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Dra. Sandra Moraga N.
Nefróloga Infantil
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 àas enfermedades que involucran al

glomérulo renal son la principal causa
de enfermedad renal terminal en el
adulto (DM, HTA)
HTA)..
 

 l glomérulo es responsable de la producción de la orina a partir de

la elaboración del ultrafiltrado plasmático.
plasmático.

 àa capacidad de filtración de la barrera glomerular tiene una doble

naturaleza:: mecánica y eléctrica
naturaleza

 àa presencia de proteínas en la orina es el resultado neto de tres

funciones:: filtración glomerular,
funciones glomerular, reabsorción tubular y adición o
secreción tubular o de vía genitourinaria.
genitourinaria.

 Una pequeña cantidad de proteínas se encuentra presente

normalmente en la orina (secreción tubular).
tubular).

 Proteinuria patológica suele reflejar presencia de una alteración de la

filtración glomerular.
glomerular.
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 ntre la sangre y el
espacio urinario, una
sustancia, debe atravesar
la barrera de filtración
glomerular compuesta
por::
por el endotelio
fenestrado, la membrana
basal glomerular y la
hendidura del poro y la
zona que queda entre los
procesos pedicelares de
los podocitos.
podocitos.
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 Tiene fenestraciones de 70 -
100 nm de diámetro.

 stá cargado negativamente

por la presencia de una
glucoproteína, la podocalixina

 No es muy resistente al paso

de macromoléculas.
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 àa MBG se compone de dos capas
finas, lámina rara interna y
externa, y lámina densa.
densa.

 Colágeno tipo IV, laminina,

fibronectina, enactina y
proteoglicanos de heparán sulfato.
sulfato.
structura tipo enrejado
enrejado.. Iimpide
paso de macromoléculas en forma
mecánica (poros de 4 a 6 nm de
diámetro) y eléctrica ( presencia de
carga negativa, proteoglicanos
ricos en heparán sulfato).
sulfato).

 àa integridad estructural de la MBG

es clave para regular la
permeabilidad de la barrera de
filtración..
filtración
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 Colágeno tipo IV.

IV.

 Protomeros de cadenas
- D, 4 y 5 unidas por
dominio carboxiterminal
(NC1
(NC 1) formando dímeros
y por dominio amino
formando tetrámeros.
tetrámeros.
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 Superficie cubierta por cargas eléctricas negativa (podocalixina)
importante en mantener arquitectura celular y distancia intercelular.
en GSF, no así en SNCM.

 Podocalixina a través de NH F2 contacta con ezrina y actina del

citoesqueleto. Si estas se rompen aparecen cambios en los pedicelos
del podocito y aumenta la permeabilidad glomerular.
 Dominio del diafragma de filtración
 Hendiduras de 25-60 nm que cubren superficie externa de MBG entre los
pedicelos; impiden el paso de macromoléculas como albúmina.

 l mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina (glucoproteína

transmembrana, NPHS1) que interactúa a través de P-cadherina, con
cateninas, y actina del citoesqueleto. Así nefrina, regula el tamaño y
permeabilidad del diafragma.

 àa podocina junto con CD2AP también contacta nefrina al citoesqueleto..

 Dominio basal o de anclaje

 Proteínas de adhesión unen

podocitos a matriz extracelular.

 ste complejo de adhesión

esta formado por integrina,
distroglicano y megalina. Y
conecta por medio proteínas
intracelulares (paxillina, talina
y vinculina) a la actina.

 Complejo distroglicano se une

a laminina, agrina y utrofina
(proteína ligadora de actina).
stá disminuído en SNCM y
normal en GFS.
Disfunción de la barrera de filtración

 àa restricción al paso de proteínas se basa en el tamaño, la

carga eléctrica y la configuración estérica de la partícula. n
condiciones fisiológicas, las inmunoglobulinas (carga neutras y
radio molecular de 55 Ä) no se filtran son más grandes que
los poros de filtración. àa albúmina (anión y D6 A radio
molecula) tiene baja permeabilidad al ser repelida por la
carga eléctrica negativa de la podocalixina del endotelio y del
podocito, y por el heparán sulfato de la MBG.

 l desarrollo de proteinuria es la manifestación cardinal de la

injuria glomerular y un factor patogénico de progresión de la
disfunción renal.
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 Activación de diversas vías proinflamatorias, del complemento

y cascada de coagulación, influjo de leucocitos circulantes,
síntesis de citoquinas y liberación de enzimas proteolíticas.

 Células residentes dentro del riñón se activan luego de la

lesión y participan en subsiguientes procesos destructivos o
restaurativos. àa apoptosis o muerte celular programada
pueden jugar un rol tanto en la resolución de la enfermedad
como en su profundización.

 Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los glomérulos

que quedan funcionales causan hiperfiltracion, hipertensión
intraglomerular y estrés intravascular anormal que exacerban
la lesión glomerular.
 Fisiopatología
Depósito de anticuerpos
Mecanismos de
Activación del complemento
inmunidad celular

Leucocitos T circulantes Glomerulonefritis

Activación de células residentes Alt. hemodinámicas
Leucotrienos Cambios en la matriz
Cascada de la Síntesis de citoquinas
coagulación y factor de crecimiento

Factores genéticos
Radicales de oxígeno y
óxido nítrico

Persiste la inflamación Eliminación de moléculas

antiinflamatorias
Cicatriz
Resolución
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 TGF A detiene a las células en la fase G1 del ciclo

celular , determinando la hipertrofia de las mismas,
ya que es en esta etapa cuando incrementan su
tamaño y se estimula la síntesis proteíca.

 Además TGF A induce fibrosis glomerular,

aumentando la producción de matriz extracelular
(colágeno, fibronectina, laminina, y proteoglicanos)
e inhibiendo la actividad de enzimas que degradan
las proteínas de matriz a través de la vía del
inhibidor 1 de activación del plasminógeno (PAI-
(PAI-1).
Injuria glomerular: Fisiopatogenia

 Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien,

aumenten su tasa de proliferación y/o vayan a apoptosis.

 àas células apoptóticas pierden el contacto con células

adyacentes y con la matriz extracelular y son arrastrados por
el flujo urinario produciéndose pérdida podocitaria. Se ha
identificado la apoptosis de podocitos como un hecho
característico en modelos animales de síndrome nefrótico.

 Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y

generan proteinuria son angiotensina II, hiperglicemia, factor
transformante de crecimiento 1 (TGF 1) y radicales libres de
oxígeno.
Injuria glomerular: Fisiopatogenia

 àa expresión de nefrina está reducida en los glomérulos de

pacientes con nefropatía diabética. ICA incrementan expresión
de nefrina y reducen proteinuria. l efecto antiproteinúrico de
ICA y bloqueadores AT1 son factor muy importante de
protección renal en pacientes con nefropatía diabética y no
diabética. xisten receptores para angiotensina II en el podocito.

 ICA atenúa la proteinuria a través factores hemodinámicos y

también por al reducir el radio de los poros del diafragma de
hendidura

 n la mayoría de las nefropatías proteinúricas del adulto, la

pérdida de pedicelos es considerada una manifestación temprana
de un espectro continuo de lesión del podocito que incluye
vacuolización, formación de pseudoquistes, desprendimiento y
pérdida podocitaria.
Injuria glomerular: Fisiopatogenia

 Son necesarios diferentes componentes estructurales del podocito

para mantener la integridad de la barrera glomerular, hallándose
distintas anormalidades en sujetos con SN.
Nefrina y varias proteínas intracel y de memb, están asociadas a
estados proteinúricos.
àa podocina se encuentra mutada en varios pacientes con SNC .
atones que carecen de CD2AP desarrollan proteinuria 2 s y mueren
de falla renal 4-5 s.
- actinina se encuentra mutada en pacientes con GFS autosómico
dominante.
Mutación de nefrina en SN Fines, proteinuria masiva intrauterina.

 àa angiotensina II regula la función glomerular modulando el tono

arteriolar y el coeficiente de filtración Kf, a través de receptores
presentes en el músculo liso vascular, células mesangiales ,
endoteliales y podocito.
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 Base morfológica en el complejo yuxtaglomerular, células epiteliales

granulares de arteriola aferente, arteriola eferente, mácula densa y células
Ơlacisơ.
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 A nivel renal, la administración de AII, produce

vasoconstricción, reduciéndose el flujo cortical y el
filtrado glomerular, el efecto vasoconstrictor sobre
la arteriola eferente, es más intenso que sobre
arteriola aferente y se produce un incremento
relativo de la fracción filtrada.

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Injuria glomerular: Fisiopatogenia
Injuria inicial (inmune o inmune).

Mediadores inflamatorios (complemento, eicosanoides y

citoquinas quemotácticas ) generan sustancias citotóxicas,
enzimas proteolíticas, citoquinas (TNF e Ià1) y quemoquinas.

Desdiferenciación o apoptosis de células residentes.

S A

Hiperfiltración glomerular

Proteinuria.

Perpetuación de injuria.
Injuria glomerular: Fisiopatogenia

 Papel fundamental del podocito y S A en la

proteinuria. Aproximaciones preventivas y
terapéuticas destinadas a influir sobre la resistencia
de esta célula a la lesión y sobre su capacidad de
regeneración.

 àa descripción de proteínas específicas de podocitos

y la comprobación de que defectos de estas causan
SN abren la puerta para explorar el posible papel de
polimorfismos de estas proteínas en la
predisposición al desarrollo o a la progresión de
nefropatías proteinúricas.
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