Decarboxylierende

Kreuzkupplungen
M C – Vo r trag
Le o n S ka rjan , G u i ll ermo Lozano On r u bia
0 8 . 02. 2018
Einführung

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [GREGORY J.P. PERRY, I. LARROSA, EUR. J. ORG. CHEM. 2017, 3517-3527.] 2
 Inhaltsverzeichnis
• Geschichte
• Protodecarboxylierung
• Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
• Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
• Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
• Fazit

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Geschichte

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Ullmann-Reaktion (1901)

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Ullmann – Reaktion (1901)

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Shepard (1930)

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Shepard (1930)

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Myers (2002)

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Myers (2002)

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Gooßen (2006)

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Gooßen (2006), Crabtree (2008), Larrosa (2010)

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Gooßen (2006), Crabtree (2008), Larrosa (2010)
Gooßen (C-COOH / C-Hal)

Crabtree (C-COOH / C-H)

Larrosa (C-COOH / C-COOH)

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Protodecarboxylierungen (Übergangsmetall-vermittelt)
Entscheidend zum Verständnis der decarboxylierenden Kreuzkupplung

[M]

Substitution der Carboxylgruppe durch Proton

Mitwirkung später Übergangsmetalle-Metalle
Nicht immer katalytisch

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Protodecarboxylierungen - Metalle
Cu

Ag Proto-
decarboxylierungen Pd

Au
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 Protodecarboxylierungen - Mechanismen
Je nach Metall unterschiedlich

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Protodecarboxylierungen - Substituenteneffekte
Experimentelle Beispiele für Substituenteneffekte

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Protodecarboxylierungen - Substituenteneffekte
1.) Orthoeffekt
Allgemein: gesteigerte Reaktivität bei ortho-substituierten Benzolsäure-Derivaten
 Sterische Destabilisierung des Substrates

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Protodecarboxylierungen - Substituenteneffekte
2.) Verstärkter Orthoeffekt
Nur bei manchen ortho-Substituenten
 Koordination an Metall im Übergangszustand
 Stabilisierung

Beispiele:
- NO2
- C(O)H
- C(O)NMe2

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Protodecarboxylierungen - Substituenteneffekte
3.) Elektronischer Einfluss

Ag, Cu, • Elektronenziehende Substituenten erhöhen

Reaktivität
•  Verminderung der negativen Ladung am ipso-
(Au) Kohlenstoff

• Elektronenschiebende Substituenten erhöhen

Pd Reaktivität
•  Verminderung der positiven Ladung am ipso-
Kohlenstoff

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Protodecarboxylierungen – Palladium
• spezieller Mechanismus
• niedrigere Temperaturen: bis zu 70°C (erfordert größere Mengen Pd)

ABER: höhere Aktivierung des Aromaten vorausgesetzt

 ortho-Substituenten
 elektronenreiches System

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Protodecarboxylierungen – Gold-Katalysatoren
• vergleichsweise wenig erforscht
• anderer Mechanismus vermutet
• zahlreiche Vorteile:

 mittlere Temperaturen: 120°C

 auch meta-/parasubstituierte Aromaten
 höhere Reaktivität  geringere Katalysatormengen erforderlich
 einfache Isolierung + Aufarbeitung

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [STÉPHANIE DUPUY, STEVEN P. NOLAN, CHEM. EUR. J. 2013, 19, 14034 – 14038.] 22
Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
L. J. Gooßen (2006):
Erste katalytische Decarboxylierende Kreuzkupplung

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L.J. GOOßEN, K. GOOßEN, TOPICS IN ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, 2013, 44, 121 - 139.] 23
Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
Mechanismus:

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L.J. GOOßEN, K. GOOßEN, TOPICS IN ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, 2013, 44, 121 - 139.] 24
Decarboxylierende C-COOH/C-Hal Kupplung
Forschungsstand:
• Vielzahl an Aryl-Elektrophilen erfasst
• Schlüssel: Geeignete Liganden
Aktivierung des Palladiums
Nichtbeeinflussung der Decarboxylierungsaktivität des Kupfers
• Drastische Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit durch Mikrowellenstrahlung
• Einsatz von Flussreaktoren vorteilhaft  geringe thermische Belastung

PROBLEM: oft nur wenige Ausgangsverbindungen geeignet

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [L.J. GOOßEN, K. GOOßEN, TOPICS IN ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, 2013, 44, 121 - 139.] 25
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Bsp.:

Aren + Benzolsäurederivat  direkte C-H Funktionalisierung

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Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
[Cu]-
[Pd]/[Ag]
only

[Cu]/[Ag]
C-COOH/C-H
Systeme
[Ni]/[Ag]
[Pd]/[Cu]

[Ag]-
only

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 Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Crabtree (2008): Erste C-COOH/C-H Kupplung
[Pd]/[Ag]

Probleme: - geringe Ausbeuten  Konkurrenz zu Protodecarboxylierung

- Einschränkungen bei Aren (ortho-Substituenten!)

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Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Luo (2013): Kupplung einfacher Arene

Probleme: -hoher Überschuss an Aren erforderlich

-Beschränkung auf polyfluorierte Benzolsäurederivate

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Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Mechanismus:

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [H.-Q. LUO, W. DONG, T.-P. LOH, TETRAHEDRON LETT. 2013, 54, 2833–2836.] 30
Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Andere Bimetall-Systeme:
• Ähnliche Mechanismen
 Arylierungszyklus + Decarboxylierungszyklus
• (bisher) kein ideales System
 Oft nur kleines Spektrum an Zielmolekülen untersucht
 Andere Vorteile, andere Beschränkungen

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Decarboxylierende C-COOH/C-H Kupplung
Forschungsstand:
Große Verbesserungen in jüngster Vergangenheit
Weiterhin viel Raum für Forschung
 Bisher fast ausschließlich ortho-substituierte Benzolsäurederivate untersucht
 generell stöchiometrische Mengen an Übergangsmetall (Ag) benötigt

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Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Bsp.:

Großer Vorteil: Regioselektivität durch COOH-Position

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Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Homokupplung  Kreuzkupplung
a.) Homokupplung
Larrosa (2010): [Pd]/[Ag]-System

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Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Mechanismus:

Sideproduct
Decarboxylated

G. Lozano Onrubia, L. Skarjan [J. CORNELLA, H. LAHLALI, I. LARROSA, CHEM. COMMUN. 2010, 46, 8276-8278.] 35
Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
b.) Kreuzkupplung
Tan & Deng (2011):

Problem: Konkurrenz zu Homokupplung Kreuzkupplung:

Homokupplung:

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Decarboxylierende C-COOH/C-COOH Kupplung
Forschungsstand:
• Bisher wenige Berichte
• Ähnliche Probleme wie bei C-COOH/C-H Kupplung
 Beschränkung auf ortho-substituierte Benzolsäurederivate
 Stöchiometrische Mengen an Übergangsmetall (Ag) benötigt
• Insbesondere Chemoselektivität erfordert Aufmerksamkeit:
Homokupplung  Kreuzkupplung

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Relevante Biarylsysteme

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Fazit
Kupplung von aromatischen Carbonsäuren ermöglicht:
 Synthese von Biarylsystemen in industriellen Mengen
 Vermeidung von kostenintensiveren Syntheserouten (Suzuki)
 Verbesserung der Atomökonomie
 Regioselektive Kupplungen

Nachteilhaft:
 oftmals Notwendigkeit der Aktivierung (ortho-Substitution, elektronenarmes/-reiches System)
 geringe Ausbeuten: Konkurrenzreaktionen (Protodecarboxylierung, Homo-/Kreuzkupplung)

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Quellen
 L.J. Gooßen, K. Gooßen, Topics in Organometallic Chemistry, 2013, 44, 121 - 139
 Gregory J.P. Perry, I. Larrosa, Eur. J. Org. Chem. 2017, 3517-3527.
 Myers, Tanaka, Mannion, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11250-11251.
 L.J. Gooßen, G. Deng, L. M. Levy, Science, 2006, 313, 662-664.
 A. Voutchkova, A. Coplin, N.E. Leadbeater, R.H. Crabtree, Chem. Commun. 2008, 6312-6314.
 J. Cornella, H. Lahlali, I. Larrosa, Chem. Commun. 2010, 46, 8276-8278.
 Stéphanie Dupuy, Steven P. Nolan, Chem. Eur. J. 2013, 19, 14034 – 14038
 H.-Q. Luo, W. Dong, T.-P. Loh, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2833–2836.

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