Los aspectos técnicos del alo-TPH siguen un modelo

genérico:

1. Tratamiento de acondicionamiento: se basa en la administración de quimioterapia y/o

radioterapia al paciente para erradicar o reducir el clon neoplásico y causante de recaída y
disminuir la capacidad de su sistema inmune, facilitando así el injerto de los PH.

2. Infusión de PH: a las 24-72 horas de finalizar el régimen de acondicionamiento.

3. Prevención de la EICR y del fallo de injerto: de forma clásica, durante el periodo peritrasplante
se inician fármacos inmunodepresores, solos o en combinación, que suelen
mantenerse unos meses, hasta que se evidencia la llamada “tolerancia inmune”, que refleja la
capacidad que adquieren los linfocitos T del donante para aceptar el resto de células del receptor
sin desencadenar reacción inmunológica alguna (Storb et al, 1985; Perreault C et at, 1989).
Procesos TPH
los dos principales
obstáculos responsables

De la “mortalidad asociada al procedimiento”,

• la enfermedad de injerto contra el receptor aguda (EICRa) y
• las infecciones oportunistas, ambas claramente
interrelacionadas
 Infecciones oportunistas
Los receptores de alo-TPH padecen una profunda alteración de la inmunidad, tanto innata como
adquirida, a la que contribuyen diversos factores, entre ellos,

• déficits relacionados con la enfermedad de base y su tratamiento,

• la quimioterapia y/o irradiación usadas como acondicionamiento,
• el desarrollo de EICR y los fármacos utilizados para su prevención y/o control.

La lesión tisular con ruptura de barreras mucosas y la inflamación asociada a todos

estos factores, favorecen también el desarrollo de infecciones graves.

Por tanto, las infecciones oportunistas sean una de las principales causas de morbi-mortalidad
causa responsable de la muerte en un 20% de los
pacientes (Williamson et al, 1999; Martino et al, 2001; Bacigalupo et al, 2004).
Periodo de pancitopenia o post-TPH precoz (días 0 a +30)
Escherichia Coli y la Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp. y Streptococcus alfa-
hemolíticos o la colitis por Clostridium difficile (Dubberke et al, 2006; Alonso et al, 2012; Satlin et
al, 2014).
Candida spp., con afectación oral y esofágica, han disminuido en gran medida desde la
introducción del fluconazol profiláctico (o antifúngicos de espectro más amplio)
Periodo post-injerto intermedio (días +30 a +100)
Suele haber superado la fase de neutropenia, sin embargo, persiste una profunda
disfunción de su inmunidad adquirida, tanto humoral como celular.
Suele aparecer la EICR aguda corticoides inmunodeficiencia
cobran protagonismo citomegalovirus (CMV), poliomavirus BK y en menor grado por
Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii u hongos como el Aspergillus spp. (Gandhi et al,
2003; Lunde et al, 2015; Blennow et al, 2016).
3. Periodo post-injerto tardío (pasados más de 100 días del TPH)
• Lo habitual es que el paso del tiempo se asocie a un menor riesgo de infección
Las infecciones bacterianas por cocos grampositivos y otros gérmenes
encapsulados son frecuentes.

• Riesgo incrementado de infecciones víricas, sobretodo por virus respiratorios

adquiridos en la comunidad herpes zóster, así como IFIs asociadas al tratamiento
esteroideo prolongado. (Marr et al, 2012; Chemaly et al 2014)
Compromiso inmune de riesgo

La inmunodeficiencia celular tiene como resultado una pobre respuesta de

los LT citotóxicos a aloantígenos y mitógenos, además de un descenso en la
función de los LT CD4+.
Los déficits humorales se asocian especialmente a escasez en las subclases
IgG2 e IgG4.
El cambio en la producción de Ig primaria (IgM) a secundaria (IgG) se ve
también alterado y
las respuestas antígeno-dependientes son anormales y comportan una
inapropiada producción de anticuerpos.
La quimioterapia intensiva y la irradiación producen un daño tisular del tracto digestivo que
permite la translocación bacteriana a la circulación sistémica.

Esto resulta en la estimulación del sistema inmune del receptor, que aumentará la producción
de citoquinas.

Estadísticamente, es complejo analizar la asociación entre bacteriemia y EICRa.

Algunos estudios han correlacionado a las bacteremias con el desarrollo de EICR sin embargo
otros estudios, evaluando el uso de profilaxis antibacteriana más intensiva con antibióticos de
amplio espectro como piperacilina/tazobactam, meropenem o vancomicina no tuvo impacto
sobre la incidencia posterior de EICR
• (Kroschinsky et al, 2002; Perez-Simon et al, 2004).
No sólo algunas infecciones bacterianas, sino también fúngicas pueden inducir el
desarrollo de EICR por producción de citoquinas proinflamatorias (Van der Velden et
al, 2013).

Por todo ello, es probable que un adecuado manejo de la profilaxis y tratamiento

antimicrobiano durante los distintos períodos de riesgo post-TPH resulte beneficioso,
no solamente para reducir la muerte por infección, sino también la asociada a EICR.
 Patogenesis de las infecciones para EICR

Posible implicación de infección bacteriana en la

patogénesis de EICR. La progresión de la EICR
aguda se puede resumir en tres pasos posteriores
al daño del tejido del huésped mediante un
régimen de acondicionamiento: (1) activación de
APC; (2) activación, proliferación, diferenciación y
migración de las células T del donante; y (3)
destrucción del tejido objetivo. La lesión del tracto
gastrointestinal por el condicionamiento provoca
la translocación sistémica de estímulos
inflamatorios adicionales, como productos
microbianos que incluyen LPS u otros PAMP, que
mejoran aún más la activación de las APC del
huésped. Además, el régimen de
acondicionamiento causa neutropenia grave que
aumenta el riesgo de enfermedades infecciosas.
Las enfermedades infecciosas aumentan la
secreción de PAMP, que activan las APC del
huésped. LPS, lipopolisacárido; APC, célula
presentadora de antígeno; PAMP, patrones
moleculares asociados a patógenos.
 ¿Por qué dar Profilaxis?

• El tratamiento de la enfermedad fungica invasiva está asociada con

resultados deficientes y costos elevados. Estancia hospitalaria
prolongada y mayor mortalidad

• Más de la mitad de los pacientes con alto riesgo fracasan con la

terapia antifúngica actual para aspergilosis invasiva

• Existe 31% de mortalidad a los 30 días en pacientes con aspergilosis

invasiva que fueron sometidos transplante de médula ósea (TPH)
pese a recientes mejoras para el diagnóstico.
Incidencia de Infecciones Fúngicas Invasivas en Enfermedades
Hematológicas

MM 0.3

LH 0.35

LLC 0.4

LNH 0.9

LMC 2.3

LLA 6.5

LMA 12

0 5 10 15 20
%
LMA = leucemia mieloide aguda; LLA = leucemia linfoide aguda; LMC = leucemia mieloide crónica;
LNH = linfoma no Hodgkin; LLC = leucemia linfoide crónica; LH = Linfoma Hodgkin; MM = multiple
mieloma Pagano et al. Haematologica 2006;91:1068-75
Incidencia de Enfermedad Fúngica Invasiva en pacientes con
Leucemia Mieloide Aguda

Nucci 11

Johnston 12

Pagano 12

Gomes 14

Girmenia 17
%
0 5 10 15 20

Johnston et al. Mycoses 2013;56:482-7

Girmenia et al. Leuk Research 2014;38:469-74 Gomes et al. AAC 2014;58:865-
73 Pagano et al. Haematologica 2006;91:1068-75 Nucci et al. Clin
Microbiol Infect 2013;19:745-51
Enfermedad Fúngica Invasiva Ocurre en todas las Fases del
Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos

378 pacientes, 38 casos de enfermedad fúngica invasiva

Cohorte Número de Casos

TPH Alogénico Día 0 hasta +30 Día +31 hasta +100 Día +100 hasta +365

Aspergilus 2 1 4

Candidiasis 1 4 2

Fusariosis 5 6 3

Mucormicosis 1 2 -

Otros 3 3 1
32% 42% 26%

Nucci et al. Clin Microbiol Infect 2013;19:745-51

Diagnóstico de IFI Pre y Post-Morten
¿Cuánto dejamos de diagnosticar?
40 Premorten Post-morten
35
30
30 28

25 %
20

15 12
10 8
5
5

0
Pagano Cornely Pagano Kume Camilos

Pagano et al. Haematologica 2001:86:862-7 Kume et al. Pathol International 2003;53:744-50

Pagano et al. Haematologica 2006;91:1068-75 Chamilos et al. Haematologica.2006:91:1068-75.
Cornely et al. N Engl J Med 2007;356:348-59.
A quien debemos dar profilaxis?
 Estratificación del Riesgo
TPH autólogo.
Riesgo bajo Leucemia linfoblástica aguda infantil.
Linfoma. Mieloma Múltiple
Neutrófilos < 500/mm3 y > 100 mm3 menos de 3 semanas.
Riesgo intermedio-bajo Edad avanzada.
Catéter venoso central.
Neutrófilos < 500/mm3 y > 100 mm3 más de 3 semanas y menos de 5
semanas.
Riesgo intermedio-alto Leucemia mieloide aguda.
TPH alogénico HLA idéntico.
Colonización > 1 sitio por Cándida spp.
Neutrófilos < 500/mm3 más de 5 semanas.
Neutrófilos < 100/mm3 más de 3 semanas.
Enfermedad injerto contra huésped.
Riesgo alto Corticoesteroides > 1mg/kg y neutropenia < 100/mm3 más de 1 semana.
Corticoesteroides > 2 mg/kg durante más de 2 semanas.
Colonización por C. tropicalis.
Altas dosis de citarabina. Fludarabina. Alemtuzumab
Prentice HG. Br J Haematol 2000; 110:273
Estudio Delphi y el análisis de factores claves de riesgo para la
infección micótica invasiva en pacientes hematológicos

Vázquez L et al. Rev Esp Quimioter. 2017;30:103-117

Score de predicción de riesgo para la enfermedad por mohos
invasores en pacientes con neoplasias hematológicas.

Marta Stanzani et al. PLoS One. 201326;8:e75531.

Score de predicción de riesgo para la enfermedad por mohos
invasores en pacientes con neoplasias hematológicas.

Frequency in
Hazard Ratio(95%
Variable patients with β-coeff Wald χ2 Pvalue Points
CI)
IMD (%)

Duration of
596 (41) 1.72 21.99 < 0.001 5.60 (2.72-11.50) 4
neutropenia

Previous IMD 31 (9) 1.71 12.42 < 0.001 5.55 (2.14-14.41) 4

Malignancy status 755 (50) 1.53 19.46 < 0.001 4.64 (2.34-9.19) 3

Lymphocytopenia
or lymphocyte 415 (31) 0.90 9.57 0.002 2.45 (1.39-4.34) 2
dysfunction

Marta Stanzani et al. PLoS One. 201326;8:e75531.

 Distribution of risk scores versus the cumulative incidence of proven or
probable invasive mold disease.

Stanzani M, Lewis RE, Fiacchini M, Ricci P, Tumietto F, et al. (2013) A Risk Prediction Score for Invasive Mold
Disease in Patients with Hematological Malignancies. PLOS ONE 8(9): e75531.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075531
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0075531
Score de predicción de riesgo para la enfermedad por moho invasora en
pacientes con neoplasias hematológicas.

Un score de < 6 discriminó pacientes con

riesgo de IFI bajo (< 1%) vs. elevado (> 5%)
con VPN 0.99, (95% CI 0.98-0.99).

Marta Stanzani et al. PLoS One. 201326;8:e75531.

Score de predicción de riesgo para la enfermedad por moho invasora en
pacientes con neoplasias hematológicas.

Marta Stanzani et al. PLoS One. 201326;8:e75531.

 Recomendaciones

• Profilaxis y su armonización con las estrategias de

tratamiento anticipado y/o tratamiento empírico
de IFI:
 Recomendaciones

Estratificar al paciente por grupos de riesgo

según frecuencia de IFI en base a clasificación
del NCCN y Prentice et al.

1. Pacientes de riesgo moderado-alto de IFI, hay dos

opciones:
A. Tratamiento anticipado (GM/TAC) +/- fluconazol profiláctico, y
B. Profilaxis con antifilamentosos + tratamiento empírico.
 Recomendaciones

1. Pacientes de riesgo moderado-alto de IFI

• Dificultades en técnicas diagnósticas para hongos  Profilaxis

+/- tratamiento empírico.
• Si se cuenta con técnicas diagnósticas de forma óptima que
permite diagnóstico precoz de la aspergilosis  Profilaxis con
fluconazol + tratamiento anticipado.
 Recomendaciones

2. Paciente de riesgo bajo de IFI:

- No dar quimioprofilaxis, y
- Si se prolonga la neutropenia  tratamiento
empírico.
- No se recomienda la Monitorización con GM/TAC y
tratamiento anticipado porque el VPP es bajo
o muy bajo.
Tener en cuenta que:

• Si el riesgo de Aspergillus u otros filamentosos es

significativo:
• Dar antifúngico con actividad antifilamentosa en vez de
fluconazol.

• La quimioprofilaxis frente a hongos filamentosos cubre

generalmente Candida, pero no a la inversa. Por esto, si el
riesgo de IFI se debe tanto a Candida como a Aspergillus, es
recomendable una profilaxis que cubra a ambos patógenos.
Qué dicen las Guías…..
NCCN Guidelines1 IDSA Guidelines2 ECIL Guidelines3
http://www.nccn.org http://www.idsociety.org/content.aspx?id=2656 http://www.eortc.be

Posaconazol (1) Posaconazol (A-I) Posaconazol (A-I)

Voriconazol (2B) Itraconazol (B-I) Itraconazol (C-I)

LMA/SMD
(neutropénicos) Amf B-L (2B) Amf B-L (C-I)

Posaconazol (1)
Posaconazol (A-I) Posaconazol (A-I)
Voriconazol (2B)
Itraconazol (B-I) Voriconazol (A-I)
Equinocandina (2B)
TCPMO4 con EIVH5 Itraconazol (B-I)
Amf B-L (2B)
Amf B-L (C-I)
1: En la Guía de la NCCN, la categoría 1 se refiere a que hay un consenso uniforme del NCCN basado en evidencia de alto nivel que soporta la recomendación. El voriconazol tiene una recomendación
de categoría 2B. No se recomienda otros azoles para este grupo
2: En la Guía de la IDSA la categoría A-1 indica que hay buena evidencia que soporta la recomendación en este grupo y existe por lo menos un estudio randomizado. El itraconazol tiene una
recomendación B-1 y no se recomienda ningún otro azol
3: En la Guía de la ECIL, la categoría A-1 indica fuerte evidencia para la eficacia y beneficio clínico sustancial basado en por lo menos un estudio randomizado bien ejecutado. El fluconazol tiene una
recomendación de categoría A-1 para pacientes con TCPMO alogénico y C-1 para pacienes con quimioterapia de inducción en Leucemia Aguda. El itraconazol tiene una recomendación de categoría
B-1 en pacientes con TCPMO alogénico y C-1 en pacientes con quimioterapia de inducción en Leucemia Aguda
4: TCPMO: Transplante de células primordiales de médula ósea
5: EIVH: Enfermedad de Injerto contra Huésped
Duración de la Profilaxis

• Pacientes neutropénicos hasta conseguir > 500 PMN/mL

(BIII)
• TPH alogénico: hasta día +100 (BIII)
oLa profilaxis se debera ́ continuar o comenzar si aparece
EICH

R. Cámara et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(5):222–233

 Notas de Precaución
Azoles y quimioterapia
• Para voriconazol, itraconazol y posaconazol: administrar la primera dosis
tras al menos 24 h de la última administración de QT, en particular
ciclofosfamida, antracíclicos y busulfán.
• Para fluconazol, no precisa esta precaución
Leucemia Aguda Linfoblástica
• No coadministrar con vincristina (DIII): voriconazol, itraconazol o
posaconazol (no hay problema con fluconazol)
• En estos pacientes, anfotericina liposomal inhalada más fluconazol o el
empleo de una candina puede ser una opción si el riesgo de IFI por
filamentosos es alto.
Edad avanzada (> 40 años): supone un factor de riesgo para IFI en TPH
(aumenta la frecuencia x 2-3).
R. Cámara et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(5):222–233