Sie sind auf Seite 1von 99

CLASIFICAREA BOLILOR HEMATO -

ONCOLOGICE
ELEMENTE PRINCIPALE DE DIAGNOSTIC
PARTICULARITATI IN SARCINA

Dr. Elena Andrus


Hematologie, SUUB
CUPRINS
 I. Bolile celulei stem

 II. Bolile limfoproliferative

 III. Anemiile

 IV. Sindroame hemoragice

 V. Trombofiliile
I. BOLILE CELULEI STEM

1. Bolile mieloproliferative cronice

2. Leucemiile acute

3. Sindroamele mielodisplazice

4. Anemia aplastica

5. Limfoame Hodgkin si nonHodgkin


BOLILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE
(NEOPLASMELE MIELOPROLIFERATIVE)

1. Leucemia mieloida cronica


2. Neoplasmele mieloproliferative Ph negative :
 Policitemia vera
 Trombocitemia esentiala
 Mielofibroza idiopatica
 Leucemia cu neutrofile
 Leucemia cu eozinofile si sindromul hipereozinofilic
 Mastocitoza sistemica
 Sindroamele mieloproliferative cronice neclasificabile
NEOPLASMELE MIELOPROLIFERATIVE

 Grup heterogen de neoplasme ale celulei stem


 Proliferare in exces a uneia sau mai multor linii (eritroida,
mieloida, megakariocitara) si maturare normala
 Cresterea numarului de eritrocite, leucocite, trombocite
in sangele periferic
 Mecanismul patogenic comun – activare tyrozin-kinazica
 Splenomegalia si hepatomegalia – caracteristici clinice
comune
 Potential de progresie catre mielofibroza, hematopoieza
ineficienta sau transformare blastica.
1. Leucemia mieloida cronica
(LMC/LGC)
1. LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC/LGC)
 Boala clonala a celulei stem, caracterizata prin prezenta cromozomului
Philadelphia Ph crz = t (9,22)
 Evolueaza in 3 faze : faza cronica (3-6 ani), faza accelerata si faza
blastica
 Semne si simptome : 30% - asimptomatici;
 oboseala,
 scadere ponderala,
 transpiratii profuze;
 splenomegalie ( produce satietate precoce, durere in hipocondrul
stang);
 hepatomegalie;
 ocazional – semne de leucostaza
LMC – investigatii si diagnostic
 HLG : leucocitoza cu deviere la stanga a FL, anemie,

trombocitoza/trombocitopenie
 LDH, acid uric - valori crescute

 Biopsie osteomedulara : hipercelularitate cu seria

granulocitara crescuta
 Examen citogenetic din sange periferic si MO – t (9,22)

 Examen molecular pt transcriptul BCR-ABL


LMC – FAZE EVOLUTIVE
1.Criteriile WHO pentru faza accelerata
 10-19% blasti in sangele periferic si/sau MO
 Bazofilie > 20%
 Trombocitopenie persistenta ( nelegata de tratament) sau trombocitoza
neresponsiva la tratament
 Cresterea in dimensiuni a splinei
 Evolutie clonala ( aparitia de noi modificari citogenetice)

2. Criteriile WHO pentru faza blastica


 Blasti > 20% in SP sau MO
 Proliferare blastica extramedulara
 Conglomerate de blasti de BMO

3. Criteriile pentru faza cronica: absenta criteriilor de faza accelerata sau blastica
LMC – tratamentul fazei cronice

1. Inhibitori de tyrozin-kinaza Imatinib ( Glivec) 400 mg/zi


!!! Raspunsul la tratament este monitorizat periodic (raspuns hematologic,
citogenetic, molecular)
! Tratamentul se schimba in cazul raspunsului suboptimal, intoleranta la
tratament sau esec.

2. Dasatinib (Sprycel) 100 mg/zi – la pacientii rezistenti sau


intoleranti la Imatinib – tratament linia II
3. Nilotinib (Tasigna) 400 mg X 2/zi – tratament linia II
4. Hydreea = citoreductiv (pentru controlul leucocitozei,
trombocitozei)
5. Interferon
6. Transplant de celule stem – la pacientii tineri
LMC – tratamentul fazei avansate si blastice

1. Imatinib 600-800 mg/zi

2. Chimioterapie – in faza blastica

3. Dasatinib – la cei ce nu raspund la Imatinib

4. Transplant celule stem


LMC - COMPLICATII
 Infectii
 Progresie catre faza blastica
 75% puseu blastic mieloid
 25% puseu blastic limfoid

 Puseu blastic limfoid – tratament cu inhibitori de tirozin


kinaza _ protocol pentru leucemie acuta limfoblastica
 Puseu blastic mieloid – refractar la chimioterapia
conventionala, supravietuire 2-5 luni
SMPC PH NEGATIVE

1. POLICITEMIA VERA (PV)


SMPC PH NEGATIVE
1. POLICITEMIA VERA (PV)
 Boala clonala a celulei stem, caracterizata prin proliferare excesiva a
seriilor eritroida, mieloida, megakariocitara
 Risc crescut de complicatii trombotice arteriale si venoase
 In sangele periferic – cresterea masei de eritrocite (RCM) , Hb 
 Mutatia JAK 2 prezenta in > 95% din cazurile de PV
 Varsta medie – 60 ani, rar sub 30 ani
 Simptome : tromboze (la debut in 40% din PV), hemoragii ( pana la
20%), cefalee, ameteli, astenie fizica, transpiratii, tulburari vizuale,
prurit dupa baie (in 50% din cazuri), parestezii
 Examen clinic : eritromelalgie, facies hiperemica, conjunctive
hiperemice, splenomegalie (67%), hepatomegalie (40%).
POLICITEMIA VERA - INVESTIGATII

 HLG: Hb crescuta, Ht crescut, leucocitoza, trombocitoza


 Mutatia JAK2 V 617F pozitiva
 Eritropoietina serica scazuta sau normala; daca este
crescuta – eritrocitoza secundara
 Biopsie osteomedulara – MO hipercelulara, cu hiperplazia
tuturor seriilor, dar mai ales eritroida si megakariocitara);
depozite de fier scazute; in 30% - fibroza reticulinica
 Biochimie: acid uric crescut, pseudohiperpotasemie
 Saturatia arteriala O2 - > 92%
POLICITEMIA VERA – DIAGNOSTIC
CRITERIILE WHO
Criterii majore :
1. Hb > 18,5 g/dl ( la barbati), > 16,5 g/dl ( la femei)
2. Prezenta mutatiei JAK 2

Criterii minore :
3. Proliferarea seriilor celulare (BoM)
4. Eritropoietina serica scazuta
5. Cresterea coloniilor sponane eritroide in vitro

Diagnostic pozitiv : 2M + 1 m sau primul M + 2 m.


POLICITEMIA VERA - TRATAMENT
 Pacientii cu risc scazut de tromboza – varsta < 60 ani, fara istoric de tromboza,
fara factori de risc cardiovascular (diabet, HTA, fumat, hipercolesterolemie):
flebotomie izovolemica pana la Ht 45%, Aspirina 75 mg/zi.
 Pacienti cu risc intermediar de tromboza – Hydreea, Interferon ( la tineri)
 Pacienti cu risc crecut de tromboza – varsta > 60 ani +/- istoric de tromboza si
factori de risc cardiovascular : Hydreea, Interferon, Anagrelide ( scade numarul
de trombocite)

 Tratamentul complicatiilor :
 pentru tromboza – anitcoagulant;
 pentru hemoragii – antifibrinolitic, concentrat de factor von Willebrand,
normalizarea numarului de trombocite (hemoragia apare la tr>1,5 mil/mmc)
 Hidratare adecvata (2 l/zi), allopurinol

 Evolutie naturala – transformare in mielofibroza idiopatica, leucemie acuta !


2. TROMBOCITEMIA ESENTIALA (TE)
2. TROMBOCITEMIA ESENTIALA (TE)
 Se caracterizata prin trombocitoza persistenta, care nu e reactiva

(secundara altei conditii) sau in cadrul altui neoplasm mieloproliferativ


(ex. PV)

 Asociata in 50% din cazuri cu mutatia JAK 2 – risc pentru complicatii

trombotice mai mare decat in cazul pacientilor cu TE JAK 2 negativ.

 Simptomatologie : 50% din pacienti sunt asimptomatici; cefalee tulburari

vizuale, parestezii, eritromelalgie; hemoragii (25%) – echimoze,


hamoragii gastrointestinale; tromboze (20%) – arteriale > venoase.

 Examen clinic : splenomegalie (in 40% din cazuri)


TROMBOCITEMIA ESENTIALA - INVESTIGATII
 HLG : T > 450.000/mmc, Hb si L de obicei normale; frotiu de sange

periferic : anizocitoza trombocitara, trombocite gigante, agregate


trombocitare

 JAK 2 + in 50% din cazuri; prezenta JAK2 confirma TE, dar absenta

nu exclude TE

 PBO : serie megakariocitara crescuta cu megakariocite cu nuclei

hiperlobulati, seriile mieloida si eritroida normale sau doar usor


crescute; fara fibroza

 Biochimie : acid uric crescut, pseudohiperpotasemie


TROMBOCITEMIA ESENTIALA
CRITERIILE DE DIAGNOSTIC WHO
1. Trombocitoza persistenta > 450.000/mmc.
2. Proliferare megakariocitara cu megakariocite mari, mature; minima sau
absenta proliferarii eritroide si mieloide
3. Absenta criteriilor WHO pentru LMC, PV, MI, SMD sau alte neoplasme
mieloide
4. Prezenta JAK2 sau a altui marker clonal sau, in absenta unui marker
clonal, fara cauza de trombocitoza reactiva.

 Cauze de trombocitoza reactiva : infectie, post interventie chirurgicala,


postsplenectomie, neoplasm, trauma, boli de colagen, sangerare,
deficienta de fier, recuperare dupa aplazia medulara (ex.
Postchimioterapie).
TROMBOCITEMIA ESENTIALA - TRATAMENT

 Pacienti cu risc scazut pentru tromboza (aceleasi criterii ca in PV) : Aspirina 75


mg/zi
 Pacienti cu risc intermediar pentru tromboza : Aspirina, tratament citoreductor
Hydreea daca T . 1,5 mil/mmc; Interferon, anagrelide – pentru pacientii tineri
 Pacienti cu risc crescut pentru tromboza : Aspirina, Hydrea

 Complicatii :
 hemoragii (cel mai frecvent la T>1,5 mil/mmc) – se opreste tratamentul
antiagregant, se administreaza tratament citoreductor, agenti
antifibrinolitici;
 tromboze arteriale – se administreaza Aspirina, tratament citoreductor;
 tromboze venoase – tratament anticoagulant, tratament citoreductor
TROMBOCITEMIA ESENTIALA SI SARCINA
 TE poate creste incidenta pierderii sarcinilor (avort spontan trim I,
moarte intrauetrina, retard de crestere fetala)
 Tratamentul TE in sarcina – controversat – potentialul teratogenic al
medicatiei tromboreductoare
 Tratamentul este indicat la pacientele cu risc crescut de pierdere a
sarcinii
 Tratament – de preferat Interferon
 Gravida fara antecedente de avort spontan, asimptomatica – NU
tratament reductiv, doar Aspirina 100mg/zi, toata sarcina, cu intrerupere
cu o saptamana inainte de nastere
 Gravida simptomatica, cu manifestari tromboembolice sau daca Tr >
1.500.000/mmc – tratament citoreductiv! (se incearca trombocitafereza,
Interferon)
3. MIELOFIBROZA IDIOPATICA (MFI)
3. MIELOFIBROZA IDIOPATICA (MFI)

 Neoplasm mieloproliferativ cronic caracterizat prin fibroza medulara,


splenomegalie, hematopoieza extramedulara, tablou leuco-eritroblastic
si ‘picaturi’ in sangele periferic
 JAK 2 + in 58% din cazuri – se coreleaza cu supravietuire mai scazuta
 Hematopoieza extramedulara se dezvolta in splina, ficat, ganglioni,
piele
 Simptomatologie : 20% din pacienti – asimptomatici; astenie fizica,
dispnee, scadere ponderala, transpiratii nocturne, febra, satietate
precoce, infectii, sangerari
 Examen clinic : splenomegalie ( >90%) medie-masiva, hepatomegalie
(pana la 70%), adenopatii (<10%); paloare; sindrom hemoragipar
MIELOFIBROZA IDIOPATICA - INVESTIGATII
 HLG : anemie normocroma normocitara, leucopenie sau nr normal, rar

leucocitoza, bazofilie, eozinofilie, trombocitopenie sau numar normal,


rar trombocitoza

 Frotiu de sange periferic : tablou leucoetritroblastic, eritrocite in forma

de picaturi, trombocite gigante, fragmente megakariocitare

 Aspirat medular – punctie alba ( nu se aspira MO)

 Biopsia osoasa – esentiala pentru diagnostic – megakariocite anormale

fibroza reticulinica si /sau fibroza colagenica.

 JAK 2 pozitiv in 58% din cazuri


MIELOFIBROZA IDIOPATICA
CRITERIILE DE DIAGNOSTIC WHO

 Criterii majore

1. proliferare megakariocitara si morfologie anormala a megakariocitelor


+ fibroza reticulinica si/sau de colagen

2. absenta criteriilor pentru LMC, PV, SMD sau alte neoplasme mieloide

3. prezenta JAK2 sau fara evidenta unei alte cauze de fibroza medulara
 Criterii minore

1. tablou leucoeritroblastic
2. LDH crescut
3. anemie
4. Splenomegalie

Diagnostic pozitiv : 3 M + 2 m
MIELOFIBROZA IDIOPATICA - TRATAMENT

 Cazurile asimptomatice – “watch and wait”


 Tratamentul anemiei : transfuzii cu masa eritrocitara, tratament chelator
de fier pentru supraincarcarea cu fier posttransfuzionala, corticoterapie,
androgeni, eritropoietina
 Agenti antiangiogeni : Thalidomida - in combinatie cu Prednison
(amelioreaza anemia, reduce splenomegalia), Lenalidomida (amelioreaza
anemia, trombocitopenia, reduce splenomegalia)
 Tratament citoreductor : Hydrea, Interferon, Anagrelide
 Radioterapie splenica – reduce dimensiunile splinei
 Transplant allogen – singurul tratament curativ, indicat pacientilor < 65 ani

 Prognostic – cel mai prost dintre toate neoplasmele mieloproliferative Ph


negative; evolutie catre LA in 20% din cazuri; infectiile si hemoragiile –
cauze de deces.
LEUCEMIILE ACUTE
LEUCEMIILE ACUTE

 Grup de afectiuni hematologice caracterizate prin proliferare de

celule imature (blastice) in maduva si teritoriile extramedulare,


ceea ce duce la supresia clonelor normale si insuficienta
medulara, exprimata clinic prin anemie, infectii, hemoragii
 10% din cancere

 Principala cauza de deces la populatia < 35 ani

 Tipuri de LA : limfoida sau mieloida


LEUCEMII ACUTE LIMFOBLASTICE - ETIOLOGIE

 Etiologie necunoscuta
 Factori implicati :
1. Infectii virale prenatale, intrauterine – pot duce la
transformare maligna
2. Lipsa contactului cu unele infectii in prima copilarie,
datorat igienei exagerate. Contactul ulterior cu aceste
infectii duce la raspuns imun aberant si transformare
maligna
3. Factori genetici – sindrom Down, neurofibromatoza,
sindromul Klinefelter
LEUCEMII ACUTE MIELOBLASTICE - ETIOLOGIE

 Etiologie necunoscuta

 Factori favorizanti :

1. Fizici : radiatiile ionizante si electromagnetice

2. Chimici : solventi organici ( benzen, toluen), medicamente

( clormafenicol, fenilbutazona, agenti alchilanti – melphalan, ciclofosfamida)

3. Genetici : boli congenitale ( imunodeficiente congenitale, sd. Bloom,


anemia Fanconi, sd, Down, Klinefelter), boli hematologice care preced LA
( sd mieloproliferative cronice, sindroame mielodisplazice, hemoglobinuria
paroxistica nocturna, LMNH, MM)
LA - PATOGENEZA

 Anomalii citogenetice aparute intr-o singura celula stem

limfoida/mieloida ( celula stem leucemica)→ pierderea


capacitatii de diferentiere si cresterea capacitatii de
proliferare → avantaj de crestere pentru descendentii
celulei stem leucemice fata de celulele normale
 Clona maligna suprima hematopoieza normala→ sindrom

de insuficienta medulara
LA – tablou clinic

Debut brusc !!!

Simptomatologie data de :
1. sindrom anemic
2. sindrom hemoragipar
3. sindrom infectios
LA – tablou clinic
1. sindrom anemic: astenie fizica, palpitatii, paloare
tegumentara

2. sindrom hemoragipar ( apare pe fondul trombocitopeniei):


petesii, echimoze, epistaxis , gingivoragii, metroragii,
hemoragii digestive, hemoragii retiniene ( evidentiabile la
examenul fundului de ochi), hemoragii cerebrale

3. sindrom infectios ( pe fondul neutropeniei) : febra, infectii


respiratorii, digestive, cutanate, ulceratii bucale
LA – tablou clinic

 Dureri osoase
 Semne de leucostaza : tulburari de constienta, insuficienta
respiratorie, tromboze
 Adenopatii – in LAL dar si in LAM 4 si 5
 Hepatosplenomegalie – mai frecvent in LAL, LAM4 si 5
 Hipertrofie gingivala – LAM 4 si 5
 Determinari cutanate – noduli rosii-violacei ( mai frecvent in
LAL-T, LAM 4 si 5)
 Manifestari neurologice : sindrom meningeal, paralizii de
nervi cranieni – prin infiltrare blastica a SNC – mai frecvent
in LAL, LAM4 si 5; prognostic prost
LEUCEMII ACUTE
LA – tablou hematologic

 HLG : anemie, trombocitopenie, leucopenie/leucocitoza sau


numar normal de leucocite
 FSP : prezenta de celule imature ( blastii) in sangele
periferic + celule mature ( expresie a hematopoiezei
normale restante).
 Blastii pot lipsi din sangele periferic = leucemie acuta
aleucemica
 Citochimie :
 pozitiv pt coloratia PAS in LAL,
 pozitiv pt mieloperoxidaza in LAM
LA - IMUNOFENOTIPARE

1. LAL :
 Markeri de linie B : CD 10, CD 19, CD 20, CD 22
 Markeri de linie T : CD 3, CD 7
 Markeri de celula limfoida nediferentiata : TdT
 Markeri de celula stem : CD 34 ( uneori)

2. LAM
 Markeri granulo-monocitari : CD11b, CD 14, CD 13, CD 117, CD 33
 Markeri eritrocitari : glicoforina A
 Markeri megakariocitari : Cd61
LA - MEDULOGRAMA

 De obicei – MO hipercelulara

 Mai rar – MO hipoplastica ( LAM7)

 Prezenta blastilor > 20% - principalul criteriu

de diagnostic
 Uneori este necesara BOM – evidentiaza

mielofibroza ( LAM7)
LA – diagnostic pozitiv

 Modificari hematologice

 Medulograma

 Imunofenotiparea sangelui periferic si a

aspiratului medular
LAL - CLASIFICARE

 Clasificare morfologica – nu are utilitate


practica deosebita, nu se coreleaza
semnificativ cu evolutia si raspunsul la terapie

 Clasificare imunologica – se foloseste in


practica (LAM 0 –7 sau LAL preB, B matura,
LAL preT, T matura, etc)
LEUCEMIA ACUTA LIMFOBLASTICA - CLASIFICARE

Clasificarea morfologica FAB ( grupul de studiu


Franco-Americano- Britanic) :

L1 = LA microlimfoblastica
L2 = LA macrolimfoblastica
L3 = LA cu celule Burkitt-like ( prognostic prost)
LAL – CLASIFICAREA IMUNOLOGICA

LAL de linie B :
1. LAL proB – HLA-DR+, TdT+, CD19+
2. LAL comuna – HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+
3. LAL preB – HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-
imunoglobuline M citoplasmatice +
4. LAL B matur – HLA-DR+, CD19+, CD20+/-, CD 10 +/-

LAL de linie T :
5. LAL pre T – TdT +, CD3+, CD7+
6. LAL T matur – TdT +, CD3+, CD5+
LAM - CLASIFICAREA MORFOLOGICA FAB
 LAM0 – citologic neidentificabila ( aparenta de linie mieloida poate fi
identificata numai imunofenotipic)
 LAM1 – mieloblastica fara diferentiere
 LAM2 – mieloblastica cu diferentiere
 LAM3 – promielocitara
 LAM4 – mielomonocitara ( componenta monocitara – monoblasti >
20% in MO)
 LAM5 – monoblastica ( componenta monocitara > 80% in MO)
 LAM6 – eritroleucemia acuta ( eritroblasti >50% din celulele
medulare, mieloblasti > 30% din celulele medulare non-eritroide)
 LAM7 – megakarioblastica ( mielofibroza acuta)
LAM – CLASIFICAREA OMS / WHO
Clasificarea OMS - include date morfologice + analiza citogenetica
LAM cu anomalii citogenetice recurente
- LAM cu t(8,21)
- LAM cu eozinofilie si inv(16) sau t(16,16)
- Leucemia acuta promielocitara cu t(15,17)
- LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23
LAM cu displazie multilineara
 Dupa SMD
 Fara SMD anterior
LAM legat de chimio/radioterapie anterioara
 Dupa agenti alkilanti/radioterapie
 Dupa inhibitori de topoizomeraza-2
LAM neclasificate altfel
 LAM cu diferentiere minima – corespunde tipului FAB LAM0
 LAM fara maturatie ( LAM1)
 LAM cu maturatie ( LAM2)
 LAM mielo-monocitara ( LAM4,5)
 Eritroleucemia (LAM6)
 Leucemia acuta megkariocitara ( LAM7)
LAL - PROGNOSTIC

Bun – la copii – vindecari in 70% din cazuri dupa chimioterapia


conventionala
La adulti - vindecari in 20-30% din cazuri. Dupa transplant
allogenic de celule stem – vindecare 40-50%

Factori de prognostic negativ :


1. leucocitoza > 40.000/mmc
2. imunofenotip T si B matur
3. prezenta infiltratului SNC
4. prezenta cromozomului Ph ( translocatia (9,22))
Factori de prognostic pozitiv :
1. imunofenotipul comun si preB
2. adenopatii mediastinale – in LAL-T
LAM – investigatii suplimentare

 Analiza citogenetica – impact prognostic :

- t(8,21), t(15,17), inv 16, t(16,16) – prognostic favorabil

- cariotip normal – prognostic intermediar


 anomaliile crz 3,5,7 – prognostic prost

 Genetica moleculara – poate detecta anomalii care nu

sunt evidentiate la examenul citogenetic


LAM – prognostic

Prognostic variabil in functie de mai multi factori:

1. varsta > 60 ani – nefavorabil ( afectiuni


asociate, toleranta scazuta la chimioterapie, cu
mai multe efecte secundare, forme de
leucemie cu prognostic prost)
2. leucocitoza > 40.000/mmc – nefavorabil
3. LAM3, subtip de LAL4 - favorabil
LAM – prognostic

4. profil citogenetic

- Favorabil : t(15,17), t(8,21), inv 16 – supravietuire de


lunga durata la 40-60% din pacienti
 Defavorabil – anomalii ale crz 3,5,7 – supravietuire de
lunga durata la <5% din pacienti
 Intermediar – cariotip normal sau alte modificari –
supravietuire la 10-25% din pacienti
TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE

 Masuri de ordin general, tratament suportiv

 Chimioterapie
LA – masuri de ordin general si tratament
suportiv

 Izolare
 Mentinerea igienei personale
 Suprimarea periajului dentar; se vor efectua
spalaturi cu solutii antiseptice de 3-4 ori/zi
 Cateter central daca se vizeaza chimioterapie
agresiva
 Utilizare de masca in caz de neutropenie severa
 Profilaxia hiperuricemiei – Allopurinol, hidratare,
alcalinizarea urinii
LA – masuri de ordin general si tratament
suportiv

 Antibioterapie profilactica : ciprofloxacina


asociata cu antifungic ( fluconazol, voriconazol)
 In caz de neutropenie febrila – neutrofile<
1000/mmc si febra > 38 gr. C – hemoculturi,
urocultura, cultura sputa si tratament antibiotic cu
spectru larg : cefalosporina de generatia 2-3 +
aminoglicozid + antifungic
LA – masuri de ordin general si tratament
suportiv
Transfuzii
1. MER - daca Hb< 7 g/dl
2. concentrat trombocitar – daca tr < 10.000/mmc. Daca
exista fenomene hemoragice, se poate administra
transfuzie cu CT si la Tr > 10.000/mmc.
3. plasma proaspata congelata – daca pacientul prezinta
coagulare intravasculara diseminata
- Factori de crestere – factor de crestere granulocitar – in
caz de neutropenie severa – scurteaza perioada de
aplazie post-chimioterapie
LAL – tratament specific

Chimioterapia
 Polichimioterapie – asociere de antracicline, corticoterapie,
alcaloizi de vinca rosea, agenti alchilanti;doze si ritmuri diferite
 Protocoale diferite pentru adulti si copii; la adulti – doze mai
mari ( prognostic mai prost)
 Etape : inducerea remisiunii, profilaxia afectarii SNC,
consolidarea remisiunii, tratament de intretinere
 Inductia si consolidarea – cca 6 luni, chimioterapie intensiva,
intermitenta
 Intretinerea – 2-3 ani – doze mici de citostatice, continuu
LAL - TRATAMENT

Forme particulare de LAL


1. LAL Ph + - asociaza t(9,22) – se adauga la
schemele de chimioterapie inhibitor de tirozin-
kinaza continuu
2. LAL-B – blastii exprima antigenul CD20 – se
asociaza anticorp anti CD 20 ( Rituximab) la
chimioterapie
LAL - TRATAMENT

Tratamentul recaderii
 Daca recaderea apare la > 18 luni de la
obtinerea RC – se poate obtine o noua RC cu
shemele initiale
 Daca apare recaderea < 18 luni – doze mai
mari sau chimioterapie mai agresiva
 Daca se obtine a -2-a sau a-3-a remisiune
completa – se indica transplantul alogenic de
celule stem hematopoietice – sansa de
vindecare 40-60%
LAM – tratament specific

 Chimioterapie de inducere a remisiunii (inductie), urmata


de tratament de consolidare; cure “7+3” (Cytosar perfuzie
continua + antraciclina)
 Chimioterapia de consolidare – dupa obtinerea remisiunii
complete; Cytosar doze mari
 Tratamentul de intretinere nu este util in LAM (cu exceptia
LAM3) – spre deosebire de LAL
 Profilaxia determinarilor SNC nu se face decat in LAM 4 si
5
LAM - TRATAMENT

- Transplantul alogenic de MO – la pacientii 


60 ani, cu donator compatibil, de preferinta din
familie
 complicatii severe – boala grefa contra gazda
- Transplantul autolog de MO – la pacientii < 60
ani, in absenta unui donator compatibil.
Procent de vindecare estimat la 30-50%.
LAM-TRATAMENT

Tratamentul LAM3 – Leucemia acuta promielocitara (LAP)

- LAM3 – sensibilitate la acidul all-trans-retinoic(ATRA) , care induce


diferentierea promielocitelor leucemice la stadiul de granulocit matur;
actioneaza ca agent reversor, nu citotoxic
- Remisiunea completa apare lin, fara perioada de aplazie medulara
caracteristica chimioterapiei
- Se administreaza tratament de intretinere cu ATRA 2 ani, asociat cu
Purinethol si Methotrexat
 In formele rezistente la ATRA si chimioterapie – trioxid de arsenic –
induce apoptoza preferential in celulele leucemice

Tratamentul formelor rezistente/recadere – cure foarte agresive


LA – criterii de raspuns complet

- lipsa hepatosplenomegaliei, adenopatiilor


- in sangele periferic : neutrofile>1500/mmc,
trombocite>100.000/mmc, fara blasti pe frotiu
- < 5% blasti in MO
- LCR normal
- fara anomalii citogenetice
SINDROAMELE MIELODISPLAZICE
SINDROAMELE MIELODISPLAZICE

SMD sau sindroamele preleucemice = boli clonale ale celulei stem


 Citopenii cu maduva hipercelulara sau normocelulara, cu semne
de dishematopoieza multiliniara
 Progresie spre leucemie acuta

Etiopatogenie:
 SMD primare – 80% din cazuri
 SMD secundare post chimioterapie/radioterapie
 Posttransplant allogenic de celule stem
 Factori genetici : sindrom Down, anemia Fanconi
SMD – tablou clinic

 50% din pacienti – asimptomatici


 Anemie, infectii, sindrom hemoragipar
 Hepatomegalie 10%, splenomegalie 20%
 Adenopatii – mai rar
SMD – tablou hematologic
1. Anemia – prezenta in 90% din cazuri
- normocroma, normocitara sau macrocitara
- nr de reticulocite variabil
- punctatii bazofile in hematii
- uneori apar eritroblasti, megaloblasti pe frotiul de sange periferic
2. Neutropenia – in 50% din cazuri
- anomalii morfologice ale granulocitului neutrofil : hipo-/agranulare,
hiposegmentare ( granulocit pseudo Pelger Huet), hipersegmentare
3. Trombocitele – scazute in 25-50% din cazuri
- anomalii morfologice – megalotrombocite, hipogranulare
- anomalii functionale – alterarea agregarii la colagen si adrenalina
SMD – maduva osoasa

De obicei normo sau hipercelulara


 15% din cazuri – hipocelulara
 seria eritroblastica : megaloblastoza, eritroblasti
multinucleati cu nucleu inmugurit, vacuole
citoplasmatice, sideroblasti inelari
 seria granulocitara : hipo sau hipersegmentare
nucleara, procent crescut de mieloblasti in AREB
 seria megakariocitara : micromegakariocite cu
nucleu hipolobulat, hipogranulare citoplasmatica
SMD – biopsia osteomedulara

 MO normo sau hipercelulara


 Insule de celule blastice – AREB
 Localizare atipica a precursorilor imaturi (ALIP)
– mieloblastii sunt situati central in cavitatea
medulara in locul dispozitiei normale pe
suprafata endosteala
 Fibroza – mai rar – in SMD hiperfibrotic
SMD – examen citogenetic

 anomalii citogenetice la 70-80% din pacienti


 valoare prognostica !
 Cariotip normal – risc LA 10%
 Cariotip anormal – risc LA 30-50% - anomalii
ale crz 7,5,8, 17
SMD - CLASIFICARE

Clasificarea FAB – in functie de procentul de mieloblasti in


MO si sangele periferic, prezenta de sideroblasti inelari in
MO, prezenta de monocite in sangele periferic :
1. anemia refractara (AR)
2. anemia refractara cu sideroblasti inelari (ARSI)
3. anemia refractara cu exces de blasti ( AREB)
4. anemia refractara cu exces de blasti in transformare
(AREB-T)
5. leucemia mielo-monocitara cronica (LMMC)
SMD - DIAGNOSTIC

Elemente sugestive pentru dg :


 Pancitopenie sau bicitopenie
 Anomalii morfologice granulocitare,
eritrocitare, megakariocitare
 Prezenta mieloblasti pe frotiu, monocitoza
 Mieloblasti medulari < 20%
SMD – evolutie, prognostic

Evolutie :
1. cresterea progresiva a procentului de
mieloblasti, cu accentuarea pancitopeniei
2. transformarea rapida in LA
3. boala stabila
Prognostic :
 Depinde de anomaliile citogentice, prezenta ALIP
 Exista sisteme de scor prognostic care utilizeaza
diversi parametri : blasti medulari, numar
granulocite, nr trombocite, valoare Hb
SMD - TRATAMENT

1. Tratament suportiv
 transfuzie MER; chelator de fier ( tinta feritina
< 1000 micrograme)
 transfuzie concentrat trombocitar
 antibiotice – in caz de neutropenie + febra
 factori de crestere – eritropoietina, factor de
crestere granulocitar
SMD - TRATAMENT

2. chimioterapia - se aplica la categoriile cu risc intermediar si ridicat


 in doze mici – in scop paleativ
3. tratament cu agenti demetilanti : 5-azacitidina, decitabina
4. tratament imunosupresor – in SMD hipoplazic – ciclosporina,
Thalidomida ( agenti antiangiogenic)
5. transplantul de celule stem – global nu afecteaza supravietuirea
- transplantul de la donator HLA identic neinrudit - supravietuire la 2
ani 29%.
- autotransplant de celule stem – rol necunoscut in SMD
ANEMIA APLASTICA
ANEMIA APLASTICA
 Definitie : reducerea marcata sau absenta precursorilor
hematopoietici in toate cele 3 linii celulare medulare, rezultand
pancitopenie in sangele periferic. Recuperarea spontana este
neobisnuita.
 Clinic : sindrom hemoragipar – purpura, echimoze; infectii, in special
respiratorii, cutanate, perianale; simptomele anemiei – de obicei putin
severe, datorita instalarii lente
 Investigatii : HLG releva pancitopenie, reticulocite absente, BOM –
reducerea marcata a tuturor seriilor
 Complicatii : transformare in LA in 10% din cazuri
 Tratament : Ciclosporina, tratament suportiv ( transfuzii MER, CT),
transplant
SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE
 1. Leucemiile limfoide cronice
 leucemia limfatica cronica (LLC)
 leucemia prolimfocitara (LPL)
 leucemia cu limfocite mari granulare (LGL)
 leucemia/limfomul cu celule T al adultului
 leucemia cu celule paroase (HCL)
 2. Gamapatiile monclonale
 gamapatia monoclonala cu semnificatie neprecizata (MGUS)
 mielomul multiplu (MM)
 macroglobulinemia Waldenstrom (MW)
 boala lanturilor grele
 amiloidoza primara
 3. Limfoamele maligne – Hodgkin si nonHodgkin (LH, LMNH)
LIMFOAME MALIGNE
LIMFOAME MALIGNE
o Definitie: proliferari clonale maligne ale celulelor din structura
tesuturilor limfoide.
o Cea mai frecventa afectare: ganglionii limfatici  ADENOPATII

Adenopatii Adenopatii
superficiale profunde
(clinic) (imagistic)
• Laterocervical
• Occipital • Mediastinal
• Epitrohlean • Paraaortic
• Inghino-femural • Iliohipogastric
• Popliteu • Mezenteric
• celiac
LIMFOAME MALIGNE

Localizari extranodale / extraganglionare


 Sfera ORL – inel Waldeyer
 TGI – limfoame tip MALT (Mucosal Associated
Lymphoid Tissue) gastrice, intestinale
 Localizare cutanata
 SNC – infiltrarea leptomeningelui
– tumori cerebrale localizate
 Rar - os, ficat
Limfoame
Hodgkin
Limfoame
nonHodgkin

H : NH = 1 : 3 - 4
LH / LNH

 Diagnostic de certitudine – ex. HP (biopsie


tesut, ggl, BOM)
 Obligatorii: ex. HP si teste IHC
 Marker histodiagnostic LH – celula Reed-
Sternberg
 Tabloul hematologic poate fi normal in stadii
incipiente.
 Stadializare Ann Arbor
STADIALIZAREA ANN ARBOR
Afectarea unui singur grup ganglionar sau
I O singura determinare extranodala 1E

2 sau mai multe grupe ganglionare de acceasi parte a


diafragmului sau
II O determinare extranodala + una sau mai multe grupe
ganglionare de acceasi parte a diafragmului

Afectare ganglionara de ambele parti ale diafragmului


III Splenomegalie (statie ggl subdiafragmatica)
± Determinari extralimfatice

Boala sistemica - afectare difuza a uneia sau mai multor


IV zone extralimfatice (diseminare sangvina)
SIMPTOMATOLOGIE GENERALA LH/LNH

 Scadere ponderala >


A 10% din greutate in 6
Asimptomatic luni

 Febra recurenta >


38grd

 Transpiratii profuze
nocturne
* Cel putin
1 din 3
FORME DE DISEMINARE TUMORALA

1. Limfogena
2. Locala – agresivitate locala
3. Sangvina – determinari hematogene (std. IV)

Abordare terapeutica:

4. Tratament Chirurgical
5. Radioterapie (LH)
6. Chimioterapie
CLASIFICAREA WHO A LIMFOPROLIFERARILOR CRONICE
B-Cell Neoplasms
T-Cell and Natural Killer Cell Neoplasms
I. Precursor B-cell neoplasm: I. Precursor T cell neoplasm:
a. Precursor B- a.Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia
lymphoblastic leukemia/lymphoma b. Blastic NK lymphoma (new)
II. Mature (peripheral) B-cell neoplasms II. Mature (peripheral) T cell and NK-cell neoplasms
 B-cell chronic lymphocytic leukemia /  T cell prolymphocytic leukemia
small lymphocytic lymphoma  T-cell granular lymphocytic leukemia
 B-cell prolymphocytic leukemia  Aggressive NK Cell leukemia
 Adult T cell lymphoma/leukemia (HTLV1+)
 Lymphoplasmacytic lymphoma  Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (new)
 Splenic marginal zone B-cell lymphoma  Enteropathy-type T-cell lymphoma
(+/- villous lymphocytes)  Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma
 Nodal marginal zone lymphoma (+/-  Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
monocytoid B-cells)  Mycosis fungoides/Sézary's syndrome
 Extranodal  Primary Cutaneous Anaplastic large cell lymphoma
marginal zone B-cell lymphoma of T/null cell
mucosa-associated lymphoid tissue  Peripheral T cell lymphoma, unspecified
(MALT) type  Angioimmunoblastic T cell lymphoma
 Hairy cell leuekmia  Primary Systemic Anaplastic large cell lymphoma,
T/null cell
 Plasma cell myeloma/plasmacytoma  T-cell proliferation of uncertain malignant potential
 Follicular lymphoma, follicle center  Lymphomatoid papulosis
 Mantle cell lymphoma
 Diffuse large cell B-cell lymphoma Hodgkin's Lymphoma (Hodgkin's Disease) (B Cell Origin)
– Mediastinal large B-cell lymphoma  Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's
lymphoma
– Intravascular large B-cell lymphoma
 Classical Hodgkin's lymphoma
– Primary effusion lymphoma – Nodular sclerosis Hodgkin's lymphoma
 Burkitt's lymphoma/Burkitt's cell leukemia – Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma
 B-cell proliferations of uncertain – Mixed cellularity Hodgkin's lymphoma
malignant potential – Lymphocyte depletion Hodgkin's lymphoma
 Lymphomatoid granulomatosis
 Post-transplant lymphoproliferative
disorder
BOALA HODGKIN - EPIDEMIOLOGIE

 Frecventa ~ 1% din totalul cancerelor


 Incidenta: 3 cazuri/100.000 locuitori
 Distributie bimodala: afecteaza - a 3-a decada
- varsta a treia (> 60 ani)
Factori de risc:

 asocieri epidemiologice in anumite zone geografice, colective


 BH la varsta tanara = risc de boala x 7 la rudele tinere
 asociere clara cu virusul Epstein-Barr (mononucleoza infectioasa)
– identificarea fragmentelor de ARN viral in genomul celulelor Reed-
Sternberg
LIMFOM HODGKIN – EX. CLINIC

 BH – boala cu debut nodal 95 – 97% din cazuri


 Modalitati de debut:
 70 % adenopatii superficiale (caracteristic – laterocervical,
supraclavicular, inghinal; mai rar – occipital, epitrohlean)
 30 % adenopatii profunde (mediastinale, abdominale –
caracteristic – paraaortic, iliac, celiac)
 Ggl au consistenta crescuta
 Tendinta la confluare si formare de blocuri adenopatice
 Ggl durerosi la ingestia de alcool
 30% din pacienti pot asocia simptomatologie tip B
 Manifestari posibile:
- subfebra
- curba febrila “ondulanta” : 10 – 14 zile febra 38grd alternand cu
afebrilitate
- semne de impregnare neoplazica (astenie, scadere ponderala)
Diagnostic pozitiv LH: ex. bioptic  celula Reed – Sternberg
Celula Reed – Sternberg:
 E prezenta de obicei intr-un infiltrat : fibroblasti, limfocite, plasmocite,
histiocite
 E o celula mare, giganta
 Nucleu bilobat cu 2 nucleoli proeminenti (“ochi de bufnita”)
 Provenienta: histiocit ? LT sau LB? (*93 – LB modificat al centrului
geminativ)
Calsificare histologica LH
1, LH clasic cu celule Reed – Sternberg
1. Scleroza nodulara
2. Cleularitate mixta
3. Depletie limfocitara
4. Bogat in limfocite
2, H cu celule popcorn (NLPHL)
ANALIZE DE LABORATOR IN LH

Fibrinogen 
PCR 
Sindrom 2-globuline 
inflamator VSH 

Rulouri eritrocitare (expresia VSH )


LDH 
Acid uric 
Fosfataza alcalina  (afectare hepatica,
STADIALIZAREA LIMFOAMELOR HODGKIN
 Determinarile BH sunt paralele cu extensia bolii – stadializarea e foarte
importanta !
 Foarte bun indicator al extensiei bolii
 Ajuta la alegerea tratamentului

 Metode utilizate pentru stadializare:


1. Ex. Clinic
2. Bilant hematologic, biologic
3. Bilant imagistic: CT, PET-CT (evaluare la inceputul tratamentului si
dupa tratament, pt focare de boala activa restante)
4. Teste serologice: – HIV – obligatoriu in formele extranodale
– VHB, VHC
*5. Ecografie cardiaca: FEVS (majoritatea curelor contin antracicline -
toxicitate cardiaca !)
TRATAMENTUL LH
 Scop:
1. remisiune completa  vindecare (interval cat mai mare
fara semne de boala)

! Toxicitatea tratamentului la distanta !


2. Reducerea riscului aparitiei metastazelor la distanta
(tratament cat mai putin toxic)

I. Radioterapie
II. Chimioterapie
Limfomul Hodgkin se vindeca

in ~ 80 % din cazuri !
I. RADIOTERAPIA IN LH
 A fost prima metoda de tratament utilizata.

 Risc foarte mare de efecte la distanta:


- a doua neoplazie
- pareze
- efect leucemogen

 In afara campului iradiat boala ramane netratata !


 Azi se foloseste doar in cazuri selectionate.
II. CHIMIOTERAPIA IN LH

1. De prima linie: 2. De salvare:

- BEACOPP 14
- MOPP
- ABVD - BEACOPP escaladat
- BEACOPP standard
- Stanford V - DHAP
- ESHAP
- DexaBEAM
- ICE
3. CHT doze inalte – suport de celule-Stem
EVA – Autotransplan
- MINE – Allotransplant
BOALA HODGKIN IN CURSUL SARCINII
 0,5—1% cazuri de Limfom Hodgkin asociat cu sarcina
 Al 4-lea cancer care survine pe sarcina
 1 caz LH la 1.000—6.000 de nasteri
 Sarcina nu influenteaza negativ evolutia bolii .
 Supravietuirea la 20 de ani la gravide este similara cu cea a pacientelor
fara sarcina.
 Sarcina limiteaza investigatiile necesare pentru extensia bolii .
 Se poate realiza ex RMN, ecografia abdominala (mase ggl abdominale).
 Chimio-si Radio-terapia se evita in trim I de sarcina, cu exceptia cazurilor
cu evolutie rapida a bolii.
 Peste 50% din gravide pot continua sarcina pana la termen, cu
temporizarea chimioterapiei.
BOALA HODGKIN IN CURSUL SARCINII
 BH diagnosticata in trimestrul I de sarcina: se recomanda intreruperea sarcinii
 Daca se doreste sarcina – se amana CHT pana in trimestrul II
 In caz de necesitate:
 Forma localizata: radioterapie supradiafragmatica 10Gy, cu protectie
abdominala
 Forma avansata: chimioterapie (vinblastin)
 BH diagnosticata in trimestrele II si III de sarcina:
 Std I si II – monitorizare activa cu amanarea tratamentului pana dupa nastere
 Boala avansata/progresie accelerata – radioterapie cu protectie abdominala
 Boala progresiva generalizata – chimioterapie: cure cu Vinblastin 6mg/mp la
intervale variabile, cu evitarea citopeniilor peripartum; dupa nastere 6-8 cure
ABVD
 Cele care nu raspund la Vinblastin – cure ABVD (Nu s-au observat efecte
majore asupra fatului)
ANEMIILE

1. Anemii hipocrome microcitare


 anemia feripriva
 anemia cronica simpla
 anemiile sideroblastice
 hemoglobinopatiile

2. Anemii macrocitare
 anemii megaloblastice prin deficit de vitamina b12, folati

3. Anemii normocome normocitare


 anemii hemolitice congenitale ( sferocitoza ereditara)
 anemii hemolitice dobandite – anemii hemolitice autoimune
SINDROAME HEMORAGICE

1. Purpurele vasculare : teleangiectazia familiala hemoragica, purpure


vasculare imunologice, purpure vasculare infectioase
2. Trombocitopenii
 de cauza centrala : hipoplazia seriei megakariocitare, leucemii acute, boli
infiltrative
 de cauza periferica : distructie imunologica (autoimuna idiopatica sau
secundara in infectii, sarcina, boli de colagen, medicamente), distructie
non-imunologica – microangiopatii trombotice (CID, PTT, sindrom
hemolitico-uremic)
3. Trombopatii
4. Boala von Willebrand
5. Anomalii de coagulare – deficitele factorilor de coagulare
TROMBOFILII

 Definitie : stare patologica asociata cu cresterea riscului de tromboze,

in special venoase

 Trombofilii primare – datorate unor defecte congenitale ale

mecanismelor naturale anticoagulante. Ex : factorul V leiden, mutatii la


nivelul protrombinei, deficite ereditare de proteina C, S, antitrombina
III

 Trombofilii secundare - in neoplazii, sindromul antifosfolipidic,

sindromul nefrotic, sarcina