica (sintomas extra-
piramidais dose dependentes-> em idoso, podem ser observados com doses acima de
10mg)
- Efeitos colaterais: bloqueio colinérgico (efeitos anticolinérgicos moderados), alfa-1
adrenérgicos, histaminérgicos
- Cerca de 2% pode ter que interromper o tratamento devido ao aumento das
transaminases
- Interações medicamentosas: carbamazepina e fenitoina reduzem as concentrações
séricas da olanzapina, enquanto o álcool aumenta em cerca de 25% a absorção,
aumentando a sedação
 Antipsicóticos atípicos

 Efeitos colaterais:
Mais comuns: ganho ponderal, piora do perfil lipídico e glicêmico, aumento transitório
de transaminases, sedação, sonolência
 Contra-indicações:
Relativas:
Glaucoma de ângulo fechado, doenças isquêmicas cardio e cerebrovasculares, doença
plurimetabólica, hipertrofia prostática e íleo paralítico
 Recomendações:
Solicitar dosagem e glicemia de jejum, Hb glicada, perfil lipídico antes do inicio do
tratamento, após 3 meses e a cada ano. Controlar periodicamente as transaminases.
Monitorizar o peso: antes do tratamento, após 4,8 12 semanas, trimestralmente
(avaliar troca para outro antipsicótico se houver ganho ponderal maior que 5% durante
o tratamento)
 Antipsicóticos atípicos
 Ziprasidona (Geodon)
- Meia vida: 7 a 10 horas
- Dose terapêutica: 80 a 160mg/ dia dividida em 2 tomadas
- Biodisponibilidade dobra quando é ingerida com alimentos
- Pico 3,7 a 4,7 horas
- Excreção hepática e renal
- Antagonismo 5HT2A, D2. Afinidade moderada pelos receptores histamínicos H1 e
receptores alfa1: sonolência e hipotensão ortostática, respectivamente. Baixa afinidade
desprezível pelos receptores muscarínicos M1
- Agonista potente do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e
serotonina. As propriedades de recaptação neuronal e serotoninérgica da ziprasidona estão
associadas à atividade antidepressiva e ansiolítica.
- Poucos efeitos sobre metabolismo de glicose e lipídeos
- Prolongamento do intervalo QT-> não é a primeira escolha
- QTc aumenta em média 4,7 a 1,4 ms em pacientes tratados com 40-120mg/dia de
Ziprazidona
- Não está liberada para tratamento de sintomas psicóticos relacionados à demência (faltam
estudos)
- Inicialmente podem causar agitação (quadro semelhante a hipomania)
 Antipsicóticos atípicos
 Ariprazol (Abilify)
- Protótipo da terceira geração de antipsicóticos: estabilizador dopamina-serotonina
- Agonismo parcial nos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina, e do antagonismo
dos receptores 5-HT2A de serotonina.
- Antagonismo adrenérgico alfa 1 e hitaminergico H1: sonolência , cefaleia, sintomas
gastrintestinais (náuseas, vômitos), hipotensão ortostática. Insônia, acatisia.
- Baixo índice de efeitos metabólicos e prolongamento de QTc. Baixo índices de efeitos extra-
piramidais
- Biodisponibilidade após ingestão VO: 89%
- Alimentos não interferem absorção mas atrasam o pico de concentração em cerca de 3 horas
- Pico plasmático: 3-5 horas após ingestão
- Meia-vida: 75h (aripiprazol), 94h (diedro-aripiprazol)
- Dose recomendada: 10-30mg/dia
- Interações: Carbamazepina, valproato reduzem a concentração; cetoconazol, ISRS (paroxetina,
fluoxetina) aumentam concentrações séricas. Cuidado com hipotensão postural no uso
concomitante com anti-HAS
- Indicações: esquizofrenia, transtorno bipolar (quadros maníacos)
 Antipsicóticos atípicos
 Atipsicóticos atípicos e efeitos metabólicos
- A clozapina e a olanzapina são os antipsicóticos que acarretam maior ganho de peso
- Novos antipsicóticos, como a ziprasidona e o aripiprazol, parecem não apresentar efeitos
colaterais importantes sobre o peso e sobre o metabolismo glicídico e lipídico
- O FDA recomendar que todo paciente em uso de antipsicótico atípico seja monitorado para
ocorrência de hiperglicemia ou DM tipo II

Ganho ponderal:
- Meta-análise (Allison et al.)- alteração média de peso secundária aos antipsicóticos após 10
semanas:
 clozapina (+3,99 kg)-> ganho de peso pode continuar por um período muito superior ao
explicitado nesse estudo, chegando a até 46 semanas
 olanzapina (+3,51 kg)
 clorpromazina (+2,10 kg)
 risperidona (+2,0kg)
 haloperidol (+0,48)
 ziprasidona (+0,04 kg)
 Antipsicóticos atípicos

Metabolismo glicêmico:
- Entre os atípicos, a prevalência de DM foi significativamente maior com a clozapina,
olanzapina e quetiapina; naqueles com menos de 40 anos, a prevalência também se
elevou significativamente com a risperidona

Metabolismo lipídico:
- Estudo CATIE- médias de elevação do colesterol total e dos triglicerídeos séricos
(ajustados por tempo de exposição à droga) :
 9,4 mg/dl e 40,5 mg/dl para a olanzapina
 6,6 mg/dl e 21,2 mg/dl para a quetiapina
 -1,3 mg/dl e -2,4 mg/dl para a risperidona
 -8,2 mg/dl e -16,5 mg/dl para a ziprasidona.