PROCESOS METABÓLICOS DE

LOS FÁRMACOS
ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
• Proceso complejo

• El fármaco incorporado al organismo, en algún

momento de su disposición, llega a su lugar de
acción o biofase donde tiene lugar la acción
farmacológica para la que ha sido administrado.

• La incorporación del fármaco al organismo es

condición indispensable para que tengan lugar el
resto de los procesos, incluida la actividad
terapéutica que se pretende conseguir.
 Estudio
biofarmacéutico

Considera

La fase de absorción engloba los

procesos

Liberación del fármaco de Absorción propiamente

su forma de dosificación dicha

 Forma farmacéutica Las moléculas del soluto

 Pasa a solución difunden hacia las
membranas biológicas
 Fármaco disuelto absorbentes
 DETERMINANTES DEL
PROCESO

Lugar EJEMPLO:
La administración intravascular
de soluciones a fase de
Vía de absorción: es instantánea puesto
administración
que el fármaco se administra
directamente al torrente
circulatorio
Para el resto de las vías de administración deben considerarse otros factores
que van a condicionar el proceso:

a) La difusión del soluto hasta el lugar de absorción.

b) La estructura y composición de las membranas absorbentes: estrato subcelular,

estrato pluricelular.

c) Los mecanismos de absorción y el tipo de cinética que puede darse en cada caso.

d) Los procesos de pérdida que puedan tener lugar durante la absorción.

 Vías de administración y acceso de los fármacos a la circulación sistémica

Principales La membrana Fármaco, tras su

barreras endotelial y la administración, alcanza
fisiológicas mucosa epitelial la circulación sistémica.

Diferencias bioquímicas
importantes pero todas Administración por vía oral:
pueden atravesarse de  Es la más utilizada
forma selectiva  La barrera fisiológica = mucosa gastrointestinal.
Desde el momento en que aparece en plasma, las
moléculas de fármaco se van eliminando, sea por
excreción directamente (renal, biliar), o por
biotransformación metabólica en derivados,
generalmente más polares que su precursor, que se
excretan con mayor rapidez por el riñón o en la
bilis.
Determinados fármacos, una vez excretados,
pueden volver a entrar en el organismo mediante
procesos de recirculación
Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos

 Varios mecanismos mediante los cuales pueden absorberse los medicamentos

 Un mismo medicamento puede absorberse por varios mecanismos a la vez.
 Un fármaco puede absorberse por uno u otro mecanismo pero depende no sólo
de sus características fisicoquímicas sino también de la vía de administración
utilizada.
 Cuando el fármaco se administra por vía intramuscular o subcutánea, en el
paso a través de los endotelios capilares prevalece la difusión por poros.
 En la mucosa gástrica predomina la difusión pasiva.
 En el intestino delgado, que es la zona más especializa en la absorción, pueden
tener lugar todos los mecanismos
 En intestino grueso y en recto predomina la difusión pasiva, y puede producirse
pinocitosis.
 En el resto de mucosas (bucal, sublingual, nasal, ocular y respiratoria) tienen
lugar fundamentalmente procesos de absorción pasiva
Predicción de la absorción en el desarrollo de fármacos

1. Seleccionar aquellos candidatos más adecuados para la administración

oral, ya que ésta es la preferida por los pacientes.
2. Estudios experimentales in vivo, métodos in sílico y experiencias in
vitro para determinar las potencialidades de absorción de nuevas
moléculas
3. La velocidad global del proceso de absorción vendrá caracterizada por
la constante de absorción intrínseca del fármaco al pH del medio,
 Si los medicamentos distribuidos en el plasma tienen gran afinidad por las
proteínas , pueden permanecer en el compartimiento vascular hasta que son
eliminados
TERMINACIÓN DE LA ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS
METABOLISMO DE FÁRMACOS
METABOLISMO DE FÁRMACOS
OBJETIVO
 METABOLISMO DE PRIMER PASO
Inactivación que puede sufrir un fármaco
antes de alcanzar la circulación
sistémica. Algunos fármacos (ejemplo,
ácido acetilsalicílico, petidina,
propranolol) son metabolizados en
proporción importante debido a este
primer paso por el hígado, lo que
determina disminución de su
biodisponibilidad.
La biotransformación condiciona significativamente la actividad
farmacológica por diversos mecanismos:

1. Inactivación: pérdida o disminución de la actividad.

2. Activación: aparición de la actividad como consecuencia de

una reacción metabólica por ejemplo profármacos como
levodopa, prednisona.

3. Potenciación: aumento de la actividad por la contribución de

metabolitos activos
La actividad y eficacia de un fármaco o bien su toxicidad, residen
total o parcialmente, en sus productos de biotransformación o
metabolitos.
TIPOS DE METABOLITOS

Los metabolitos, sustancias originadas como

consecuencia de los procesos de biotransformación
que sufre un fármaco por los sistemas enzimáticos del
organismo.

En función de su actividad farmacológica De sus características cinéticas

Metabolitos importantes farmacodinámicamente son

aquellos que contribuyen significativamente a los
efectos terapéuticos o tóxicos del fármaco.
Los metabolitos pueden presentar un amplio margen de actividades
farmacológicas pueden ser:

 Inactivos: carecen de actividad por sí mismos.

 Activos: pueden poseer una actividad cualitativa y cuantitativamente

similar o distinta e incluso antagónica a la del fármaco original. Un 22%
de los medicamentos más utilizados presentan metabolitos activos

La ausencia de actividad farmacológica de los metabolitos no implica siempre falta

de influencia sobre la actividad del fármaco, ya que pueden modificar su
comportamiento cinético (p. ej., desplazamiento de la unión a proteínas, inhibición
metabólica, etc.).
Por estas razones, la evaluación de efectos y de eficacia terapéutica de un
medicamento debe hacerse no sólo teniendo en cuenta su actividad y
características farmacocinéticas, sino también en función de los efectos
farmacológicos y las características de disposición de sus metabolitos.
TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS

 Reacciones en fase I, denominadas de funcionalización o presintéticas: dicho

resultado es la modificación química de las moléculas con la
aparición de nuevos grupos funcionales vía oxidación, reducción
o hidrólisis

 Reacciones en fase II, de derivatización de grupos funcionales, o

sintéticas: suponen procesos de conjugación. El fármaco o
metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato
endógeno de naturaleza polar, aumentando así el tamaño y
polaridad de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el
fármaco o metabolito y se facilita su excreción.
 Ácido valproico, olanzapina y haloperidol son ejemplos de
fármacos en los que una parte importante de la biotransformación
se debe a una glucuronidación directa.

 La mayoría de los metabolitos generados por reacciones de

conjugación son inactivos.

 Los conjugados sulfato y glucurónido de morfina, N-

acetilprocainamida son de los pocos ejemplos de metabolitos
conjugados que son activos
Reacciones en fase I,
denominadas de
funcionalización o
presintéticas
 SISTEMA CYP-450

• El citocromo P-450, conocido como CYP

• En el hombre se han identificado más de 50 genes CYP
• La oxidación es la reacción metabólica más importante, justifica
aproximadamente un 80% de los procesos metabólicos de tipo
oxidativo y casi un 50% del proceso de eliminación global de los
fármacos más utilizados
• También denominado sistema de monooxigenasas u oxidasas de
función mixta.
Nomenclatura del sistema CYP.
Características relevantes de enzimas CYP implicadas en la biotransformación de fármacos
(Fuente: Flockhart, D.A. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. Acceso [septiembre,
2008]).
• Las reacciones metabólicas de reducción e hidrólisis son
infrecuentes en la biotransformación de fármacos.

• Las reacciones que se producen pueden ser nitrorreducción (p.

ej., cloranfenicol), azorreducción (colorantes alimentarios) e
incluso reducción de aldehídos o alcoholes (p. ej., hidrato de
cloral). Prednisona y cortisona se reducen a sus metabolitos
prednisolona e hidrocortisona respectivamente.

• Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas

ampliamente distribuidas en plasma y tejidos. Según el carácter
del enlace hidrolizado pueden ser: esterasas, amidasas,
glucosidasas o peptidasas. (p. ej., procaína, mepivacaína)
 Reacciones de conjugación
• Varios tipos moléculas pequeñas, presentes en el organismo, son capaces de
conjugarse con fármacos o sus metabolitos. Estas reacciones de conjugación
son mediadas por transferasas, siendo la formación de glucurónidos el proceso
de conjugación o la reacción en fase II más habitual en el metabolismo de
fármacos (supone más del 35% de las reacciones de conjugación en el hombre).

• La glucuronidación implica la reacción entre el ácido uridindifosfato glucurónico

(UDPGA) y fármacos (o metabolitos) con grupos amino, hidroxilo o carboxilo
(UGT)

• Las reacciones de acilación y acetilación consisten en la incorporación de un

radical acilo o acetilo a los radicales carboxilo o amino de los fármacos, por
influencia de aciltransferasas y la intervención de derivados de la coenzima A.

• Las reacciones de metilación consisten en la adición de radicales metilo a

moléculas farmacológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas,
que se encuentran en muchos tejidos (hígado, suprarrenales, cerebro, etc.)
METABOLISMO DE FÁRMACOS
 La inducción enzimática se da generalmente cuando la presencia de una sustancia
promueve la síntesis de una enzima.
Puede
afectar

Metabolismo del fármaco Profármacos

Al existir mayor actividad enzimática
se anula el efecto farmacológico, por
provocar una menor concentración de
la forma activa de la molécula,
reduciéndose así la intensidad del
efecto y provocando una mayor
producción de metabolitos que, si no
son correctamente eliminados, pueden
acumularse y llegar a concentraciones
tóxicas.
que requieren ser activados a través del
metabolismo o profármacos
En este caso al existir mayor actividad
enzimática, la concentración de metabolitos
activos aumenta y el efecto es más
pronunciado de lo esperado, pudiendo llegar a
producir reacciones adversas.
La Inhibición enzimática, fenómeno contrario a la inducción, se da cuando la presencia de una
sustancia inhibe la síntesis de estas enzimas.
Puede
afectar

Metabolismo del fármaco Profármacos

Si a través del metabolismo las
Si las moléculas del fármaco son
moléculas dan lugar a metabolitos
inactivadas por el metabolismo,
activos (profármacos),
estas moléculas no se metabolizarán, al
al existir menor actividad enzimática, la
haber inhibición enzimático y por tanto,
concentración de estos metabolitos
no se eliminarán, lo que produciría un
puede disminuir y llegar a niveles
aumento de las concentraciones
insuficientes para alcanzar el efecto
plasmáticas, mayor intensidad del
farmacológico deseado.
efecto y reacciones adversas y tóxicas.
Los fármacos biorreversibles son aquellos cuya actividad farmacológica está condicionada
por los procesos metabólicos. Entre ellos se distinguen los profármacos

PROFÁRMACOS
Algunas de las
aplicaciones
MEJORAS DE ÍNDOLE GALÉNICO
más frecuentes
Algunas de las
aplicaciones MEJORAS DE ÍNDOLE FARMACOCINÉTICO
más frecuentes
ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
La excreción proceso por el
cual un fármaco o sus
metabolitos son expulsados
al exterior del organismo.
Constituye la ruta final
de eliminación de un
fármaco o de sus
metabolitos. Puede
realizarse por
diferentes vías: renal,
biliar o glandular.
 Riñón: principal vía de excreción

Otras vías: la biliar, intestinal, salival,

alveolar, sudoral y láctea o mamaria.
Los datos de ER de un fármaco
permiten la estimación de importantes
parámetros farmacocinéticos
La acumulación renal de algunos
fármacos tiene una importante
implicación toxicológica
La excreción salival puede tener un
gran interés en monitorización de
fármacos, por la facilidad de toma de
muestra para el análisis

Por la leche materna, puede pasar al

recién nacido lactante, con potencial
peligro de toxicidad
 Principal vía
de excreción
Varios de los procesos: En la práctica el pH
filtración glomerular, de la orina presenta
reabsorción tubular y mayores
excreción tubular activa. oscilaciones que el
pH de la sangre. El
valor medio del pH
. urinario es de 6,3

El flujo sanguíneo en un
adulto es de 1,2 Órgano
litros/minuto = al 20-25% altamente
del gasto cardíaco total irrigado
  La nefrona esta irrigada por dos redes capilares,
Filtración glomerular el glomérulo y los capilares peritubulares.

 La filtración se ve facilitado por la alta

permeabilidad de los capilares del glomérulo cuyo
tamaño de poro permite el paso de la mayoría de
las moléculas, incluyendo los fármacos en forma
libre.

 Sustancias de elevado peso molecular como las

proteínas del tipo de la albúmina y las células
sanguíneas no presentan capacidad de filtración
glomerular, el fármaco unido a las proteínas
plasmáticas no presenta este proceso.

 Alrededor del 10% de la sangre que irriga los

riñones es filtrada a través del glomérulo.
Reabsorción tubular
 Alrededor de 180 litros de ultrafiltrado atraviesan el glomérulo diariamente,
sin embargo únicamente de 1 a 2 litros son excretados por la orina. El resto
es recuperado nuevamente mediante la reabsorción tubular.
 Mediante la reabsorción tubular, el organismo recupera más del 99% del
agua que ha sido filtrada hacia los túbulos.
 Las sustancias disueltas, como pueden ser los fármacos, que han filtrado a
través del glomérulo pueden ser o no reabsorbidos a través de los túbulos.
 Las sustancias que no se reabsorben en su tránsito a través de los túbulos se
concentran en la orina.
 La reabsorción tubular de fármacos puede producirse utilizando
mecanismos de transporte específicos o inespecíficos, siendo la difusión
pasiva el mecanismo de reabsorción más frecuente.
 Sustancias de importancia para la nutrición como glucosa, proteínas y
aminoácidos son reabsorbidas mayoritariamente en los túbulos proximales
Excreción tubular
Proceso mediante el cual ciertas sustancias y algunos fármacos pueden ser transportados directamente desde la
sangre hacia la luz tubular, a través de las paredes de los túbulos utilizando mecanismos activos, en contra de
gradiente y con consumo energético.

Al tratarse la excreción tubular de un

proceso de transporte, presenta las
características propias de este proceso
como son especificidad de estructura,
especificidad de localización, capacidad
de saturación y antagonismo
competitivo.

Los fenómenos de antagonismo

competitivo en la excreción tubular
pueden producirse entre fármacos o
sustancias que presentan afinidad por
los portadores implicados en el proceso
de excreción tubular.
Influencia de los mecanismos de excreción en el aclaramiento renal

Parámetro farmacocinético que cuantifica la capacidad que posee el

organismo o un órgano concreto para eliminar un fármaco

En la práctica, el aclaramiento renal de sustancias que se eliminan a través

del riñón únicamente por filtración glomerular, como la inulina o la
creatinina, son utilizadas como indicadores de la funcionalidad del riñón.

Puede definirse como el volumen de sangre o plasma que es depurado de

una sustancia por unidad de tiempo mediante procesos de eliminación.
Se expresa en volumen por unidad de tiempo, habitualmente litros/hora o
mililitros/minuto.
Dependiendo del valor que toma el aclaramiento de creatinina
(CL ) se establecen los siguientes grados de función renal:
cr

1. Normal: CL > 80 ml/min.

cr

2. Ligeramente reducida: CL entre 50 y 80 ml/min.

cr

3. Insuficiencia renal intermedia: CL entre 30 y 50 ml/min.

cr

4. Insuficiencia renal moderada: CL entre 10 y 30 ml/min.

cr

5. Insuficiencia renal severa o terminal: CL < 10 ml/min.

cr
El fármaco se metaboliza en el hígado, pasa al sistema biliar, luego al
intestino y sale por las heces.
Algunos fármacos se eliminan por la respiración, como por
ejemplo el alcohol y los anestésicos generales.

Fármaco puede pasar al lactante y producir

toxicidad. Suelen ser fármacos muy
liposolubles.