Universidad del Rosario

Oficina de Investigaciones
Experimentos clínicos

Dra.
 historia
James Lind en 1747, a bordo del barco Salisburry,
compara seis tratamientos, en 12 marinos con
escorbuto “tan similares como pude”
• sidra,
• elixir vitriol,
• vinagre,
• agua de mar,
• naranjas - limones
• mezcla de ajo, semillas de mostaza, bálsamo del
Perú y mirra
 historia
La importancia de incluir un grupo
control, fue reconocida por
Haygart en 1800,
en el curso de su evaluación de dos tipos de
varas utilizadas para golpear el cuerpo y
“aliviar el dolor en sujetos con diferentes
enfermedades.
 historia
La primera descripción del efecto placebo
fue hecha por William Gull,
quien observó que una infusión de agua de
menta producía marcada mejora en un
grupo de sujetos con fiebre reumática.
 historia
El primer estudio que incluyó una
asignación aleatoria fue realizado por
Amberson en 1931,
quien dividió un grupo de 24 sujetos con
TBC pulmonar en dos subgrupos
“comparables” y luego por medio de una
moneda los asignó a un tipo de tratamiento.
 historia
La aleatorización individual fue utilizada
por primera vez por Diehl en 1939,
en el curso de un experimento doble ciego
controlado con placebo para evaluar la
utilidad de algunas vacunas para resfriado
común.
 historia
En 1962 la Administración de alimentos y
drogas (FDA) de los Estados Unidos,
determinó que antes de ser autorizada toda
droga debería contar con evidencia obtenida
mediante “investigaciones bien
controladas,incluyendo investigaciones
clínicas”
El experimento clínico es el diseño
epidemiológico más adecuado para
evaluar la eficacia de los
tratamientos, porque proporciona el
máximo grado de inferencia causal y
permiten un mejor control de
posibles factores de confusión.
EXPERIMENTO CLINICO EN MEDICINA

• Investigación clínica o terapéutica

• Investigación en prevención primaria
• Investigación en prevención secundaria
 EXPERIMENTO VERDADERO
TRES PROPIEDADES
• Manipulación de la variable independiente
(tto experimental o intervención) para ver
si tiene efecto sobre la variable (s)
dependiente de interés.
• Requiere grupo control
• Asignación a grupos control y
experimental mediante un proceso aleatorio.
 EXPERIMENTO CLINICO

Experimento, por ser el investigador quien

determina el tratamiento que debe recibir
cada paciente.
Tiene mayor control sobre los diversos
aspectos de la investigación: mayor validez
interna (ausencia de sesgos y buen control
del efecto de azar).
 EXPERIMENTO CLINICO O
ENSAYO CLINICO CONTROLADO

• ENSAYOS CLINICOS HISTORICOS

• ENSAYOS CLINICOS PARALELOS
• ENSAYOS CLINICOS DE DISEÑO FACTORIAL
• ENSAYOS CLINICOS CRUZADOS
 ENSAYO CLINICO HISTORICO
• Los resultados del grupo experimental se
comparan con los de un grupo histórico que
NO recibió el tratamiento.
• Tienden a dar falsos positivos, porque el
pronóstico del control histórico frecuentemente
es peor que el del paciente del grupo
experimental.
 ENSAYOS CLINICOS PARALELOS

• Los pacientes son asignado en forma

aleatroria a recibir uno de los tratamientos que
se estudian.
ENSAYOS CLINICOS DE DISEÑO FACTORIAL
• Los grupos son aleatorizados para recibir dos o más
tratamientos y/o el placebo o tratamiento convencional.

• Permite evaluar dos hipótesis en un solo estudio, lo

cual aumenta la relación costo - beneficio.

• No puede existir interacción entre los tratamientos,

para así evitar se confunda el efecto de uno de los
tratameintos con el otro.
 ENSAYOS CLINICOS CRUZADOS
• los dos grupos reciben ambos tratamientos
secuencialmente pero de una forma aleatorizada
• un grupo secibe los tratamientos con secuencia
A - B y el otro con secuencia B - A
• es importante tener en cuenta el período de
lavado, basado en la farmacocinética y
farmacodinamia del medicamento en estudio.
ENSAYO CLINICO EXPLICATIVO
se realiza en condiciones tan estrictas que sus resultados no
son extrapolables a las condiciones reales de la práctica
clínica habitual. Evalúan eficacia.

ENSAYO CLINICO PRAGMATICO

se realiza en condiciones lo más parecidas posible a la
realidad de la práctica clínica. Evalúan efectividad.
 GRUPO CONTROL

¿POR QUE?
• el desenlace no siempre es predecible
• efecto Halo o efecto Hawthorne
• regresión a la media: la repetición de las
mediciones biológicas tiende a producir
datos más cercanos al valor real que la
primera medición.
 ¿Qué se administra al grupo control?

• El mejor tratamiento existente hasta el

momento en condiciones reales.

• Se utiliza placebo en aquellos casos en los

que no esté probada la eficacia de una
intervención.
Efecto Placebo:
• Produce cambios pero No por un
mecanismo específico y conocido de
acción. Para que no se le reconozca, debe
ser indistinguiblemente de la droga activa,
tanto en apariencia física como en sabor y
olor.
 Población del estudio
Debe establecerse de antemano por medio
de criterios de elegibilidad, definidos,
teniendo en mente quienes pueden
beneficiarse de la intervención propuesta,
sufrir efectos indeseables y desarrollar otras
condiciones en el curso del estudio que
obliguen a su exclusión posterior.
 La elegibilidad
Se plantea en términos de criterios de
inclusión y exclusión

estos criterios determinan qué tanto se pueden

generalizar los resultados del estudio.
 Los criterios de inclusión
Corresponden a ciertos parámetros para
diagnosticar una enfermedad o para definir el
prototipo del sujeto del estudio.

Los criterios de exclusión

corresponden a condiciones que obligan a excluir a
los posibles sujetos del estudio que han cumplido
los criterios de inclusión.
 Asignación al azar, es ideal!

• Evita sesgos y hace los grupos más

comparables.
• Distribuye simétricamente, o en la forma
más parecida posible, los factores que se
desconocen y que pueden estar influyendo
en los resultados.
OBVIAMENTE UN ESTUDIO ALEATORIZADO
ES UN ESTUDIO CONTROLADO
 Ingreso y asignación de sujetos
Antes de realizar la asignación de sujetos a los
tratamientos del experimento es necesario
obtener de los candidatos
el consentimiento informado
De hecho lo usual es incluir éste como uno de
los criterios de selección
El consentimiento informado

Es la principal actividad en un estudio que

denota el respeto del investigador por la
autonomía del sujeto para decidir si quiere o
no participar libremente.
Para evitar que la percepción de los participantes
influya en los resultados se puede:

cegar al paciente: estudio ciego

... además al investigador o administrador del
tratamiento: estudio doble ciego
... y también a quien hace el análisis de los
datos: estudio triple ciego.

Puede ser abierto ...

 EXPERIMENTOS CLINICOS

1 Tratados

2 3 4 5
Asignación Intervención Resultado
Pacientes
Controles

1. Está explícitamente definido el grupo de comparación?

2. ¿Fueron seleccionados ambos grupos, el tratamiento y el control, al mismo tiempo y del mismo lugar?
3. ¿Han sido asignados los pacientes a los grupos de tratamiento y de control sin sesgos?
4. ¿Todos los pacientes del grupo de tratamiento experimentan la intervención, y ninguno en el grupo
control?
5. ¿Se evalúa el resultado sin tener en cuenta el tratamiento?
Es importante determinar
la adherencia de los
sujetos participantes a los
tratamientos recibidos.
Evaluación de resultados
 Análisis de intención de tratar
Intent to treat analysis

Tiene la ventaja de ofrecer resultados más

cercanos a lo que ocurre en la práctica clínica
diaria, pero tiene la desventaja de que se puede
obtener un resultado falso negativo si un número
grande de pacientes no tomó el medicamento
como se le prescribió.
Tras administrar a cada individuo el tratamiento que
le ha tocado en la aleatorización, se le sigue durante
un tiempo predeterminado y se registra si el
tratamiento ha tenido o no éxito. Se calcula la
incidencia de éxito o fracaso (medida de frecuencia)
en cada grupo de tratamiento. Se comparan luego las
incidencias mediante una medida de asociación (p.e
riesgo relativo) o una diferencia (p.e diferencia de
riesgo), y su intervalo de confianza.
Si el efecto del tratamiento se mide
mediante una variable continua, en
lugar de una variable dicotómica, en
este caso se comparan, en vez de las
incidencias, las medias o medianas de
esta variable en cada grupo.
ANALISIS DE LA INFORMACION:
• riesgo relativo y absoluto
si en un estudio se observa que la tasa de enfermedad con el
tratamiento control A es de 40% y con el tratamiento
experimental B de 20%, el riesgo relativo de enfermedad es
50% menor si se usa el tratamiento B que si se usa el
tratamiento A.
Riesgo Relativo = riesgo en el grupo control - riesgo en
el grupo experimental/ riesgo en el grupo control.
RR= 0.40 - 0.20/ 0.40 = 0.5 o 50%
La reducción del riesgo absoluto se calcula midiendo la
diferencia de la tasa de enfermedad en el grupo control y
en el grupo experimental.

Riesgo absoluto = riesgo en el grupo control - riesgo

en el grupo experimental.

RA = 0.4 - 0.2 = 0.2 o 20%. Es decir, el riesgo absoluto

de la enfermedad es 20% menor si se toma el tratamiento
B que si se toma el tratamiento A
Estratificación
• Diversos estadios de enfermedad, el grado
de severidad, puede influir en los
resultados.
• Controla aquellos aspectos que pueden
resultar importantes en el desenlace.
• Facilita el análisis
 ALEATORIZACION ESTRATIFICADA
GRUPOS FINALES
ESTRATIFICADA ALEATORIZACION DE ESTUDIO
ESTRATOS T
A
1 C
T
Pacientes T
A
Elegibles
2 C
C
T
A
3
C
FASES DE LA INVESTIGACION FARMACOLOGICA

Etapa preclínica, en animales, se determina la

farmacocinética y farmacodinamia del medicamento.
Dura de 3 a 6 años.

Evalúa la seguridad del fármaco mediante la

determinación de la dosis letal 50, la dosis tóxica y la
dosis teratogénica
FASES DE LA INVESTIGACION FARMACOLOGICA

En la etapa clínica:
Fase I, tiene por objeto establecer el rango de dosis,
única o repetida, que pueda ser tolerada y que es
segura, libre de efectos secundarios graves y
frecuentes. Pocos sujetos sanos.
Fase II, tiene por objeto hacer una evaluación inicial
de la eficacia del medicamento y determinar la dosis
terapéutica. Grupos pequeños de sujetos con la
enfermedad.
Fase III, para probar de forma definitiva que
el medicamento es eficaz. Permite descubrir
la presencia de efectos secundarios comunes.
Se realiza en grupos grandes de pacientes con
la enfermedad en estudios clínicos rigurosos.
Una vez que se permite la venta del
medicamento….
Fase IV, para detectar efectos secundarios
inusuales o menos frecuentes. En esta fase
surgen nuevas indicaciones, que requerirán
de nuevos estudios de fase II o III
 ASPECTOS ETICOS
• Son la pregunta y el protocolo válidos
científicamente?
• Es necesario incluir seres humanos?
• Cuáles son los riesgos identificables y
potenciales para los participantes?
• Cuáles son los beneficios potenciales del
estudio, y a quiénes se dirigen?
 Aspectos éticos
• Sobrepasan los riesgos a los beneficios?
• Se brinda suficiente información a los sujetos para
obtener el consentimiento informado? ...procedimientos,
incomodidades y riesgos, aleatorización, derecho a retiro sin
penalidades, confidencialidad, remuneración si existe, obtención del
consentimiento por parte de quien.....
• Hay factores que disminuyen la capacidad de los
sujetos para dar libre consentimiento?
...menores de edad, prisioneros, miembros de fuerzas armadas,
estudiantes, empleados...
• Debilidades de todo experimento:
* variables no manipulables:
metabolismo, inteligencia, etc.
* por consideraciones éticas, ciertas variables no
se pueden estudiar
* son artificiales. En la vida normal la manera
en que se interactúa con las personas no es
aleatoria.
 Por qué no siempre se realiza un
experimento clínico?

• Viabilidad
• Etica
• Validez externa
• Costo
muchas
gracias