SISTEMA DEL

COMPLEMENTO
 SISTEMA DE COMPLEMENTO

• Es un sistema de defensa y limpieza , constituido

por una serie de proteínas solubles, trasportadas
por la sangre.

• Hace parte de una de las primeras líneas de

defensa contra las infecciones.
 COMPONENTES
•El sistema está integrado por 30 proteínas:

13 circuitos de activación

7 del sistema de control

10 que sirven de receptoras a las moléculas

originadas durante el proceso de
activación
 NOMENCLATURA

En la VIA CLASICA incluyendo el sistema de ataque

a la membrana (VIA LITICA), los componentes son
según su orden de actuación:

C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.
 Cuando componente se escinde
proteolíticamente en dos:

Mayor tamaño se designa colocando tras la

denominación del componente original una "b“

el fragmento de menor tamaño se designa con

una "a" tras el nombre del elemento original.
EJEMPLO:

La rotura del C3 genera un

fragmento grande, denominado
C3b y un fragmento pequeño, el
C3a.
• Excepción:

• El fragmento grande derivado

de C2 se llama C2a, y el
fragmento pequeño, C2b.
 RUTA ALTERNA O DEL PROPERDIN

• Los componentes se denominan factores,

y en muchos casos su nomenclatura es a
base de una letra mayúscula:

• factor B, factor D, factor H, factor P.

 PRODUCCION DE
LOS FACTORES DEL
COMPLEMENTO
• Los factores C3, C6 y C9 y el
inhibidor del C1, asi como el
properdín y el factor B de la vía
alterna, se producen en el
hígado

• El bazo produce el C6 y el C8
• Los Mos el C4 y el C2.

• El C1 es producido por las células

epiteliales del intestino.

• El factor D es producido por el tejido

adiposo.
• Los fibroblastos producen
C2, C3, C5 y C9

• En el riñón C3 y C4

• Los neumocitos C3 y C9.

FUNCIONES DEL
SISTEMA
Representación
esquemática de la
actividad
estimulante de la
fagocitosis
(función de
opsonizacion del
complemento,
asociada con la
fijación de C3b a
las superficies
celulares
 VIAS
DE
ACTIVACION
La activación del
complemento
puede iniciarse
por dos vías:
La vía clásica
La vía
alternativa
La vía de las
lectinas
 VIA CLASICA
• Se activa y inicia tras la unión
Ag-Ac.

• Los anticuerpos solubles o

libres no activan el
complemento.
 ACTIVADORES DE LA VIA CLASICA

• INMUNOGLOBULINAS

- IgG (subclases humanas 1,2 y 3)

- IgM
 ACTIVADORES QUE NO SON
INMUNOGLOBULINAS

• Lipopolisacarido bacteriano (porcion de lipidos A)

• Proteina C reactiva
• Retrovirus
• Membrana de mitocondrias cardiacas
• Polianiones ( Ej. Polinucleotidos)
• Cristales de urato
COMPONENTES
DE
LA VIA CLASICA
 El factor C1
• Está compuesto por tres subunidades proteicas
(q, r y s), que en el momento de la activación del
complemento se unen entre sí por enlaces
dependientes del Ca++

• Forman un complejo constituido con una unidad

de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2)
C1
• El fragmento C1q activa a las dos
subunidades C1r, que actuará sobre
las dos C1s

• Estas, entonces, adquieren actividad

de esterasa de tipo serina,
responsable de iniciar las fases
siguientes
• C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la
cadena a de C4 produciendo su escisión en
dos moléculas: C4a y C4b

• La fracción C4b unida a la membrana, en

presencia de iones Mg++, forma un complejo
con la fracción C2
• C1s también actúa sobre C2, provocando
la escisión de esta molécula en dos
fragmentos, uno menor C2b y otro mayor
C2a

• El C2a se une al C4b para formar el

complejo C4b2a (convertasa C3 de la vía
clásica)
• El complejo C4b2a, cuyo centro activo se
encuentra en el componente C2a, actúa
sobre la cadena a del factor C3 que se
transforma en dos fragmentos activos:

• la anafilotoxina C3a y el fragmento C3b

• Al complejo formado por C4b2a3b se le
denomina convertasa de C5 de la vía clásica
• C4b2a3b activa a C5 formando C5a y C5b

• C5a = más potente anafilotoxina

• C5b se estabiliza con C6 y C7 (unión a membrana)

• C5b67 se unen a cadena beta de C8

 Formación de Complejo de ataque a
membrana (MAC)
• Cadena alfa de C8 penetra en la membrana

• C8 dirige polimerización en “anillo” de muchos

C9

• C5b6789n = amphipático (perfora membrana)

 Formación de MAC

• C5b6789n = amphipático (perfora membrana)

– MAC = Complejo de ataque a membrana

– Canal transmembrana permeable a Na y H20

– Explosión y muerte celular

 VIA DE LAS LECTINAS
• Las lectinas son proteínas que reconocen
blancos de carbohidratos específicos y se unen
a ellos.

• No depende de anticuerpos
• Mecanismo similar al de la vía común

• La vía de lectina se activa por la unión de

lectina que une manosa (MBL)

• La MBL es una proteína de fase aguda que se

produce en respuestas inflamatorias
 Vía de las Lectinas

– Unión a carbohidratos

– MBL = lectina de unión a la manosa

– MASP = Proteinasa de serina asociada a MBL

 Vía de las Lectinas

• MBL se une a los CHO bacterianos (equivale a C1q)

• Al unirse a los CHO activa a MASP y MASP2 (funcionan

como C1r y C1s)

• MASP activa a C4 y C2
 VIA ALTERNA O DEL PROPERDIN

• No necesita anticuerpos para activarse

• Mecanismo de defensa importante en los

estados iníciales de la infección cuando
todavía no se han sintetizado cantidades
importantes de anticuerpos.
 ACTIVADORES DE LA VIA
ALTERNATIVA
• Polisacaridos

• Paredes de la célula de levadura

• Componentes de pared de célula

bacteriana
• Influenza y otros virus

• Criptococos y otros hongos

• Algunas celulas tumorales
• Factor del veneno cobra

• Medios de contraste radiografico

• Membrana de dialisis
 Vía Alterna
• Activación espontánea de C3 (lenta), LPS o IgA

• Formación de C3b inestable

• Properdina y CHO bacterianos estabilizan C3b

• Factor B se une a C3b

• Factor D activa a Factor B formando Bb

• C3bBb = convertasa de C3 (vía alterna)

• Se produce más C3b que se une a C3bBb

C3bBb3b = convertasa de C5 (vía alterna)

• A partir de C5 = vía lítica común (formación

MAC)
 VIA LITICA
FORMACION DEL COMPLEJO
DE ATAQUE A LA MEMBRANA
• Las enzimas convertasas de C5 (C4b2a3b y
C3bBb3b), formadas ya sea en la vía clásica o
en la alternativa, actúan fijando el factor C5 a
C3b.

• La fracción C5b capta C6 y C7 de la fase fluida,

formando un complejo estable C5b67 con
actividad quimiotáxica y capacidad de fijación
a las membranas.
• Si al complejo C5b67 se une la
fracción C8, C5b678

• El factor C8 modifica su
configuración espacial ofreciendo
zonas hidrofóbicas que determinan
su inserción en la membrana
• Este grupo de moléculas, adquiere la
capacidad de interaccionar con
moléculas de C9 formando el complejo
C5b6789

• Las moléculas de C9 sufren cambios y

presentan más zonas hidrofóbicas que
potencian y aceleran la penetración al
ataque de la membrana
• Da origen a la formación de canales
hidrofílicos.

• Esto permite el libre intercambio de sodio y

agua con el exterior de la célula, provocando
lisis osmótica de la célula atacada.
RESUMIENDO
 FUNCIONES
DE
LOS DIFERENTES
FACTORES
 CONTROL DE LA ACTIVIDAD DEL
SISTEMA DEL COMPLEMENTO.
• De la misma forma que el sistema de la coagulación
es controlado por el de la fibrinolisina,

• el sistema del complemento es frenado en su acción

por una serie de mecanismos enzimáticos,

• una vez que se han logrado los niveles necesarios de

actividad.
 Existen varias proteínas reguladoras
que se agrupan en tres categorías
diferentes:

• Inhibidoras
• Reguladoras
• Proteínas protectoras de las células normales
de los tejidos.
 INHIBIDORES

• Inactivador del C1.

Es una enzima soluble

Inhibe la actividad del factor C1 e impide la

función del factor Hageman activado

Regula tanto la vía clásica como la de las lectinas

• Inhibe el sistema de las kininas
para frenar la producción de
bradikinina.

• Es posible que su empleo pueda

evitar la extensión de infartos
cardiacos.
 Proteínas reguladoras del
complemento

• La ligadora del C4.

• Inactivador de la anafilotoxinas.
• Acelerador del inactivador del C3b o
factor H
• El factor I
• El inactivador del C5b.
 Factor H
• Importante para regular la vía alterna.

• Actúa como cofactor para el factor I, que

degrada las moléculas de C3b y C4b afectando
por ende la estabilidad de la C3 convertasa.

• Actúa además como antiinflamatorio al

disminuir la producción de anafilotoxinas.
 La carbopectidasa N, CPN

• Inactiva las anafilotoxinas C5a,

C3a y C4a removiéndoles la
arginina terminal.
 CD46 o Cofactor proteico de
membrana (MCP)
• Protege las células del hospedero
del ataque del complemento.

• Se conoce como cofactor del

factor I.
• También sirve de receptor para el
ingreso de más de siete
patógenos a la célula.

• Participa en la generación de
LsTCD4+.
 FACTOR I

• Acelera el catabolismo de C4b

y del C3b y necesita la
presencia de varios cofactores,
entre ellos CD46 y factor H.
 PROTEINA-S O VITRONECTINA
• Conocida también como inactivador
del C5b.

• Impide la unión del C5b a la

membrana celular.
 PROTEINAS
PROTECTORAS
 CD59

• conocida como factor restrictor de

homología (HRF).

• Se ancla a la membrana por medio

del glucosilfosfatidilinositol (GPI)
• Protege las células al inhibir la
convertasa del C3.

• Cuando carece de GPI se produce

Hemoglobinuria paroxistica
nocturna.
 CD55
• llamado factor acelerador del catabolismo
(DAF).

• Inhibe la asociación del C4b al C2 por lo que

evita la formación de la convertasa de C3.

• Se encuentran en las membranas de los

leucocitos y células endoteliales y los protege
de la acción del complemento.
 CLUSTERIN SP-40

• Inhibe la formación del

complejo de ataque a la
membrana.
 COMPLEMENTO E
INFLAMACION

• En los tejidos, el complemento

puede ser activado por dos
mecanismos en ausencia de
infección:
• A través de complejos inmunes
los cuales activan la vía clásica.

• a través de la isquemia la cual

expone lípidos y proteínas
mitocondriales.
• Estas activan directamente el
complemento al unir C1q o
lectina ligadora de manosa, o
indirectamente al unir
anticuerpos naturales o proteína
C reactiva.
Otros mecanismos por los cuales el
complemento contribuye a la inflamación
son:

• MOVILIZACION DE LEUCOCITOS.
• ANAFILAXIS.
• INMOVILIZACION DE LOS LEUCOCITOS.
 COMPLEMENTO Y SEPSIS

Clínicamente, la sepsis se caracteriza por:

• aumento de la temperatura a más de 39°C o

una disminución de la misma por debajo de
36°C,

• hipotensión, aumento de la frecuencia

cardiaca, leucocitosis y evidencia de infección.
 COMPLEMENTO E INFECCIONES

• El complemento juega un papel muy

importante en la defensa contra
infecciones

• En este sentido, el C3b adherido a

bacterias funciona como opsonina y
estimula la fagocitosis.
• Los factores C3b1, C3b y C5a estimulan la
síntesis de varias citoquina como el TNF y
el GM-CSF que a su ves activan la
fagocitosis.
 Por este mecanismo indirecto, el
complemento facilita la ingestión de:

• Cryptococcus neoformans, que no es

atacado directamente por el
complemento.

• Microorganismos como el gonococo y el

meningococo pueden ser destruidos por
el complemento en ausencia de PMN.
EL COMPLEMENTO COMO PUERTA DE
ENTRADA PARA PATOGENOS

• Algunos microorganismos “usan” el

complemento en sus procesos de
patogenicidad.
• El virus de Epstein-barr. (CR2).

• El virus del sarampión, adenovirus del

grupo B y D, el virus del herpes 6 y
Neisseria sp. (CD46).

• Los picornavirus (coxsackevirus y

echovirus). (CD55).
 MECANISMOS DE EVASION A LA
ACCION DEL COMPLEMENTO

• La capsula de algunas bacterias

forman una barrera en contra de la
acción del complejo de ataque a la
membrana
 Algunos ejemplos son:

• Estreptococo del grupo A.

• El virus del VIH.
• El virus vaccinia.
• El schistosoma.
 COMPLEMENTO Y RESPUESTA
INMUNE ADQUIRIDA

• Este sistema estimula la respuesta

humoral y a su vez uno de los
principales mecanismos de acción de
la respuesta inmune adquirida, la
producción de Ac.
• Incrementan hasta en 1.000 veces la
respuesta de producción de Acs.

• Influye en la tolerancia de los LsB hacia

Ags propios.

• participa en la inmunidad mediada por

células T.
El mecanismo por el cual el
complemento contribuye al
desarrollo de estas células esta
mediado por el CD46, una proteína
reguladora de la acción del
complemento.
 COMPLEMENTO Y ELIMINACION DE
CELULAS APOPTOTICAS Y COMPLEJOS
INMUNES

• Las células apoptoticas se generan

constantemente en el cuerpo como resultado
de un recambio fisiológico y son eliminadas
por células fagociticas sin inducir
inflamación.
 Componentes que limpian cuerpos
apoptoticos:

• El iC3b (forma inactiva del C3b).

• El C1q producido localmente por

macrófagos y células dendríticas.
• La eliminación de los complejos inmunes esta
regulada por la vía clásica del complemento.

• Donde el C1q reconoce la fracción constante

de la IgM e IgG y aumenta su reconocimiento
por las células fagociticas.
• Los eritrocitos expresan CR1, lo cual les
permite reconocer los complejos
inmunes y transportarlos por la
circulación hacia las células del sistema
retículo endotelial, previniendo así el
depósito de estos complejos sobre
tejidos vulnerables.
 COMPLEMENTO Y COAGULACION

• Cuando las células endoteliales se exponen al

factor C5a o a estímulos como la histamina,
se libera el factor de coagulación Von
Willebrand,

• adicionalmente, durante la sepsis, los altos

niveles de C5a estimulan las células a producir
factor tisular,
• EL FACTOR TISULAR ES: un
potente factor protombotico que
conduce a la coagulación
intravascular.
 GENETICA
• Dentro del complejo mayor de
histocompatibilidad existe un grupo de
moléculas llamadas clase III.

• Son codificadas en genes localizados en

la rama corta del cromosoma 6. Entre
ellas esta el C2, el C4 y el factor B.