Anemia Hemolítica

Auto Imune

Zuleica de Oliveira Apparecido

São Paulo 5/12/2005
 Definição

Anemia Hemolítica Auto Imune representa

uma condição clínica na qual auto-anticorpos
ligados a antígenos pertencentes as
membranas dos eritrócitos iniciam sua
destruição via sistema de complemento e
sistema reticuloendotelial.

Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71

 Diagnóstico das Anemias Hemolíticas
Auto Imune
 História Clínica
Sintomas associados a anemia
Associação com exposição ao frio
Ingestão de drogas
Doenças infecciosas
Doenças auto imunes
Doenças linfoproliferativas
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas
Auto Imune
 Manifestações clínicas são determinadas por:
Taxa de hemólise
Habilidade do organismo processar os
subprodutos da hemólise
Medula óssea em responder com  de reticulócitos
Capacidade  de carrear oxigênio

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto
Imune
 Exame Físico :
Icterícia
Febre
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Acrocianose
Letargia
Obnubilação
Edema pulmonar
Insuficiência Renal

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto
Imune
 Achados de laboratório clínico :

Avaliação de lâmina de sangue periférico (ex: esferócitos,

esquisócitos, policromasia, eritroblastos)
Reticulócitos 
Níveis de DHL 
Níveis de BI 
Níveis de haptoglobina 
Níveis de hemoglobina livre no plasma 
Hemoglobinúria
Hemosidenúria
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto
Imune
Propriedades sorológicas:
Quando a história, exame físico e resultados
laboratoriais são sugestivos de anemia
hemolítica auto-imune, a confirmação do
diagnóstico depende dos resultados dos testes
imuno hematológicos e são classificadas de
acordo com as características de reatividade
térmica do auto-anticorpo ligado ao eritrócito
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Classificação das Anemias Hemolíticas Auto
Imune
AHAI por Anticorpos a Quente
• Idiopática
• Secundária:
LLC, Linfomas, Lupus eritematoso sistêmico, TMO
AHAI por Anticorpos a Frio
Síndrome de Aglutinina a frio
• Idiopática
• Secundária:
Dç. não malignas: infecções por m. pneumoniae, mononucleose, e virais
Dç. malignas: doenças linfoproliferativas e outras neoplasias
Hemoglobinúria Paroxística a Frio
• Idiopática
• Secundária
Síndromes virais e sífilis
AHAI combinada com anticorpos quentes e frios (mista)
• Idiopática
• Secundária
Drogas induzindo anemia hemolítica imune
• Tipo auto-imune
• Droga adsorvida
• Neoantigeno
 Objetivos dos testes imuno
hematológicos

 Fornecer informação se os eritrócitos estão recobertos

por imunoglobulinas (anticorpos), complemento ou
ambos

 Fornecer as características dos anticorpos do soro e do

eluato do paciente

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Antígenos
 São moléculas estruturalmente complexas
capazes estimular in vivo o sistema
imunológico (resposta imune).
 Diversidade estrutural ex:
 Proteínas: sistemas Rh, M, N
 Glicolipídios: sistemas ABH, Lewis, I i, P
 Glicoproteínas: sistema HLA
 Lipoproteínas: HBsAg
 Medicamentos

Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão 2º edição

Anticorpos
 São imunoglobulinas encontradas nos líquidos corporais
humanos
 Diferem com respeito ao tamanho molecular, conteúdos
dos carboidratos, atividade biológica e meia vida
plasmática
 São formadas por 4 cadeias polipeptídicas sendo 2
cadeias leves idênticas e 2 cadeias pesadas idênticas
 A estrutura química da cadeia pesada é a responsável
pela diversidade das classes de imunoglobulinas
 Existem 5 classes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM
 No soro encontramos :
 IgG 80%
 IgA 13% (80% monômeros)
 IgM 6%
 IgD 1%
 IgE presente em quantidade desprezível
Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão 2º edição
Molécula de IgG
SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ANTÍGENO
Cadeia Pesada

Cadeia Leve

SÍTIO DE FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO

SÍTIO PARA O RECEPTOR Fc DO MACRÓFAGO

FRAGMENTO Fc

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

Tipos de anticorpos envolvidos na AHAI
Sistema Complemento
 O sistema complemento é composto de pelo menos 20 tipos de
proteínas séricas, química e imunologicamente diferentes
 Atividades enzimáticas
 Atividades inibidoras
 Interagem umas com as outras, com os anticorpos e com a
membrana celular
 A função biológica mais importante do complemento, na sorologia
dos grupos sanguíneos, é a lise celular em alvos revestidos por
anticorpos
 A ativação do sistema “cascata” do complemento pode ser realizada
através de 3 vias independentes e 1 via citolítica comum.*

Técnicas Modernas em banco de sangue e transfusão 2º edição

*Hematology Basic Principle and practice 4º edition
Sistema de Complementos

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

Fisiopatologia

A especificidade sorológica dos autos

anticorpos que causam destruição dos
eritrócitos em pacientes com AHAI
podem ser idênticos aos auto
anticorpos encontrados em pessoas
saudáveis e sem sinais de hemólise.

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

Influência no Grau de Hemólise:
 Antígenos alvos:
Densidade, expressão e idade do paciente
 Características dos anticorpos:
Quantidade
Especificidade
Amplitude termal
Habilidade de fixar complemento
Ligar-se ao tecido macrofágico

Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71

Fisiopatologia
 A classe ou subclasse do anticorpo envolvido é
um determinante crucial na fisiopatologia AHAI
 As IgA, IgM, IgG1 e IgG3 podem fixar
complemento
 Se houver a ativação de C5 para C9 ocorre
hemólise intravascular
 A hemólise intra vascular pode ser prevenida
pelos mecanismos reguladores dos níveis de
C4b, C3b que detêm o sistema de cascata
Fisiopatologia
A hemólise imune in vivo começa com a
opsonização do eritrócito por um auto anticorpo e
pode terminar por levar a destruição do eritrócito
na circulação (intra-vascular – ataque da
membrana) ou provocar sua retirada pelos tecidos
macrofágicos no baço, fígado ou ambos (extra
vascular – via clássica ou alternativa)

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

Fisiopatologia
 AHAI Anticorpos Quentes
 Os anticorpos IgG são ativadores relativamente pobres da via clássica do
complemento
 A interação dos eritrócitos recobertos com IgG ou C3b ou por ambos,
ocorre através de receptores específicos encontrado nos macrófagos da:
 Fração Fc da IgG (principalmente IgG1 e IgG3)
 C3b
 Eritrócitos ligados somente a IgG sofrem destruição extra vascular por
fagocitose dos macrófagos primariamente no baço, mas se ligados a C3b
ou IgM são destruídos por macrófagos no fígado.
 A presença de ambos IgG e C3b aceleram o clearence imune sugerindo
que os receptores macrofágicos do Fc e do C3b atuam de modo sinérgico
AHAI Anticorpos Quentes
 Anticorpos IgM ativam a via clássica do complemento facilmente
 O sistema reticuloendotelial não apresenta receptores com atividade para a
fração Fc da IgM, como os da IgG, porem apresentam receptores abundantes
para C3b e iC3b resultantes da ativação do complemento
 IgM que reage a uma temperatura de 37° sem a presença de IgG é
excepcionalmente rara
 2% a 73% dos casos de AHAI com anticorpos IgM, ocorrem associados a IgG
 Hemácias adsorvidos por IgM, sob certas circunstâncias, provocam hemólise
intra vascular severas via C3 e iC3b. Existem relatos na literatura de hemólises
fatais mediadas por IgM reativa a quente.
 Proteínas reguladoras na superfície do eritrócitos CD 55 e CD59 podem
eliminar a hemólise intra vascular pela modulação do efeito patogênico.
 A hemólise predominante nesses casos é extra vascular uma vez que esses
complementos permanecendo ligados à membrana, tornando-os alvos para a
fagocitose do sistema reticuloendotelial
 AHAI Anticorpos Quentes
 A incidência de IgA sozinha provocando AHAI é de 0,2% dos casos

 14% a 21% dos casos de AHAI com IgA, apresenta-se associada a IgG

 A IgA pode provocar a hemólise intra vascular porem o seu mecanismo

não é bem entendido. Sabe-se que pode ativar complemento pela via
clássica e alternativa

 Receptores da fração Fc da IgA, foram descobertos nos linfócitos,

granulócitos e monócitos de seres humanos e presume-se que possam
mediar hemólise extra vascular

Hematology Basic Principle and practice 4º Edition

AHAI Anticorpos Quentes
 Os auto-anticorpos são tipicamente pan aglutininas reagindo com
todas as células do painel de hemácias

 Estudos recentes empregando o método de Imunoblott têm implicado

antígenos do sistema Rh; proteína banda 4.1, banda 3 e glicoforina A
da membrana como os “alvos” nos eritrócitos

 No sistema Rh, os anticorpos estão direcionados freqüentemente

contra antígenos e, E, ou C.

 Outros estudos demonstraram anticorpos com especificidade para

antígenos : A, B, K, Jka, Fyb, M, N, S, LW, U, Wrb, Ena e Ge
Coombs Direto ou Teste de Antiglobulina Direta

 O papel do coombs direto é de auxiliar na avaliação de etiologia da

hemólise quando presente, e é considerado patognomônico de hemólise
imuno mediada.
 Indica se existe in vivo eritrócitos ligados ou a IgG e/ou C3d (produto de
degradação do C3b)
 O teste é realizado misturando-se eritrócitos anticoagulados do paciente
com soro de antiglobulina humana poliespecífico (atividade anti-IgG e
anti-C3d)
 Quando o teste de CD é +, a amostra deve ser testada separadamente
com reagentes específicos para anti-IgG e anti-C3d
Coombs Direto ou Teste de Antiglobulina Direta

Coombs Direto + não é específico para auto-anticorpos eritrocitários

Causas primárias para CD+:

 Reações transfusionais hemolíticas agudas ou tardias
 Transplantes
 Anticorpos droga induzidos
 Administração de várias terapêuticas incluindo: imunoglobulina intravenosa,
imunoglobulina Rh, globulina antilinfocítica e globulina antitimocítica
Causas secundárias para CD+:
 Doença falciforme
  Talassemia
 Doença renal
 Mieloma múltiplo
 Doenças auto-imunes
 AIDS
 Doenças com elevada globulina sérica
 Clínica AHAI Quente

CD Positivo

Risco de Vida ? Não

Não PAI Positivo ?

Sim

Transfusão Não
História transf
Não Sim com mais de
e/ou gestacional?
3 meses? Não

Sim
Eluato Eluato Fenotipagem
Painel com eluato
eluição ácida eluição ácida Eluato eritrocitária
Painel com eluato
tratamento de Hemácias tratamento de Hemácias eluição ácida se reticulócitos
com cloroquina com cloroquina (>1,5/mm³)

Sim

Fenotipagem Reatividade com Realiza autoadsorção

Pan reatividade ? Sim eritrocitária do Realiza autoadsorção
Não intensidades Não alogenêica
paciente autológa
diferentes? R1R1, R2R2, rr

sim
Não
Painel de
Painel de hemácias hemácias com Não
Não soro diluido
Identificação do Bolsa com
auto-anticorpo antígenos iguais ao
paciente
Aloanticorpo
identificado?
Fenotipagem
eritrocitária do Ou Fenotipagem
paciente eritrocitária do Sim
paciente

Ponderar transfusão
com bolsa antígenos
negativos para o auto
anticorpo

Transfusão ABO/RH igual

Transfusão ABO/Rh igual Aloanticorpo provas de compatibilidade
Não Sim
Prova de Compatibilidade identificado? com hemácias antígenos
negativas
 Eritrócito
autológo ou
alogenêico
Eluição

Adsorção

Aloanticorp
o
Auto-anticorpo
adsorvido
AHAI por Anticorpo a Frio

 Existem 2 entidades clínicas distintas de

anemia hemolítica com auto-anticorpo
reativo à frio.

 Síndrome de Aglutinina Fria (SAF)

 Hemoglobinúria Paroxística a Frio (HPF)

AHAI por Anticorpo a Frio
 Síndrome de aglutinina fria (SAF)
 16% a 32% das AHAI
 Idiopática: atingem adultos velhos com maior
incidência aos 70 anos
 Secundária: estão ligadas a desordens
linfoproliferativas, infecções por micoplasma
pneumonia, mononucleose (adultos jovens),
adenovirus, HIV, Varicella Zooster, E. Coli, Listéria ,
Treponema pallidum
 A AHAI secundária a processos infecciosos costumam
ser breves e por doenças linfoproliferativas de curso
mais crônico
AHAI por Anticorpo a Frio
 Geralmente o laboratório geral fornece a 1ª evidencia de SAF
devido as complicações na realização do esfregaço de sangue
periférico e da passagem no contador automatizado. Há formação
de “grumo” que desaparece com o aquecimento da amostra.
 Este grupo de pacientes tem um CD mais homogêneo do que o
grupo das AHAI a quente
 A fisiopatologia envolve tipicamente IgM e complemento. O
paciente terá um CD+ com reagentes anti-C3 e poliespecíficos, e
CD- com anti-IgG
 O auto-anticorpo IgM dissocia-se do eritrócito com subseqüente
ligação de C3 e geralmente não é detectado in vitro
 Raramente os anticorpos frios são IgG ou IgA
 Nos casos SAF, as imunoglobulinas IgM são monoclonais em
doenças de origem idiopática e doenças linfoproliferativas e
policlonais para processos infecciosos
AHAI por Anticorpo a Frio
 Os anticorpos frios, por definição, são mais reativos a 0-4°C do que a
temperaturas maiores
 São detectados, quando testados a 0-4°C, na maioria de pessoas
saudáveis e por isso considerados claramente benignos na sua
grande maioria
 Os auto-anticorpos patogênicos são caracterizados por uma grande
amplitude termal ou um alto título, mas a amplitude termal é o melhor
valor preditivo para a hemólise
 Amplitude termal refere-se a faixa de temperatura em que uma
aglutinação é detectável in vitro
 A atividade a 37°C sempre corresponde a um anticorpo frio
clinicamente significante
 Fisiopatologia AHAI a Frio
A fisiopatologia é claramente dependente da
temperatura
 A amplitude térmica determina se, e onde ocorre a
iniciação
 A hemólise se inicia quando um auto-anticorpo frio liga-
se ao eritrócito na circulação resfriada periférica
 Como a temperatura na extremidade distal apresenta
uma faixa de variação entre 28 a 31°C, anticorpos frios
com um titulo significante a 30°C ou mais, pode causar
hemólise
 Aglutininas frias com uma amplitude termal inferior,
requer meio ambiente excessivamente frio para ligar-se
ao eritrócito.
Fisiopatologia AHAI a Frio
 Após a ligação com o eritrócito na extremidade, o auto-
anticorpo IgM fixa o complemento C1 e inicia a via
clássica da cascata do complemento. A temperatura alta
da circulação central facilita a hemólise por:
1º Maximizar a fixação e ativação do complemento
2º Provocar dissociação da aglutinina fria que permite então
ligação adicional ao retornar a circulação periférica fria,
repetindo o ciclo
3º Progressão do mecanismo de cascata ate o complexo de
ataque da membrana resultando em hemólise intra vascular.
Se não houver ativação do imunocomplexo de ataque da
membrana, a ligação com C3b leva para hemólise extra-
vascular
Fisiopatologia AHAI a Frio
 Os auto-anticorpos frios mostram comumente especificidade contra os
antígenos do sistema Ii (90% são direcionado contra o antígeno I)
 Anticorpo com especificidade anti-I são comuns tanto nas formas
idiopática como nas secundária da SAF causadas por infecção de
mycoplasma pneumonie e doenças linfoproliferativas
 Anticorpos com especificidade anti-i ocorrem com maior freqüência
nas infecções por mononucleose ( 8-69%), mas somente 0,1-3%
desenvolvem hemólise
 Raramente pacientes com mononucleose e linfoadenopatia
angioimunoblástica podem desenvolver SAF por anticorpo IgG com
especificidade anti-i . Esses pacientes também produzem anticorpos
IgM anti-IgG que por fim iniciam a aglutinação e hemólise
Fisiopatologia AHAI a Frio
 Anticorpos frios foram identificados contra antígenos Pr
que podem ser suspeitado quando a aglutinina a frio
reage forte e igualmente com ambos, sangue de cordão
e de eritrócitos adultos. Se a aglutinação desaparecer,
quando tratados com papaina, a sugestão é ainda maior
de se tratar de especificidade anti- Pr
 As aglutininas anti Pr freqüentemente são patológicas
devido ao alto titulo e alta amplitude termal
 Outro estudos relatam especificidade contra Gd, As, Lud,
Fl, Vo, M, N, D e P
 Diferenças Sorológicas entre Auto-anticorpos
Reativos a Frio Patológicos e Benignos
Auto-anticorpos Auto-anticorpos
Patológicos Benignos

Temperatura que age como

30-34ºC Geralmente < 25ºC
aglutinina

Temperatura que ativa

complemento 30-37ºC Geralmente < 25ºC

Título a 4ºC Freqüentemente > 500 Geralmente < 64

Título a 22ºC Freqüentemente > 128 Geralmente < 16

Natureza do Idiopática: Monoclonal

Policlonal
auto-anticorpo Secundária: Policlonal
Transfusões na Síndrome de Aglutinina a Frio

 Devem ser limitadas por duas razões :

 A aglutininas a frio causam dificuldade sorológicas durante o

trabalho no banco de sangue, podendo ser necessário transfusões
de unidades com prova cruzada positiva o que aumenta o risco
para não ser detectado um aloanticorpo

 Unidades transfundidas podem potencializar a hemólise. A maioria

dos anticorpos são contra antígenos I e unidades antígenos I
negativas são muito raras.

 Quando baixos níveis de complemento limitam a hemólise, o

complemento exógeno transfundido (do plasma do doador) pode
exacerbar a hemólise
Transfusões na Síndrome de Aglutinina a Frio

 Se for necessário transfusão, esta deverá ser

limitada a pacientes com doenças cardiovasculares
e cerebrovasculares latentes
 As unidades deverão ser lavadas para retirar o
plasma
 O sangue e o paciente deverão ser aquecidos
Hemoglobinúria Paroxística a Frio (HPF)
• Hemoglobinúria paroxística a frio é incomum e
representa 2% a 10% dos casos de AHAI
• Clinicamente a HPF é caracterizada por febre
alta, tremor, dores nas costas ou nas pernas,
cólicas abdominais e outros sintomas como:
cefaléia, náuseas, vômitos e diarréia
• Hemoglobinúria típica ocorre produzindo urina
de cor vermelha escura a preta.
• Retrospectivamente poder ser identificado
exposição a temperaturas frias
Fisiopatologia da HPF
 É causada por um auto-anticorpo IgG bifásico (anticorpo de Donath-
Landsteiner)
 Fixa complemento a baixas temperaturas e dissocia a altas
temperaturas
 DAT é positivo com anti-C3, mas geralmente negativo com anti-IgG
(a menos que seja realizado a temperatura fria)
 A IgG bifásica liga-se ao eritrócito eficientemente em temperatura
de 0-4°C e subseqüentemente fixa complemento C1.
 Outros componentes do complemento ligam-se com mais eficiência
e causam hemólise a temperatura quase normal do corpo
 Fisiopatologia da HPF
 Os anticorpos de Donath-Landsteiner são potentes e títulos
pequenos podem produzir hemólise

 Exibem na maioria das vezes, especificidade contra o

antígeno P que são de alta freqüência

 O teste de DL foi desenvolvido para detectar o auto-anticorpo

bifásico.
Teste de Donath-Landsteiner

 O teste foi desenvolvido para observar

hemólise in vitro incubando-se o soro do
paciente com hemácias lavadas do grupo O
que expressam o antígeno P
 São preparadas 3 amostras:
1. A primeira amostra é incubada somente a
temperatura de 0-4°C
2. A segunda amostra é incubada somente a 37°C
3. A terceira amostra é incubada primeiro a 0-4°C
por 30 mim e então a 37°C por 60 mim.
Teste de Donath-Landsteiner

 Avaliação de resultados :

 O diagnostico de HPF só será realizado quando a

hemólise for observada na amostra que foi
incubada primeiro a 0-4°C por 30 mim e depois a
37°C por 60 mim (3ª amostra)
Teste de Donath-Landsteiner
Transfusão na HPF

 Na necessidade de transfusão, a unidade ideal

seria a antígeno P negativa (rara)

 Na utilização de unidade antígeno P positiva,

deveremos utilizar o sangue aquecido
Anemia Hemolítica Tipo Misto
 Alguns pacientes com anticorpos quentes, também
possuem aglutininas a frio
 A maioria dessas aglutininas não são clinicamente
significantes, mas ocasionalmente apresentam
amplitude termal (> 30°C) ou altos títulos (> 1:1.000
a 0-4°C) para indicar Síndrome Aglutininas a Frio
(SAF)
 Os pacientes tem um curso de hemólise crônica
com severos períodos de exacerbação que resulta
em hemoglobina menores de 5,0 g/dL
Anemia Hemolítica Tipo Misto
 Apresentam DAT positivo para IgG e C3
 A anemia hemolítica tipo mista produz dificuldades
com a investigação dos anticorpos e com da prova
cruzada
 O eluato indica pan-reatividade do auto-anticorpo
a quente.
 O anticorpo frio exibe especificidade contra o
antígeno I, mas pode também ser contra o
antígeno i
 As unidades transfundidas devem ser com provas
cruzadas menos incompatíveis devido aos
anticorpos
Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
 DIAH resulta de vários tipos de interação entre a droga,
anticorpos e componentes do eritrócitos

 Os três maiores mecanismos incluem :

1. Indução de auto-anticorpo: a anticorpo é produzido contra a

droga
2. Formação de neoantígeno (imuno complexo): A droga liga-se
fracamente a um eritrócito normal, o sistema imune não
reconhece o complexo droga + eritrócito ou a conformação
alterada da membrana do eritrócito interpretando como
“estranho”.
3. Adsorção de drogas sobre o eritrócito: Anticorpos em grande
parte direcionado contra a droga interagem com o eritrócito para
o qual a droga esta fortemente ligada
Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)

3
Anemias hemolíticas induzidas por drogas

3 1 2
Classificação
Adsorção de drogas Droga dependente Auto anticorpo

Drogas Penicilina Quinidina Metildopa

Não reagente a menos

Teste Reagente na Reagente na
que as hemácias
Antiglobulina presença ausência da
estejam
Indireto da droga droga
ligada a droga

TAD IgG C3d IgG

Não reagente a menos

Não reagente mesmo Reagente na
que as hemácias
Eluato na presença da ausência da
estejam
droga droga
ligada a droga
Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
Anemia Hemolítica Induzida por Drogas
Resultados Típicos CD em pacientes com AHAI

L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Características sorológicas da AHAI
Características Sorológicas dos Auto Anticorpos
AHAI Quente Crioaglutinina HPF

Temp. reação in 0-4ºC liga Ac

37ºC 0-4ºC
vitro do auto-anticorpo 37ºC hemólise

Tipo de IgG (mais freq)

IgM IgG bifásica
Imunoglobulina IgM ou IgA
Aglutininas 0-4ºC a ligação
Apresentação Incompletos (80%)
Algumas vezes com Ac.
in vitro (reativos em TAI)
hemolisinas 37ºC hemólise
IgG (24%)
Teste de
IgG+C3d (67%)
Coombs C3d C3d
C3d (7%)
Direto
Negativo (1%)
Eluato Panaglutinina Não Reativo Não Reativo

Especificidade Sistema Rh e Kell Sistema I

P
do auto-anticorpo LW, U, Ena, Wrb Sistema Pr

Policlonal 1ª: Monoclonal

Natureza Policlonal
(monoclonal) 2ª: Policlonal